JPH06508820A - 医薬活性剤の局所投与用組成物及び局所投与方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 麻酔剤は、治療的に有効な量で適用された場合に神経伝導を遮断する医薬活性剤 である。それらは局所又は全身作用に使用できる。麻酔剤は、局所的知覚麻痺を 得るために、医学の分野において幅広く使用されてきた。局所投与又は局所適用 は、皮膚又は膜、特に口又は口腔の粘膜の如き麻酔すべき組織との麻酔剤の直接 の接触を意味する。皮膚又は粘膜に局所麻酔剤を適用する従来の方法は、クリー ム、ゲル又は軟膏の如き「非定形性」又は半液状キャリヤー又は拡散物質、又は それらの形態を維持する「定形性」キャリヤー、非拡散性物質、例えば、膏薬、 包帯剤及び包帯が使用されてきた。定形性キャリヤーは、それらが適用された皮 膚又は粘膜の形状と同し形をもつように曲がるという意味で柔軟である。

局所麻酔剤は一般に安息香酸誘導体のエステルかアミドであって、フリーの塩基 又は酸付加塩として投与される。フリー塩基は高濃度では刺激性である傾向があ る。酸付加塩は皮膚透過性が低い。

有効であるためには、表面、即ち、局所麻酔剤は麻酔作用をもたらすに充分な濃 度の活性剤を含有すべきあり、治療的投与量を送達できるように無傷の皮膚又は 粘膜に充分に浸透すべきあり、そして、麻酔作用の急速な発現を発揮して長時間 の麻酔作用を有するべきである。上記事項を達成するにあたって、知覚麻痺の期 間又は作用を持続させるために、急速な発現をもたらすため麻酔剤を投与形態中 に高濃度に、そして、付随的に又はその代わりに、適用部位において真皮を通っ て即座に吸収され得る過剰員を存在させることがしばしば望まれる。一方、結晶 形態での麻酔剤の存在は粘膜組織のような感受性組織を刺激するおそれがある。

このことは、特にリドカインに関しては間違いのない事実である。局所麻酔剤の 有効性は投与形態中で達成できる濃度によって制限されてきた。また、同様の考 察が他の医薬活性剤にも一般に適用できる。

麻酔剤は非定形性形態で使用されてきた。レウル（Ｒｅｕｌ）らへの米国特許第 ４、８９４．２３２号は、粘膜又は義歯付着ペースト用ベース及びその製剤を開 示している。あるリドカイン塩がこのペーストに好適なものとして挙げられてい る。

定形性局所麻酔組成物は文献に報告されている。幾つかの組成物は溶媒を含んで いない。例えば、Ｓ、　Ｇ、ディビス（Ｄａｖｉｓ）らの名前で１９７２年１２ 月２７日に公表され、アストラ・ファーマス−ティカル・プロダクツ社に譲渡さ れ、１９７０年１２月３０日に出願されたスウェーデン特許出願第１７７４４／ ７０号に基づくスウェーデン特許公報第３５２．２３９号は、結晶形態でカリ微 分散された形態の５０％までのリドカインを含有する局所麻酔フィルムを開示し ている。その最終的形態において、この組成物はその麻酔剤のための溶媒を欠い ている。該製剤は、熱時及び攪拌下で、リドカインの有機溶媒溶液又は酸付加塩 の水溶液を、フィルム形成原料、即ち、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ ルアルコール、又はポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンの混合物の水 溶液又は水懸濁液に添加し、続いて、加熱して存在する全ての溶媒を除去するこ とによって調製する。

サンポルデカ−（Ｓａｎｖｏｒｄｅｋｅｒ）らの米国特許第４．９００．５５２ 号は、口腔における活性成分の長時間のカリ持続した送達に好適な３層構造のフ ィルムを開示している。具体的には、水和性の粘膜付着性ベース層、薬剤を含有 する非付着性貯蔵層及び該ベース層と該貯蔵層の間に挟まれかつ接着した水透過 性キャリヤーフィルムが該３層構造のフィルムを形成している。

幾つかの定形性麻酔組成物は多価アルコール溶媒を含有している。キガサワ（Ｋ ｉｇａｓａｗａ）　ヘの米国特許第４．５７２．８３２号と第４．６９５．４６ ５号及びマエス（Ｍａｅｔｈ）への米国特許第３．２４９．１０９号の両方は、 麻酔剤を組入れ、カリ、粘着付与剤と多価アルコールとを含有する水溶性蛋白を ベースにした系の使用を記載している。

幾つかの定形性麻酔剤組成物は分離した付着剤を有している。ルーベンス（Ｌｕ ｂｅｎｓ）への米国特許第３．８１４．０９５号は補助付着剤を有する麻酔剤の 局所適用のための吸収パッドを記載している。

グリセロール（グリセリン）はカラヤガムの可塑剤として使用されてきた。ハイ メス（Ｈ）＋ｎｅｓ）らへの米国特許第４．３０７．７１７号と第４．６７５． ００９号は、合成ポリマー及び／又は長鎖の天然若しくは合成ポリサッカライド 又はそれらの組み合わせから形成された固相及び水又はアルコール又はそれらの 組み合わせの液相中の薬剤を記載している。該製剤中の薬剤の量（溶媒又はキャ リヤーを除く）は少ない。

水及び／又は多価アルコールで可塑化された架橋ポリサッカライドは粘着性では ないと言われている。該製剤は、該薬剤のための溶媒及び該ポリサッカライドの ための可塑剤の両方を含まない。

異なる融点を有する２種類の局所麻酔剤フリー塩基を組み合わせることも公知で ある。２種類の麻酔剤塩基を混合することによって、共融混合物が室温で液体で あることが報告されており、該活性塩基のより高い濃度を達成するのを可能にし ている。チャン（Ｃｈａ、ｎｇ）への米国特許第４．８８８．３５４号は、典型 的には液体キャリヤー中に、フリー塩基と酸付加塩若しくは種々の薬剤の組み合 わせに関するものであって、皮膚浸透速度を高めるものである。他の好適な薬剤 のリストと共に麻酔剤が挙げられている。この参考文献は、同じ薬剤の塩基及び 酸付加形態がキャリアー中で使用されるということを教示するものである。

カーチス（Ｃｕｒｔｉｓ）への米国特許第２．３５２．６９１号は、麻酔剤の水 溶性を高めるためにアミノ安息香酸のアルカミン（ａｌｋａｍｉｎｅ）エステル のサリチル酸塩の使用を教示している。−例として、この参考文献は、ベンシカ イン、ブチシン、オルトホルム又はそれらの塩の如き不溶性麻酔剤を含有するプ ロ力インアセチルサリチル酸塩の一定のグリコール中の溶液を開示しており、こ れらは揮発性溶媒と混合され、次いて、ガーゼ包帯又は他の好適な繊維を飽和す るのに使用される。

チスダ（Ｔｉｓｚａ）への米国特許第２．１４２．５３７号は、長時間作用性麻 酔剤イソアミルハイドロキュプレイン又はその塩によって起こる望ましくない刺 激を克服するために、イソアミルハイドロキュプレインを急速作用性局所麻酔剤 剤と組み合わせて含有する軟膏を記載している。チスダのこの製剤は短時間性及 び長時間性麻酔剤を組み合わせている。

カーチスへの米国特許第２．２７７、０３８号は、溶液中で異なるｐＨ値を有す る２又はそれ以上の麻酔剤塩の混合物を含有する製剤に関するものであり、それ によって、組み合わされた混合物の溶液中のｐＨ値を調節して該溶液の溶解性の 度合いをより高くし、比較的高いｐＨ値において、より急速な麻酔作用の発現を 得るものである。カーチスにおける麻酔剤は高度に分散した形態ではなくて液体 −浸軟繊維中で使用される。

普通、局所麻酔剤での知覚麻痺の長時間化は、カテコールアミン、エピネフリン の如き血管の収縮を起こす血管収縮剤の添加によって達成されてきた。カテコー ルアミン類は局所適用した場合にあまり有効ではないので、かかる長時間化は局 所麻酔剤にとってあまり役に立たない。この方法の主要な欠点はカテコールアミ ン類の起こり得る副作用及びそれ自体の長時間化である。

多くの麻酔組成物が提案されてきたが、溶媒中の１又はそれ以上の麻酔剤を、柔 軟で定形性があり薬学的に許容されるキャリヤーに組み込むと、該キャリヤー中 に非常に多い量の麻酔剤の充填が可能となり、その結果、ｌ又は複数の麻酔剤が 結晶化することなく、麻酔剤の皮膚膜に対するより急速な送達とより広範囲の知 覚麻痺が可能となることが見出された。この結晶化は、皮膚による吸収を制限し 皮膚又は他の皮膚膜の刺激を起こし得るものである。

また、驚くべきことに、全組成物の５０重量％程度の濃度で、付着剤の付着が阻 害されない系において、麻酔剤を実質的に溶解させることができるということか 見出された。かくして、好ましくない刺激を伴うことなしに、組成物を適用する 時間を増やすことによって、知覚麻痺の長時間化が達成できる。

本発明の組成物は、麻酔剤の局所適用に都合の良い形態であるので、かかる麻酔 剤に真皮、例えば、無傷の皮膚又は粘膜を浸透させることができる。更に、その 麻酔作用は高度に局所限定的である。該薬剤はギヤリヤー中に実質的に微分散し ているので、皮膚又は皮膚膜の中に透過させるのにより簡単に利用できる。

更に、驚くべきことに、麻酔剤のための溶媒を含む、定形性があり柔軟で付着性 で薬学的に許容できるキャリヤー中ての、２つの異なる局所麻酔剤、即ち、塩基 形態にある第１麻酔剤と酸付加塩形態にある第２麻酔剤の使用が、皮膚又は他の 皮膚膜の刺激を起こし得る麻酔剤の結晶化を生じることなく、微分散された形態 中で５０重量％までの最終生成物中ての麻酔剤濃度を達成させるということが見 出された。

かくして、１つの態様において、本発明は麻酔剤の局所適用に都合のよい形態に あり、それによって、かかる麻酔剤に無傷の皮膚又は粘膜に浸透できるようにし 、かつ、高度に局所限定的な作用を有し得るようにしたものである。更に、塩形 態と塩基形態の組み合わせが、長時間の麻酔効果を有する麻酔作用の急速な発現 を有利にもたらすのである。

発明の要旨 本発明は、柔軟で定形性があり生物付着性である、局所適用のための組成物であ って・ 治療的有効量の、周囲温度及び周囲圧力で固体形態にある少なくともｌっの局所 麻酔剤又は他の医薬活性剤； 全組成物の重量を基準にして約５〜約７０重量％の該麻酔剤又は他の医薬活性剤 のための薬学的に許容できる溶媒であって、全組成物の重量を基準にして約５〜 約５０重量％の生物付着剤のための可塑剤を含む溶媒；該溶媒中の該麻酔剤又は 他の医薬活性剤との混合物中の、全組成物の重量を基準にして約２０〜約５０重 量％の量の柔軟で定形性があり薬学的に許容できるポリサンカライド生物付着剤 ； を含み、該組成物は実質的に水を含まず、実質的に非水溶性でかつそれ自体付着 性であり：かつ、該医薬活性剤が該組成物中で非結晶形態にあるものに関する。

他の態様においては、本発明の柔軟で定形性がある組成物は２つの麻酔剤を含む 、即ち： 治療的有効量の塩基形態にある第１局所麻酔剤；治療的有効量の酸付加塩形態に ある異なる第２局所麻酔剤：好ましくは全組成物の重量を基準にして約５〜約７ ０重量％の量の第１及び第２局所麻酔剤のための溶媒；及び 該麻酔剤及び該溶媒との混合物中の、好ましくは全組成物の重量を基準にして約 ２０〜約５０重量％の量の薬学的に許容できる付着剤、好ましくは生物付着剤。

を含み、該組成物は好ましくは実質的に水を含まず、実質的に非水溶性でかつそ れ自体付着性であり：かつ、該麻酔剤は好ましくは該組成物中で非結晶形態にあ る。

本発明の組成物は、該組成物の１回の投与のサイズ及び形状に合致する裏材料を 更に含んでもよい。

本発明は、更に、生物付着剤中の１又はそれ以上の医薬活性剤を患者に投与する 方法であって： 治療的有効量の、周囲温度及び周囲圧力で固体形態にある少なくとも１つの医薬 活性剤；好ましくは全組成物の重量を基準にして約５〜約７０重量％の量の該医 薬活性剤のための薬学的に許容できる溶媒であって、好ましくは全組成物の重量 を基準にして約５〜約５０重量％の生物付着剤のための可塑剤を含む溶媒；及び 該溶媒中の該医薬活性剤との混合物中の、好ましくは全組成物の重量を基準にし て約２０〜約５０重量％の量の薬学的に許容できるポリサッカライド生物付着剤 を含む組成物であって、前記組成物は実質的に水を含まず、実質的に非水溶性で かつそｔＶ泊鉢体付着性あり；かつ、該医薬活性剤が該組成物中で非結晶形態に あるものを供給する段階；及び 皮膚又は粘膜の領域を該組成物と接触させて該医薬活性１＋１を投与する段階； を含む方法に関する。

本発明は、更に、２つの局所麻酔剤を患者に投与する方法であって。

治療的有効量の塩基形態にある第１局所麻酔剤、治療的有効量の酸付加塩形態に ある異なる第１局所麻酔剤、好ましくは全組成物の重量を基準にして約５０〜約 ７０重量％の範囲の量の該麻酔剤のための溶媒であって、好ましくは約５〜約５ ０重量％の生物付着性キャリヤーのための可塑剤を含む溶媒、及び該溶媒中の該 医薬活性剤との混合物中の、好ましくは全組成物の重量を基準にして約２０〜約 ５０重量％の量の薬学的に許容できる好ましくはポリサンカライド生物付着剤を 含む組成物であり一〇、前記組成物は好ましくは実質的に水を含まず、実質的に 非水溶性でかつそれ自体付着性であり：かつ、該医薬活性剤は該組成物中で非結 晶形態にあるものを供給する段階、及び皮膚又は粘膜の領域を該組成物と接触さ せ、それによって、該局所麻酔剤を投与する段階； を含む方法に関する。

本発明の組成物は、従来の投与形態よりも遥に高い充填量を可能にする。この充 填量は、麻酔剤の場合においては、口腔に適用した場合に歯の感覚を麻痺させる ある程度（深さ）の知覚麻痺をもたらすことができ、それは局所麻酔クリーム又 は軟膏について典型的に得られるものではない。

発明の詳細な説明 本発明は、皮膚又は粘膜の領域に付着し、高いレベルで医薬又は医薬の組み合わ せの送達を可能にして、長時間にわたる局所的又は全身的効果もたらす組成物を 提供する。

本発明の１態様によれば、付着剤のための可塑剤を含有する、局所麻酔剤のため の溶媒での溶液中の該麻酔剤は、薬学的に許容される付着剤との混合物中にあり 、該付着剤は好ましくは生物付着剤であり、より好ましくはポリサッカライド生 物付着剤であって、哺乳動物の皮膚又は皮膚膜への局所適用のための定形性のあ る柔軟な形態で提供される。

本発明の更なる態様によれば、局所麻酔剤、該局所麻酔剤のための溶媒及び柔軟 で好ましくは付着性の薬学的に許容できる付着性キャリヤーの組み合わせが、哺 乳動物の皮膚又は皮膚膜への局所適用のために提供される。

本発明の麻酔剤は当該技術分野において公知か又は公知のタイプに属するもので ある。本発明に包含される局所麻酔剤塩基は、本来親油性である弱い有機塩基で あるので水にあまり溶けない。しかしながら、これら塩基は有機又は無機の酸と 反応して酸性の水溶性酸付加塩を形成するであろう。

本発明の組み合わせによる組成物に組み入れられる麻酔剤の塩基形態及び塩形態 は、最大期間の麻酔効果を達成するためには、異なる麻酔剤でなければならない 。「異なるＪという用語によって、如何なる組み合わせにおける塩形態も所定の 組み合わせにおいて使用される塩基形態の塩ではないことが意味される。

本発明の実施において好適に使用できる局所麻酔剤はアミド及びエステルを含む 。アミドの例としては、リドカイン、ブリロ力イン、メピバカイン、ブビバカイ ン、ノブ力イン及びエチドカインが挙げられる。エステルには、プロカイン、テ トラカイン、プロホキシカイン、クロロプロ力イン、ペンシカイン、ピクリン酸 ブタムベン（ｂｕｔａｍｂｅｎ　ｐｉｃｒａｔｅ）　、コカイン、ヘキシル力イ ン、ピベロ力イン、オキシプロ力イン及びブロパラ力インが挙げられる。本発明 の実施において好適に使用できる池の局所麻酔剤には、シクロメチ力イン、ジメ チソキン、ケトカイン、シベロドン（ｄｉｐｅｒｏｄｏｎ）、ジクロニン（ｄｙ ｃｌｏｎｉｎｅ）及びプラモキシンが挙げられ、全てのものは典型的には酸が付 加した塩酸塩又は硫酸塩の形で投与される。

本発明の酸付加塩は、如何なる毒性もなく薬学的に許容できる有機又は無機の塩 である。典型的な無機塩は、ハロゲン化水素塩、特に塩酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩 、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、臭酸塩、硝酸塩、硫化物及びヒ酸塩である。

典型的な有機塩は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、ケイ皮酸、シュウ酸、ギ酸、 コハク酸及びフタル酸の如き１価又は多価カルボン酸の塩である。

麻酔剤又は池の薬剤のための溶媒は、無毒性で薬学的に許容できる物質であって 、好ましくは、鎖糸の付着特性に負の影響を実質的に与えずカリ使用された量の 該麻酔剤又は他の薬剤が充分に溶解する液体である。好ましくは、該溶媒は、特 に付着剤がガムである場合には、主として多価アルコール又は複数の多価アルコ ールの組み合わせである。多価アルコールという用語は如何なる有機ポリオール をも意味する。他の好適な溶媒には、オレイン酸、リルイン酸、カプリン酸等の ような脂肪酸の如きカルボン酸及びそれらの誘導体及び類縁体、並びに脂肪酸エ ステル又はアルコール類及びポリビニルピロリドンのようなケトン類が挙げられ る。更なる好適な溶媒には、皮膚用組成物又は経皮組成物において類似の化合物 を溶解するのに普通に使用される他の無毒性で非揮発性の溶媒が挙げられる。

当業者にとって明かなように、好適な溶媒は使用する薬剤の溶解性とともに変化 する。

上記した多価アルコールは、２〜Ｇのアルコール性水酸基を有するものであって もよい。かかる多価アルコールには、グリコール、トリオール及び４〜６のアル コール性水酸基を存するポリオールが挙げられる。前記グリコールの典型的なも のは、２〜６の炭素原ｒを含有するグリコールてあり、例えば、エチレングリコ ール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール（ 平均分子量約２００〜Ｂ、　０００、好ましくは約２００〜６．０００）、ジプ ロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリプロピ レングリコール、ソルビトール等がある。トリオールの例としては、グリセリン 、トリメチロールプロパンが挙げられる。前記ポリオールは、ソルビトール（ソ ルビット）のようなモノサンカライドから誘導されたポリオールの如きシクロア ルカンポリオールによって例示される。これら多価アルコールは単独でも（好ま しくは２又は３の）組み合わせても使用することができる。かくして、例えば、 グリセリン単独又はグリセリンとブチレングリコールの混合物が使用される。一 般に、麻酔剤、特に麻酔剤塩基を使用する場合、２を越えるアルコール性水酸基 を含有する親油性多価アルコールの量に限界がある。この２を越えるアルコール 性水酸基は該溶媒中に存在し結晶としての薬剤の析出をもたらさないものである 。

それら多価アルコール中、本発明の外用薬の柔軟性の調節及び維持に関連する要 件、即ち、他の成分との親和性又は共分散性を満たし、カリ、該組成物に適切な コンノステンシーを与えるものは、自由に使用することができる。揮発性及びプ ラスチック性の低いものが一般に好ましく、この点ては、本発明に従い、ジプロ ピレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール及 びソルビトールが適当な溶媒である。溶媒は組成物中に少なくとも部分的に残存 するものであるので、該溶媒は該組成物の製造に使用する乾燥条件下で実質的に 揮発性ではない成分を包含すべきである。換言すれば、該薬剤のための溶媒は非 揮発性であるべきである。

塩基、酸付加塩のいずれの形態におけても、単独又は組み合わせた麻酔剤のため の溶媒の選択は、該麻酔剤の形態、即ち、フリー塩基形態であるか酸付加塩形態 であるかに依存する。酸付加塩形態の麻酔剤のための溶媒は極性有機溶媒である 。上記のように、極性有機溶媒は好ましくは多価アルコールである。塩基又は酸 付加塩形態の麻酔剤のいずれにも好適な種々の他の溶媒は、これら２タイプの形 態のいずれか又は両方を溶解するのに公知の溶媒であって、２−ピロリドン；Ｎ −（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、１−ドデシル アザシクロへブタン−２−オン及び他のＮ−置換アルキルアザンクロアルキルー ２−オン類（アゾン類）の如き環状ケトン、ジメチルホルムアジド、及びジメチ ルスルホキッドを含む。

フリー塩基形態の麻＾？剤のための他の好適な溶媒は、局所医薬製剤に有用であ ることが知られている細胞外被障害化合物であって、この化合物は角質層細胞法 被の脂質構造に障害を与えることによって皮膚の浸透を助長すると考えられてい る。これら化合物の幾つかは、一般に、式。

−Ｘ 〔式中、Ｒは炭素原子約７〜Ｉ６の直鎖状アルキル、炭素原子約７〜２２の非末 端アルケニル、又は炭素原子約１３〜２２の分枝状アルキルであり、Ｘは一０Ｈ １−Ｃ００Ｃ）１．、−Ｃ００Ｃ２＋＋、、−０ＣＯＣＩ＋、、−３ＯＣＩ＋、 、−Ｐ　（ＣＩｌ、）２０、−ＣＯＯＣ，＋＋、ＯＣ，１１，ＯＨ，−ＣＯＯＣ Ｈ（ＣＨＯＨ）、Ｃ１１，０Ｈ１−ＣＯＯＣＩＩＩＣＨｏｌ−ＩＣＩＩ、、−Ｃ ＯＯＣＩＩ２ＣＨ（ＯＲ”）　ＣＩ＋２０Ｒ″、−（Ｏｃｎ２ＣＨ，）、０Ｈ１ −Ｃ００Ｒ’又は−ＣＯＮＲ’２（Ｒ’は−１−（、−Ｃ）１．、　Ｃ？Ｊｌｆ 、−Ｃ，ＩＩ、又は−Ｃ２Ｈ，ＯＨてあり；Ｒ″は−Ｉ（又は炭素原子約７〜２ ２の非末端アルケニルてあり：ｍは２〜６の正の整数である。但し、Ｒ”がアル ケニルてあり、Ｘが−ＯＨ又は−ＣＯＯ）Ｉであるときは、少なくとも１つの二 重結合がンス配座である。〕に包含される。

該組成物中の１又は複数の多価アルコールの正確な量は他の成分の性質に依存す るので具体的な規定を記述することはてきないが、その比率は全組成物を基準に して約５〜約７０重量％の範囲であってもよい。

溶媒は約５％〜約５０％を含み、より好ましくは生物付着性キャリヤーを可塑化 する公知の多価アルコール約ｌＯ％〜約３０％を含む。特に有用な可塑剤はグリ セリンである。

本発明の高濃度の微分散された薬剤、例えば、麻酔剤は、典型的には、好ましく は高温、例えば、約７０°Ｃ〜１００℃で、該溶媒に該麻酔剤を混合して、好ま （、＜は溶液である該麻酔剤の混合物を得、次いて、薬学的に許容できる付着剤 を添加することによって達成される。

好ましくは、該麻酔剤は該溶媒中に実質的に溶解して、該付着剤と混合した際に 該組成物中に微分散される。「微分散される」という用語は、該溶媒中に、続い て該キャリヤー中に、分子又はイオンレベルでよく混ざった該麻酔剤の分散物が あることを意味するよう意図したものであり、その結果として、凡そ×２５の倍 率を有する顕微鏡を使用しても結晶の麻酔剤は検出されない。そういうものとし て、該医薬活性剤は、本発明の組成物中における場合に「非結晶化」された状態 にあるのである。

高濃度の微分散された麻酔剤の組み合わせ、即ち、定形性を有し柔軟な組成物の ５０重量％までの濃度は、ここに記載した溶媒の使用を必要とする。以下の実施 例Ｉの操作において溶媒を省略すると、結晶又は結晶塊で満たされた生成物を生 しる。

本発明の特に好ましい態様においては、フリー塩基局所麻酔剤は、リドカイン、 プロカイン、プロホキシカイン、メピバカイン、ブリロカイン、ジクロニン、ブ ラモキシン、ペンシカイン及びクロロプロ力インを含む群から選ばれる。塩形態 は、好ましくは、ブリロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、ジクロニン、ジ ブカイン、エチドカイン及びリドカイン塩を含む群から選ばれるものである。上 記の塩基及び塩は、経皮投与した際の治療的有効レベルを達成する必要に応じて 、単独で又は他の麻酔剤塩基及び塩との組み合わせで使用することができる。

「治療的有効量」という用語は、治療的効果、例えば、局所投与した際の麻酔効 果を得るのに充分な最小量としての薬剤の量を意味するよう意図したものである 。これら量は当該技術分野で公知であるか、又は当該技術分野で公知の方法によ って決定することができ、典型的には、１適用当たりの麻酔剤が約１〜２０．０ ００ｍｇ／成人であり、好ましくは約！　０〜１０．０００ｍｇであり、最も好 ましくは、約２０〜５，０００ｍｇであって、選んだ麻酔剤及び皮膚が作用部位 であるか粘膜が作用部位であるかに依存する。該組成物中における麻酔剤の量に ついての上限は、該製剤が結晶の麻酔剤又は結晶の池の薬剤を実質的に含まず、 かっ、使用される溶媒の量が組成物全体の付着特性に望ましくない影響を与える のに充分な量ではないということだけである。かくして、単一成分麻酔剤は上記 範囲内で治療的有効量の麻酔剤を最小量として含有する。

１平方センチメートル当たりの麻酔剤の濃度並びに量は、所望の効果を達成する ために独立に変動し得る。厚さを薄＜１．た投与形態中に高濃度の麻酔剤塩基を 含有させると、速い発現と短期間の知覚麻痺をもたらすてあろう。厚さを厚くし た投与形態中に高濃度の麻酔剤塩基を含有させる（１平かセンチメートル当たり より多いｍｇの麻酔剤）と、速い発現と長期間の強い知覚麻痺をもたらすてあろ う。厚さを薄くした投与形態中に低濃度の麻酔剤塩基を含有させると、遅い発現 と短期間の緩やかな知覚麻痺をもたらすてあろう。厚さを厚くした投与形態中に 低濃度の麻酔剤塩基を含有させると、遅い発現と長期間の緩やかな知覚麻痺をも たらすてあろう。この説明から分かるように、麻酔剤の濃度を全組成の非常に低 いもの（約１％）から非常に高いもの（４０％又はそれ以上）に変動できること は、薄く（約０．００１インチ）又は厚く　（約０．５００４ンチ又はそれ以上 ）被覆できることと組み合わせれば、本発明の実施者が適用とする個々の解剖部 位に応じて鎖糸の投与量を変えることを可能にする。

概して、粘膜適用の場合には、麻酔剤を選択すれば、その濃度及び厚さ及び適用 の期間は、該粘膜を浸透し、て約２〜３０分以内に効果のピークに達する麻酔剤 の能力を基礎にして決定される。口腔粘膜についての麻酔剤の効果の期間は、選 択した麻酔剤、該麻酔剤の濃度及び適用の厚さに依存して約２〜２４０分の範囲 であるべきである。より長いか又はより短い期間も、必要により選択することが できるが、このことは当業考にとって明らかであろう３゜本発明の交雑組成物中 のフリー塩基形態　塩形態の比率は、幾らかの要因、即ち、（１）使用される塩 及び塩基の個々の性質、（２）所望の作用期間、及び（３）麻酔効果の所望の速 さに１に存するであろう。粘膜適用の場合には、概して、塩基塩の比率は、フリ ー塩基形態か好ましくは粘膜を浸透して約２〜３０分以内に効果のピークに達す る一方、塩形態が好ましくは粘膜を浸透して約１０〜７５分以内に効果のピーク に達するような比率である。口腔粘膜についてのこれらの効果の期間は、選択し た塩基／塩の組み合わせ及び適用時間の長さに依存して約２〜２４０分の範囲で あろう。

１知覚麻痺の発現］という用語は、個々の神経への効果がピークに達する時間を 意味するよう意図したものである。知覚麻痺の発現は、主として、局所麻酔剤の 脂質溶解性、分子ザイス、及び可能な非イオン化形態の量に依存している。かく して、高い脂質溶解性又は低いｐｋ、のいずれか又はその両方を有する麻酔剤は 、より９、速な知覚麻痺の発現を有する。

ここで使用する「知覚麻痺の期間１という用語は、局所麻酔剤が測定可能な程度 に神経伝導を遮断する期間を意味する。それは、知覚麻痺の発現において挙げた 全ての要因、並びに麻酔剤の蛋白結合の程度に依存（７ている。

麻酔剤フリー塩基は一定の度合いまで無傷の皮膚に浸透でき、もしその角質層が 擦り減っているなら、より急速に皮膚に浸透するであろう。口腔粘膜の場合には 、麻酔剤塩基は異なる角質組成によってより非常に急速に浸透し、無傷の皮膚の 角質層と比較すると異なる親水性をもたらすてあろう。

概して、」−記の麻酔剤の塩形態は無傷の皮膚をあまり浸透しないが、その非イ オン化塩基形態は一定の度合いまで浸透する。塩及び塩基の両方の形態は、擦り 減った角質層を浸透するであろう。塩も塩基と同様に、無傷の角質層と比較して 異なる度合いてはあるが、口腔粘膜の親水性により口腔粘膜に浸透するであろう 。

一般に、粘膜の脂質含量が高ければ高いほど、塩基形態にある麻酔剤はより急速 に吸収されるであろう。従って、該組成物を口又は口腔粘膜への適用に使用する 場合は、最適の浸透速度を得るため、ガム（歯肉）及び歯槽粘膜の脂質含量が異 なることに留意しなければならない。

作用の如何なる理論又は提案された機構にも関連付りられることを意図しないが 、脂質溶解性である塩基は、刺激伝達に関連する分極防止作用及びイオン交換を 妨げるリポ蛋白神経膜に入るので、知覚麻痺の急速な発現を有すると考えられる 。一方、脂質溶解性でない塩は、皮膚又は粘膜組織の緩衝化能力が該塩を塩基に 転化した後にのみ該リボ蛋白神経膜に浸透するので、最終的な結果として、遅れ た知覚麻痺の発現となるのである。

本発明の組み合わせ組成物における塩は、知覚麻痺の発現及び知覚麻痺の期間に 基づいて選択される。塩基：塩の比率を調節すると、麻酔作用の相対的な発現並 びに期間を変えることができる。急速な作用の発現を有する麻酔剤の量が多けれ ば多いほと知覚麻痺の発現は短い。同様に、長時間の知覚麻痺を有する麻酔剤の 量が多ければ多いはと知覚麻痺の期間はより長くなる。２を越える麻酔剤を使用 すると、より広範な活性スペクトルを有することができる。更に、該組成物は付 随的に使用される他の薬剤を含んでもよい。

一般に、溶解した麻酔剤の濃度は、重量基準で全組成物の重量の約１〜約５０％ 又はそれ以上であり、好ましくは２．５〜４０％であり、より好ましくは５〜３ ０％の範囲であってもよい。本発明の組み合わせの好ましい態様においては、溶 解した塩基の濃度は、全組成物の２０重量％である。単一成分製剤についての好 ましい態様で使用される塩基はリドカインである。

一般に、塩酸塩については、塩基：塩の重量比は約９０＋１０〜約６０：４０、 好ましくは約７５　：　２５〜約６０・４０てあり、より好ましくは約７０：３ ０〜約６０＋４０である。他の塩については、該比率は相対的なモルの量を基準 として合わせることができる。本発明の好ましい態様においては、該比率はそれ ぞれ約２１の塩基：塩である。好ましい態様で使用される塩基はリドカインであ り、好ましい塩はブリロ力イン、ブピバカイン、ジクロエン、メピバカイン又は テトラカインの塩であり、好ましくは塩酸塩である。

以下の表１は、主として皮膚又は粘膜への適用に基づく選択した局所麻酔剤の作 用のピーク及び期間を纏めたものである：表１ 局所麻酔剤　最小成人投与量　最大成人投与量　効果のピーク　効果の期間（ｍ ｇ）　（分）　（分） ジブカイン　２５　＜１５　１２０〜２４０リドカイン　７５０　２〜５　３０ 〜６０ベンシカイン　５０００　１　３０〜６０コカイン　５０　２〜５　３０ 〜１２０テトラカイン　５０　３〜８　３０〜６０ノクロニン　ｔｏｏ　＜１０ 　＜６０ ブロモキノン　２００　３〜５　ＮＡ ＮＡ：　データが得られず 出典：　Ｄｒｕｇ　Ｆａｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃｑ！弁ｏｎｓ、１９９０年版、３１ 口、　ＬｉｐｐｉｎｃｏｌｔＣｏｍｐａｎｙ、　Ｓｔ、１ｏｕｉｓ、　ＭＯ，６ ０１頁。

一般に、如何なる形態にある麻酔剤についての知覚麻痺の発現の相対速度及び知 覚麻痺の期間も、文献から得られるか又は標準試験によって計算できる。

知覚麻痺の発現時間並びに期間は、個体によって変動すると共に、適用の部位に 基づいても変動するであろう。組成物を高度に角質化した皮膚組織に適用する場 合には、知覚麻痺の発現は２〜４時間程度かかるかも知れない。

本発明の組成物は麻酔剤の微分散の達成を可能にする当該技術で公知の多くの方 法によって製造でき、押出、成形、溶媒注入成形、コーティング、及びキャリヤ ーを成形する前に該キャリヤー中に薬剤を分散するための溶媒を使用する他の全 ての方法を含む。

付着剤を含有する溶媒中で薬剤を製造する典型的な方法に反して、該製剤は付着 剤から溶媒を無理やり除去するために乾燥することをしないか、製造中の状態で 実質的に蒸発しない溶媒を使用するかのいずれかである。次いで、その組成物を 、該組成物の１投与のサイズ及び形状を規定するのに役立つであろう柔軟な裏材 料又は裏材料を組み合わせたものに適用してもよい。かかる裏材料は、紙、不織 布又は天然若しくは合成ポリマー物質の如き３次元材料であってもよい。裏材料 をコーティングする方法は当該技術において周知であり、マイヤーロッド、グラ ビア、及びロール式ナイフ塗布を包含する技術を含む。裏材料の更なる加工には 、打抜きのための転換装置（ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）の使 用を包含してもよい。

仕上がった投与形態は、生体内における水の透過に対して実質的に閉塞している 。

例えば、麻酔剤を溶媒、好ましくは多価アルコールに溶解させ、次いで、生成し た混合物を柔軟な形又は裏材料上に配置する前に付着剤に添加する。本発明の組 成物に適用されるであろう最終の形は、適用すべき解剖部位に依存する。

薬学的に許容できるキャリヤーに関する「柔軟で定形性のある」という句は、如 何なる逆の生理学的応答もなしに局所麻酔を促進するために、接触する表面に合 致できかつその接触を維持できる固体を意味するよう意図したものであって、患 者への投与の間の水との接触によってかなり分解することなしにその好ましい固 体形態にあることをここで表現するために使用され得る。

本発明の重要な特徴は、該組成物の実質的に水を含まない性質及び水に不溶な性 質に関連している。［実質的に水を含まないＪという用語によって、該製剤が約 １０重量％未満、好ましくは５％未満、最も好ましくは３％未満の水しか含有し ないことを意味する。一般に、水の添加を完全に避けて組成物の他の成分に存在 する水を出来るだけ除去することが望ましい。「水に不溶な性質」という用語に よって、該組成物が定形性のままであって適用部位及び少なくとも３時間の使用 が意図されている日常の条件下で皮膚又は他の皮膚膜から一般に離れないことを 意味する。本発明の組成物の実質的に水を含まない性質及び水に不溶な性質から 得られる利点には、高濃度の薬剤濃度が達成できることがある。これら組成物の もう１つの利点は薬剤の結晶の析出を最小にすること°Ｃあって、この析出は該 組成物の加工に影響を及ぼし、該薬剤の送達速度に影響を及ぼし、一定の場合に は該薬剤によって治療を受ける患者の感受性にも影響を及ぼし得るものである。

好適な付着性キャリヤーには、如何なる無毒性ポリマー、特に、ポリイソブチレ ン、スチレン、ブタンエン、スチレンイソプレンブロックコポリマー、アクリル 系誘導体、ウレタン、シリコーン、スチレンブタジェンコポリマー、アクリル酸 メヂルコポリマー、アクリル酸、ポリアク１月ノート類、及びカラヤガム、トラ ガカントガム、ペクチン、グアカム、セルロース、及びメチルセルロース、プロ ピルセルロース、醋酸セルロース等のセルロース誘導体のようなポリサッカライ ドの如き、天然又は合成エラスト・マーを含む、経皮送達のために薬剤を運搬す るのに使用されるタイプのものか、皮膚又は粘膜と付着できる固体状コロイドを 形成することのできる経皮製剤に使用するのに公知の池の物質と共に挙げられ、 こイ１らは弔独で使用しても他の好適なキャリヤーと組み合わせて使用してもよ い。

特に好ましいキャリヤーは、生物付着剤であり、より好ま【、＜は、真皮好まし くは粘膜への適用のためのポリサッカライド生物付着剤である。該付着剤は、意 図する適用部位により、皮膚又は粘膜組織に付着するように変性してもよい。

ここで使用する［付着剤１という用語は、無機又は有機、天然又は合成した物質 であって、窒図した適用部位への表面付着ができる物質を意味する。

ここで使用する「生物（＝１着剤」という用語は、皮膚又は粘膜組織の如き生き てた又は死んだばかりの生物学的表面に水和して付着、好ましくは強く付着する 付着剤を意味する。実際、生物付着剤としての性質を有するには、生体内又は生 体外の湿った又は濡れた環境でイ」着を維持てきる物質でなければならない。本 発明の最終組成物は、それが該組成物に適用される他の付着剤によってその付着 を強化されることを要さずに問題となる部位に付着するという意味において、そ れ自体付着性である。

付着の強さは、その力を、例えば、米国特許第４．６１５．６９７号に開示され ているように、ダイン／平方センチメートルで測定する標準試験によって測定す ることができる。好適な生物付着剤には、適宜部分的にエステル化されたアクリ ル酸ポリマー又はアクリル酸エステルポリマーから製造されたものが挙げられ、 これにはカーボポール９３４．９３４Ｐ、９４０及び９４１の商標でオノ）イオ 州、シンンナティのＢ、　Ｆ、グツドリッチ社から市販されているものの如き、 ポリアルケニルポリエステル又は他の架橋剤で弱く架橋したアクリル酸ポリマー が含まれるが、これらに限定されるものではない。

池の好適な生物付着剤には、天然又は合成のポリサ・ツカライドが挙げられる。

ここで使用する「ポリサッカライド」という用語は、加水分解によって２又はそ れ以上の天然又は合成のポリサッカライド又はそれらの類縁体又は誘導体に分解 される炭水化物を意味する。好適なポリサッカライドには、メチルセルロース、 酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等 の如きセルロース誘導体が挙げられる。他の好適な生物付着剤は、ペクチン、硫 酸化スクロースと水酸化アルミニウムの混合物、カラヤガム、ガ・ソチガム、ト ラ力カントガム、キサンタンガム、ヤラヤガム等を含む天然植物滲出液の如き親 水性ポリサッカライドガム、並びにグアガム、ローカストビーンガム、ブシリウ ムノードガム（ｐｓｉｌ！ｉｕｍ　５ｅｅｄ　ｇｕｍ）等のシードガムが挙げら れる。

上記成分に加えて、当業者が人手することのできる種々の薬学的に許容できる添 加剤の中から選ばれる他の添加剤を組み込んでもよい。これら添加剤には、結合 剤、安定剤、保存剤、浸透促進剤、風味剤及び顔料が挙げられる。好ましい態様 においては、本発明の組成物は結合剤又は異なる溶解性を有する他の成分の分散 を促進するレソチンの如き乳化剤も含有し、それによって、最終組成物の均一な コンンステンシーが高められる。

該組成物は適当なサイズで投与され、典型的には約０．１〜約２００ｃｍ２の表 面積を有し、また、０．２〜１００　ｃｍ２の表面積を有するのが便利である。

麻酔剤は効果的な治療に必要な濃度、例えば、約０．Ｉｍｇ／ｃｍ２〜約５ｏｍ ｇ／ｃｍ２又はそれ以上の範囲の濃度で該組成物中に充填される。

一般に、該組成物は以下のタイプ及び量の成分を有してもよい。

成　分　典型的範囲　好ましい範囲　最適範囲（重量％）　（重量％）　（重量 ％） 付着剤　１５〜６０　２０〜５０　２０〜３５溶媒　２〜７５　５〜７０　２０ 〜４゜（溶媒中に　１〜５０　５〜５０　ｌＯ〜３゜含まれる可塑剤） 麻酔剤　１〜５０　５〜４０　１０〜３゜（単一成分） 麻酔剤　ｌ〜５０　５〜４０　ｌＯ〜３゜（複数成分） （ａ）麻酔剤塩基　０．７〜５０　５〜４０　７〜２゜（ｂ）麻酔剤塩　０．３ 〜２５　２〜３０　３〜２゜１つの態様においては、柔軟で定形性があり生物付 着性である、局所適用のための該組成物は。

治療的有効量の、周囲温度及び周囲圧力で固体形態にある少なくとも１つの医薬 活性剤； 全組成物の重量を基準にして約５〜約７０重量％の量の該医薬活性剤のための薬 学的に許容できる溶媒であって、約５〜約５０重量％の生物付着剤のための可塑 剤を含む溶媒。

該溶媒中の該医薬活性剤との混合物中の、全組成物の重量を基準にして約２０〜 約５０重量％の量の薬学的に許容できるポリサッカライド生物付着剤；を含み、 該組成物は実質的に水を含まず、実質的に非水溶性でそれ自体付着性であり：か っ、該医薬活性剤が該組成物中で非結晶形態で存在しているものである。

他の態様においては、本発明の柔軟で定形性がある組成物は；治療的有効量の塩 基形態にある第１局所麻酔剤及び治療的有効量の薬学的に許容できる塩形態にあ る異なる第２局所麻酔剤、第１及び第２局所麻酔剤のための溶媒を含有する付着 剤含有キャリヤーを含み、該組成物は好ましくは実質的に水を含まず、実質的に 非水溶性で力りそれ自体何着性であり：力り、該麻酔剤が該組成物中で非結晶形 態にある。

好ましくは、該薬学的に許容できる溶媒は、全組成物の重量を基準にして約２０ 〜約５３重量％の量であり、その溶媒中の可塑剤は全組成物の重量を基準にして 約１０〜２５重量％に相当し、該生物付着剤キャリヤーは全組成物の重量を基準 にして約２０〜約３４重量％の量である。より好ましくは、該組成物は２０〜３ ４重量％のカラヤガム、約２０〜５３重量％の少なくとも１つのグリコール、及 び約１０〜２５重量％のリドカイン塩基を含み、更に、他の成分を結合するのに 充分な量の結合剤又は乳化剤を含む。

本発明の他の態様は、■又はそれ以上の局所麻酔剤をかかる局所麻酔剤を必要と する患者に投与する方法に関する。「投与するＪという用語は、知覚麻痺を必要 とする解剖部位との該組成物の物理的接触をもたらす如何なる様式の適用をも意 味するよう意図したものである。「患者」という用語は、ヒトを含む全ての温血 補乳動物を含むよう意図したものである。

以下の実施例は本発明を更に記載するものであって、単に説明のためにのみ使用 され、ここに開示された発明を如何なる点においても限定するものとして考慮さ れるべきてはない。これら実施例に使用されるパーセント（％）は重量基準に対 する重量での液体製剤の百分率に関するものであり、温度は摂氏（℃）で示さ付 着剤（カラヤガム）　２１ 結合剤（レシチン）　１１ 溶媒（プロピレングリコール）　７ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　１９ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２８ 麻酔剤塩（ブリロカイン塩酸塩）　１４該最終生成物を、まず、リドカイン塩基 、ブリロ力イン塩酸塩、プロピレングリコール、レシチン及びグリセリンを全て の薬剤が溶解するまで約７０〜９０℃でブレンドすることによって製造する。次 いで、該溶液をカラヤガムを添加する前に２０〜３５℃に冷却する。カラヤガム を添加してすぐに、該最終組成物を、不織布のポリエステルフィルム（例えば、 プラウエア州のウイルミントンにあるデュポン・デ・ネモアス社（ＤｕＰｏｎｔ 　ｄｅ　Ｎｅｍｏｕｒｓ、　Ｅ、　１．　ａｎｄ　Ｃｏ、）によって製造され、 商標ソンタラ（Ｓｏｎｔａｒａ）　８１００て販売されているフィルム）の如き 好適な裏材料に適用し、約１００℃に温めてゲルが最終の定形性のある形態に形 成されるのを加速する。

付着剤（カラヤガム）３０ 溶媒／可塑剤（グリセリン）３０ 溶媒（プロピレングリコール）３９ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）０．７ 麻酔剤塩（プリロ力イン塩酸塩）０．３量関係を適当に換え、実施例１に記載し た操作を使用してこの製剤を製造する。

付着剤（カラヤカム）　２１ 結合剤（レシチン）　４ 溶媒（プロピレングリコール）　３ 溶媒（イソセチルアルコール）　７ 溶媒／可塑剤（グリセリン）２Ｇ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２６ 麻酔剤塩（テトラカイン塩酸塩）１３ 成分を適当に換え、実施例１の操作を使用してこの製剤を製造する。

実施例４ 付着剤（カラヤガム）２７ 溶媒（プロピレングリコール）２９ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　４ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２８ 麻酔剤塩（ジクロニン塩酸塩）　１２ 成分を適当に換え、実施例Ｉの操作を使用してこの製剤を製造する。

付着剤（カラヤガム）２６ 結合剤（レシチン）１０ 溶媒（プロピレングリコール）　７ 溶媒（ブチレングリコール）１７ 溶媒／可塑剤（グリセリン）１０ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２０ 麻酔剤塩（ジクロニン塩酸塩）ｌＯ 酸成分適当に換え、実施例１の操作を使用してこの製剤を製造する。

付着剤（カラヤガム）２７ 結合剤（レシチン）１２ 溶媒（プロピレングリコール）　８ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　１３ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２７ 麻酔剤塩（ブピバカイン塩酸塩）１３ 成分を適当に換え、実施例１の操作を使用してこの製剤を製造する。

実施例７ 付着剤（カラヤガム）２７ 結合剤（レシチン）　１２ 溶媒（プロピｌノングリコール）　８ 溶媒／可塑剤（グリセリン）１３ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）１３ 麻酔剤塩（ブビバカイン塩酸塩）２７ 成分を適当に換え、実施例１の操作を使用してこの製剤を製造する。

付着剤（カラヤガム）２１ 結合剤（レシチン）　１１ 溶媒（プロピレングリコール）　７ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　＋９ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２８ 麻酔剤塩（メピバカイン塩酸塩）１４ 成分を適当に換え、実施例１の操作を使用してこの製剤を製造する。

付着剤（カーボボールり　３４　Ｐ、Ｂ、Ｆ、グツドリッチ・ケミカル社　２０ によって販売されているポリカルボン酸）溶媒（プロピレングリコール）　１５ 溶媒／可塑剤（グリセリン）２０ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）３０ 麻酔剤塩（ブビバカイン塩酸塩）　１５成分を適当に換え、実施例１の操作を使 用ｊ〜てこの製剤を製造する。

付着剤（カラヤガム）２４ 溶媒（プロピレングリコール）　３ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　１４ 溶媒（イソセチルアルコール）　７ 結合剤（レシチン）　４ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）３２ 麻酔剤塩（テトラカイン塩酸塩）　＋６上記の製剤は、実施例１に記載したもの と類似の操作によって製造する。

この製剤中に２重量％までの水を添加しても、カラヤガムを添加する前に麻酔剤 の析出はなかった。３％〜ｌＯ％の水を添加すると、多くの析出が生じ、１０％ の水では結晶塊が生しる。

付着剤（トラガカントガム）２４ 付着剤（ペクチン）　５ 溶媒（プロピレングリコール）１２ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　＋２ 麻酔剤塩基（メピバカイン塩基）３５ 麻酔剤塩（リドカイン塩酸塩）　＋２ 上記の製剤は、実施例１のものと類似の操作によって製造する。

実施例１２ 生物付着剤（カラＡ１ガム）３３ 結合剤（レシチン）　９ 溶媒（プロピレングリコール）　６ 溶媒（ジプロピレングリコール）Ｉ５ 溶媒／可塑剤（グリセリン）１７ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２０ 該最終生成物を、まず、リドカイン塩基、レシチン、プロピレングリコール、ジ プロピレングリコール及びグリセリンを全ての薬剤が溶解するまで約７０〜９０ ℃でブレンドすることによって製造する。次いて、該溶液をカラヤガムを添加す る前に約２０〜４０℃に冷却する。カラヤガムを添加してすぐに、該最終組成物 を不織布のポリエステルフィルム（例えば、プラウエア州のウイルミントンにあ るデュポン・デ・ネモアス社（ＤｕＰｏｎｔ　ｄｃ　Ｎｅｍｏｕｒｓ、　Ｅ、　 １．　ａｎｄ　Ｃｏ、）によって製造され、商標ソンタラ（Ｓｏｎｔａｒａ）　 ８１００て販売されているフィルム）の如き好適な裏材料に適用し、約７０〜１ ３０℃に温めてゲルが最終の固体形態に形成されるのを加速する。このゲルは、 口腔粘膜に適用するか又は皮膚何着のための皮膚接触付着剤をその上に乗せるこ とができる。

生物付着剤（カラヤカム）３３ 結合剤（レノチン）　５ 溶媒（プロピレングリコール）　７ 溶媒（ジプロピレングリコール）　＋２溶媒、／可塑剤（グリセリン）３３ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）１０ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用してこの製剤を製造する。

実施例１４ 生物付着剤（カラヤガム）３５ 結合剤（レシチン）　５ 溶媒（プロピレングリコール）　７ 溶媒（ジプロピレングリコール）１２ 溶媒／可塑剤（グリセリン）３Ｇ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）　５ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用して、＝の製剤を製造する。

生物付着剤（カラヤガム）３０ 結合剤（レンｙ−ン）　９ 溶媒（プロピレングリコール）　６ 溶媒（ジプロピレングリコール）１５ 溶媒／可塑剤（グリセリン）１５ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２５ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用してこの製剤を製造する。

生物付着剤（カラヤガム）２０ 結合剤（し／チン）　９ 溶媒（プロピレングリコール）　６ 溶媒（ジプロピレングリコール）１０ 溶媒／′可塑剤（グリセリン）１０ 溶媒（ベンンルアルコール）　５ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）４０ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用してこの製剤を製造する。

生物付着剤（カラヤガム）２５ 結合剤（レシチン）　８ 溶媒（イソセチルアルコール）　５ 溶媒（プロピレングリコール）　１２ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　１０ 麻酔剤塩基（ブリロ力イン塩基）　４０成分を適当に換え、実施例１２の操作を 使用してこの製剤を製造する。

生物イ」着剤（カラヤガム）２５ 結合剤（レノチン）　４ 溶媒（プロピレングリコール）　Ｇ 溶媒（ベンノルアルコール）　１０ 溶媒（ジプロピレングリコール）　１０溶媒／′可塑剤（グリセリン）　５ 麻酔剤塩基（テトラカイン塩基）４゜ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用してこの製剤を製造する。

生物付着剤（カラヤガム）　３０ 結台剤（レノチン）　８ 溶媒（プロピレングリコール）１２ 溶媒（ジプロピレングリコール）２５ 溶媒（ベンジルアルコール）　５ 溶媒／可塑剤（グリセリン）ｌＯ 麻酔剤塩基（ジブカイン塩基）　１０ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用してこの製剤を製造する。

生物付着剤（カラヤガム）２８ 生物付着剤（カーボポール９３４、Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ社の商標）　２溶媒 （プロピレングリコール）　６ 溶媒（ジプロピレングリコール）　１５溶媒／可塑剤（グリセリン）　１５ 結合剤（レシチン）　９ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２５ 成分を適当に換え、実施例１２の操作を使用してこの製剤を製造する。唯一の違 いは、ブレンド物を加熱する前にカーボボール９３４をそれに添加することだけ である。

生物付着剤（トラガカントガム）２７ 生物付着剤（ペクチン）　６ 結合剤（レシチン）　９ 溶媒（プロピレングリコール）　６ 溶媒（ジプロピレングリコール）１５ 溶媒／可塑剤（グリセリン）　１７ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２０ 溶媒及び麻酔剤塩基を最初の工程で添加してからその後に付着剤を添加して、実 施例１２の操作を使用する。

実施例２２ 生物付着剤（酢酸セルロース）２７ 溶媒（ジプロピレングリコール）３３ 麻酔剤塩基（プリロ力イン塩基）２０ 溶媒／可塑剤（グリセリン）ＩＯ この製剤は、実施例１に記載した操作と類似の操作に従って製造する。

生物付着剤（キサンタンカム）２７ 生物付着剤（ペクチン）　６ 結合剤（レシチン）　９ 溶媒（プロピレングリコール）　６ 溶媒（ジプロピレングリコール）１５ 溶媒、′可塑剤（グリセリン＞　１７ 麻酔剤塩基（リドカイン塩基）２０ 成分を適当に換えて実施例１２の操作に従う。

薬剤（硝酸ミコナゾール）　２ 溶媒（プロピレングリコール）６７ 増粘剤（ヒドロキシメチルセルロース）　１イ１着剤（カラヤガム）　３０ プロピレングリコール中にヒドロキノメチルセルロースを分散させることによっ てこの製〜１を製造する。ヒドロキシメチルセルロースを分散させてすくに、該 薬剤を５０〜８０°Ｃの温度で添加して溶解するまで混合する。次いて、カラヤ カムを添加する前に該サンプルを約２０〜３５℃に冷却する。カラヤガムを添加 してすぐに、該製剤を裏材料のシートに適用し、次いで、所望の量の薬剤を含有 するように望ましい形状に切断する。

薬剤（ミコナゾール塩基）５．０ 溶媒（ジプロピレングリコール）　３２．５可塑剤（グリセリン）　３２．５ 付着剤（カラヤガム）　３０．０ 実施例２５の製剤は実施例２４の製剤と全く同しくして製造する。

薬剤（ミコナゾール塩基）５．０ 溶媒（ジプロピレングリコール）　１７．５可塑剤（グリセリン）　３０．０ 溶媒（プロピレングリコール）７．０ 結合剤（レノチン）　１０．５ 付着剤（カラヤガム）　３０．０ 実施例２６の製剤は実施例２４の製剤と全く同しくして製造する。

薬剤（ミコナゾール塩基）１０ 溶媒（プロピレングリコール）３５ 可塑剤（グリセリン）２５ 付着剤（カラヤガム）３０ 実施例２７の製剤は実施例２４の製剤と全く同しくして製造する。

実施例２８ 薬剤（クロトリマゾール）　ｉ、。

溶媒（プロピレングリコール）　４１．３可塑剤（グリセリン）　２４．７ 付着剤（カラヤガム）　３３．０ 実施例２８の製剤は実施例２４の製剤と全く同しくして製造する。

実施例２９ ５％、１０％、２０％及び２５％のリドカインをそれぞれ含有するバッカル製剤 を上記実施例の操作に従って製造した。薬剤を含有しない膏薬（プラシーボ膏薬 ）も使用した。

該膏薬を９人の患者について試験した。該膏薬を口腔に適用して１５分後に剥が した。歯肉表面が投与応答関係の試験をするのに最良の部位であることが分かっ たので、該膏薬は歯肉表面に貼った。

適用後５．１０．１５．３０．４５及び６０分における知覚麻痺の程度を知覚麻 痺の程度を計ることによって測定した。該知覚麻痺の程度は、治療表面に歯肉消 息子の先端を適用することによって測定した基線不快許容限界により測定した。

患者に頼んで、彼らが耐えることのできる深さを種々の時間のインターバルを設 りて測定した。

治療を開始してから５分後では、プランーボ膏薬及び如何なる膏薬も使用してい ない治療群を含む治療群間で、耐痛限界における実質的な差はなかった。

適用後１０分て、２５％リドカイン膏薬は応答域値における最大の平均変化を生 し、ＩＯ及び２０％リドツノイン膏薬がそれに続いた。５％リドカイン膏薬とブ ランーボ膏桑の間にはあまり差はなかった。痛覚域値応答における有意な増加を もたらすには５％より高い濃度が必要であり、１０％〜２５％リドカインの範囲 での投与比において明確な傾向が存在した。

歯肉表面群に−）いての痛覚応答における中位変化は同様の関係を示した。２５ ％リドカイン膏薬は最大の麻酔効果を与え、ｌＯ及び２０％リドカイン膏薬がこ れに続いた。

１つの群に全ての部位を混ぜて基線からの中位変化をプロットすると、そのグラ フは、適用後１０〜３０分の、投与量が濃度の順に示されている投与量応答プロ フィールを示した。２５％リドカイン膏薬は最大の痛覚応答を示した。１０及び ２０％リドカイン膏薬の応答も同様であったが、２０％リドカイン膏薬が僅かに 良好であった。

該膏薬の適用に伴う炎症、組織障害又は他の副作用の徴候はなかった。

該膏薬を歯肉溝及び隣接溝に適用した同様の研究を行った。

一定のリドカイン製剤は、流動性賦形剤中に適用された局所麻酔剤では一般に見 られない効果である歯のしびれをもたらしたという点で特徴があった。

上記の実施例は、本発明の説明のための態様であって単なる例示に過ぎない。

当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく変更及び修正を行うこと ができる。かかる全ての修正及び変更は、本明細書及び添付の請求の範囲に記載 した発明の範囲内に含まれるものである。

事実、本発明は如何なる医薬活性剤、特に本組成物中の医薬活性剤としての以下 の如何なる薬剤をも包含しそれらに適するものである：■、アセトアミノフェン 、アスピリン、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチル酸 グリコール、ｌ−メントール、カンファー、メフェナム酸、フルフェナム酸、イ ンドメタシン、ジクロフェナック、アルクロフエナク、イブプロフェン、ケトプ ロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、 フェンブフェン、クリダナク、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ブロチ ジン酸、フェンチザク、トルメチン、チアプロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆｅｎｉ ｃ　ａｃｉｄ）　、ペンダザック、ブフエキサマック、ピロキシカム、フェニル ブタシン、オキシフェンブタシン、クロフエゾン、ペンタジノン、メピリゾール 等の如き、鎮痛性抗炎症剤；２、中枢神経系に作用を有する薬剤、例えば、クロ ラール、ブブレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、ベ ンドパルビタール、フェノバルビタール、セコバルビクール、アモバルビタール 、シドバルビタール（ｃｙｄｏｂａｒｂＨａｌ）　、コディン、リドカイン、テ トラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロ力イン、メビバカイン、 ブビバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ペンシカイン、フェンタニル、ニ コチン等の如き、鎮静薬、催眠薬、抗不安剤、鎮痛剤及び麻酔剤； ３、　ジフェンヒドラミン、シメンヒドリナート、ベルフェナジン、トリプロリ ジン、ビリラミン、クロルシフリジン、プロメタシン、カルビノキサミン、トリ ペレナミン、プロムフエニラミン、ヒドロキシジン、シフリジン、メタリジン、 クロルブレナリン、チルフェナジン、クロルフェニラミン等の如き、抗ヒスタミ ン剤又は抗アレルギー剤； ４、　ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタシン、フルオシノロン、トリ アムシノロン、メトリシン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾ ロン、ハルジノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコス テロン、パラメタシン、ベタメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノ プロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプ ロフェン、スプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチ ル酸、ジフルニサル、サリチル酸メチル、フェニルブタシン、スリンダク、メフ ェナム酸、メクロフエナム酸ナトリウム、トルメチン等の如き、アセトニド抗炎 症剤； ５　アンドロゲン系ステロイド、例えば、テストステロン、メチルテストステロ ン、フルオキシメステロン；エストロゲン類、例えば、共役エストロゲン、エス テル化エストロゲン、エストラジオール、１７β−エストラジオール、吉草酸１ ７β−エストラジオールの如き１７β−エストラジオールエステル、エクイリン 、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７β−エチニルニストラン オールの如き１７β−エストラジオール誘導体、ジエチルスチルベストロール、 黄体ホルモン性の剤、例えば、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノ ルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、メレンゲストロール、クロルマジノン 、エチステロン、酢酸メトロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲ ステロン、二酢酸エチノジオール、ノルエチンドロン、１７α−ヒドロキシプロ ゲステロン、グイドロゲステロン、ノメチステロン、エチ二ルエストレノール、 ノルゲストレル、デメゲストン、プロゲステン、酢酸メストラール等の如き、ス テロイド類；６、テオフィリン及びβ、−アドレナリン作動薬、例えば、アルブ チロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブチロール、 フェノチロール、キンテレノール、リミテロール、ソルメフ７ノール、ソテレノ ール、テトロキノール等の如き、呼吸剤。

７、　ドパミン、ノルエピネフリン、フェニルプロパツールアミン、フェニレフ リン、プソイドエフェドリン、アンフェタミン、プロピルへキセドリン、アレコ リン等の如き、交感神経様作用薬。

８、抗菌性物質、抗真菌剤、抗カビ剤及び抗ウィルス剤を含む抗菌剤ニオキシテ トラサイクリンの如きテトラサイクリン類、アンピンリンの如きペニシリン類、 セファロチンの如きセファロスポリン類、カナマイシンの如きアミノグリコシド 類、エリスロマイシンの如きマクロライド類、クロラムフェニコール、ヨウ化物 、ニトロフラントイン、抗真菌剤、例えば、クロトリマゾール、ミコナゾール、 クロルアンフェニコール、二スタチン、アムホテリシン、フラジオマインン、ス ルホンアミド類、プルロルニトリン、スルフアセタミド、スルファメタシン、ス ルファジアジン、スルファメタシン、スルファメチゾール及びスルフイソキサゾ ール；イドクスウリジンを含む抗ウィルス剤：クラリトロマイシン：及びニトロ メタシンを含む他の抗感染症薬等；９、　クロニジン、α−メチルドパ、レセル ピン、シロンンゴピン、レスンンナミン、シンナリジン、ヒドラジン、プラゾシ ン等の如き、抗高血圧症薬：１０、クロロチアンド、ヒドロクロロチアジド、ベ ンゾフルメタシト、トリクロルメチアンド、フロセミド、トリバミド、メチルク ロチアジド、ペンフルチジド、ヒドロチアジド、スピロノラクトン、メトラゾン 等の如き、抗高血圧性利尿薬１１、ジギタリス、ユビデカレノン、ドパミン等の 如き、強心薬；１２、ニトログリセリン、二鎖酸イソソルビトール、四硝酸エリ スリトール、及び四硝酸ペンタエリスリ１−−ルの如き有機硝酸エステル、ジビ リダモール、ノラゼプ、トラピジル、トリメタジジン等の如き、冠拡張薬。

＋３．　ジヒドロエルゴラミン、ジヒドロエルゴトキシン等の如き、血管収縮薬 ：１４．　チモロール、ピンドロール、プロプラノロール等の如き、β−遮断薬 又は抗不整脈薬； １５、アブトプリル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル 、ベンンクラン、酒石酸イフエンブロジル、モルシドミン、クロニジン、プラゾ シン等の如き、カルシウム拮抗薬及び他の循環器剤；１６、ニトラゼパム、メブ ロバメート、フェニトイン等の如き、鎮痛薬：１７、　インシュリン、ベタヒス チン、スコポラミン等の如き、めまいのための剤１Ｂ、レセルブリン、クロルプ ロマジン、及びアルブラシラム、クロルジアゼボキンド、クロルアゼブテート、 ハラゼバム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリア ゾラム、ロラゼパム、ジアゼパムの如き抗不安ベンゾジアゼピン類等の如き、精 神安定剤；１９、チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマシン、 メソリダジン、ピベルラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェ ナジン、ベルフェナジン、トリフルオペラジンを含むフェノチアジン類、及びク ロルプロマジン、チオチキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピ ン及びモリンドンの如き他の主要な精神安定剤、並びに悪心、嘔吐の治療に低い 投与量で使用される剤等の如き、抗精神病薬；２０、トルペリゾン、バクロフェ ン、ダントロレンナトリウム、シクロベンザプリンの如き、筋弛緩薬； ２１、レボドパ、カルビドバ、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクリプチン 、セレギニン（デプレニル）、塩酸トリへキシフエニジル、メシル酸ベンズトロ ピン、塩酸ブロックリジン、バクロフェン、ジアゼパム、ダントロレンの如き、 パーキンソン病、痙性及び急性筋痙章のための薬剤；２２、コディン、エフェド リン、イソプロテレノール、デキストロメトルファン、オルンブレナリン、臭化 イプラトロピウム、クロムグリシン酸等の如き、呼吸剤。

２３、コルチコトロピン、オキシトシン、パップレシン、唾液ホルモン、甲状腺 ホルモン、副腎ホルモン、カリクレイン、インシュリン、オキセンドロン等の如 き、非ステロイドホルモン又は抗ホルモン；２４、ビタミンＡＳＢＳＣ，Ｄ、Ｅ 及びＫ及びそれらの誘導体、カルシフェロール類、メコバラミン、及び皮膚に使 用する類似物の如き、ビタミン類；２５．５−フルオロウラシル及びその誘導体 、クレスチン、ビシバニール、アンシタビン、シタラビン等の如き、抗腫瘍剤； ２６、リゾチーム、ウロキナーゼ等の如き、酵素類；２７、甘草、アロエ、紫根 （Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｉ　ｒａｄｉｘ）等の如き、草本医薬：２８、ピロカル ビン等の如き、縮瞳薬：２９、コリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコ ール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、アレコリン等の如き、コリン 作動薬；３０、アトロビン、スコポラミン、ホマトロピン、メトスコポラミン、 メチルプロミド、メタンテリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロバン チリン、アニソトロピン、ジシクロミソ、オイカトロビン等の如き、抗ムスカリ ン又はムスカリン様コリン作動遮断薬； ３１、アトロビン、シクロベントレート、ホマトロピン、スコポラミン、ホマト ロピン臭化メチル、トロビカミド、オイカトロビン、ヒドロキシアンフェタミン 等の如き、散瞳薬； ３２．３−（２−アミノプロピル）インドール、３−（２−アミノブチル）イン ドール等の如き心的興奮剤； ３３、天然及び合成のプロスタグランジン類、例えば、ＰＧＥ、　、ＰＧＥ＊α 及びＰＧＦ、α、及びＰＧＥ、類縁ミソプロストールの如き、体液剤；３４、ア トロビン、メタンテリン、パパベリン、シンナメドリン、メトスコポラミン等の 如き、鎮痛薬； ３５、インカルボキサシト、フェネルジン、トラニルシブロミン、イミブラミン 、アミトリブチリン、トリブチリン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリブチ リン、プロトリブチリン、アモキサビン、マブロチリン、トラゾドン等の如き、 抗うつ薬： ３６、インシュリンの如き糖尿病薬、及びタモキシフェン、メトトレキサート等 の如き抗癌剤。

３７、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、フェニルプロパツールア ミン、フェンフルラミン、ジエチルブロピオン、マシンドール、フエンテルミン 等の如き、食欲抑制薬； ３８、アンタゾリン、メタビリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン、フエニ ラミン等の如き、抗アレルギー剤； ３９、フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン等の 如き、うっ血除去剤； ４０、アスピリン、サリチルアミド等の如き、解熱薬：４１、ジヒドロエルゴラ ミン、ビゾチリン等の如き、抗片頭痛剤；４２．４−アミノキノリン類、α−ア ミノキノリン類、クロロキン、ピリメタミン等の如き、抗マラリア薬； ４３　ミソプロストール、オメブラゾール、エンプロスチル、アラントイン、ア ルクロキサ、アルクロキサ、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミン等の如き、抗潰 瘍剤。

４４、成長放出因子等の如き、ペプチド類；４５、タモキシフェン又はヒト絨毛 性性腺刺激ホルモン等の如き、抗エストロゲン又は抗ホルモン剤。

」二に挙げた薬剤は、必要により組み合わせて使用することができる。更に、上 記の薬剤は、フリーの形でも、塩を形成できるものであれば、好適な酸又は塩基 との塩の形でも使用することができる。薬剤がカルボキシル基を有する場合には 、そのエステルを使用することができる。

使用する全ての薬剤は周囲温度及び周囲圧力、即ち、室温及び室圧で固体形態に ある。しかしながら、液体の薬剤も、その薬剤が使用される形態及び量でキャリ ヤーの付着特性に望ましくない影響を与えない範囲で使用することができる。

上記の酸は、有機酸、例えば、メタンスルホン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マ レイン酸、酢酸、又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸であ ってもよい。該塩基は、有機塩基、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、又 は無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであってもよい。

上記のエステルは、アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステル 等であってもよい。

麻酔剤とは異なる薬剤を使用する場合には、選択する溶媒は該薬剤を溶解する溶 媒である。一般に、多価アルコールが広範な薬剤の溶媒として使用できる。他の 有用な溶媒は、問題の薬剤を溶解するものとして知られている溶媒である。

国際調査報告 国際調査報告 ＵＳ　９２０１７３０ Ｓ＾　５Ｂ２１６ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／７０５ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、　ＡＴ、　 ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ 、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＷ、　ＮＬ 、　Ｎｏ。

ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、　ＵＳＩ

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. １．柔軟で定形性があり生物付着性である、局所適用のための組成物であって： 治療的有効量の、周囲温度及び周囲圧力で固体形態にある少なくとも１種の医薬 活性剤； 全組成物の重量を基準にして約５〜約７０重量％の該医薬活性剤のための薬学的 に許容できる溶媒であって、生物付着剤のための可塑剤を約５〜約５０重量％含 む溶媒； 該溶媒中の該医薬活性剤との混合物中の、全組成物の重量を基準にして約２０〜 約５０重量％の薬学的に許容できるポリサッカライド生物付着剤；を含み、該組 成物は実質的に水を含まず、実質的に非水溶性でかつそれ自己付着性であり；か つ、該医薬活性剤が該組成物中で非結晶形態で存在している組成物。
2. ２．薬学的に許容できる溶媒が全組成物の重量を基準にして約２０〜約５３重量 ％の量であり、その溶媒中の可塑剤が全組成物の重量を基準にして約１０〜約３ ０重量％に相当し、かつ、該生物付着剤が全組成物の重量を基準にして約２０〜 約３４重量％の量である、請求項１の組成物。
3. ３．医薬活性剤か全組成物の重量を基準にして約１０〜約４０重量％の量の少な くとも１種の局所麻酔剤である、請求項１の組成物。
4. ４．医薬活性剤が下記の群から選ばれる薬剤である請求項１の組成物；鎮痛性抗 炎症剤、中枢神経系薬、抗ヒスタミン剤又は抗アレルギー剤、アシトニド抗炎症 剤、アンドロゲン系及びエストロゲン系ステロイド、呼吸薬、交感神経様作用薬 、抗菌剤、抗高血圧症薬、強心剤、冠拡張薬、血管収縮剤、β−遮断薬及び抗不 整脈薬、カルシウム拮抗剤及び他の循環器薬、抗めまい−精神安定剤、抗精神病 薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン病薬、非ステロイドホルモン、抗ホルモン、ビタ ミン類、抗腫瘍剤、酵素類、草本医薬又は粗抽出物、縮瞳薬、コリン作動薬、抗 ムスカリン又はムスカリン様コリン作動遮断薬、散瞳薬、心的興奮剤、体液剤、 鎮痙薬、抗うつ薬、糖尿病薬、食欲抑制剤、抗アレルギー剤、うっ血除去剤、解 熱剤、抗片頭痛剤、抗マラリア薬、抗潰瘍薬、ペプチド、及び抗エストロゲン。
5. ５．抗菌剤が、クロトリマゾール、ミコナゾール及びクロラムフェニコールから なる群から選ばれる抗真菌剤である、請求項４の組成物。
6. ６．医薬活性剤が、下記の群から選ばれる１種又はそれ以上のステロイドである 請求項４の組成物；テストステロン；メチルテストステロン；フルオキシメステ ロンを含むアンドロゲン系ステロイド、共役エストロゲン、エステル化エストロ ゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、吉草酸１７β−エストラ ジオールの如き１７β−エストラジオールエステル、エクイリン、メストラノー ル、エストロン、エストリオールを含むエストロゲン系ステロイド；１７β−エ チニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロールの如き１７β−エストラ ジオール誘導体、プロゲステロン及び１９−ノルプロゲステロン、カプロン酸ヒ ドロキシプロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ダイドロゲステ ロン、酢酸メドロキシプロゲステロンの如きプロゲステロン類縁体を含む黄体ホ ルモン性の剤；及びノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、メレンゲストロ ール、クロルマジノン；二酢酸エチノジオール、ノルエチノドレル、ダイドロゲ ステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲ ストン、プロメゲストン、酢酸メゲストロール、及び抗エステロゲン又は抗アン ドロゲン系ステロイド。
7. ７．麻酔剤が、プロカイン、リドカイン、ブリロカイン、メピバカイン、ジクロ ニン、ジブカイン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、ブピバカ イン、及びエチドカインからなる群から選ばれ、かつ、塩基又は酸付加塩又はそ の両方の形態にある、請求項３の組成物。
8. ８．酸付加塩が塩酸塩である、請求項７の組成物。
9. ９．生物付着剤が、ポリアクリレート類、ポリアクリル酸類、ガム類及びセルロ ース類からなる群から選ばれる、請求項１の組成物。
10. １０．ガムが、カラヤガム、トラガカントガム、ペクチンガム、キサンタンガム 、グアガム、セルロース、及びセルロース誘導体からなる群から選ばれる、請求 項９の組成物。
11. １１．麻酔剤のための溶媒が少なくとも１種の多価アルコールである、請求項１ の組成物。
12. １２．多価アルコールがポリアルキレングリコールである、請求項１１の組成物 。
13. １３．該グリコールが、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エチ レングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、 ヘキシレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びソルビトールからなる 群から選ばれる、請求項１２の組成物。
14. １４．該組成物を１回分の投与サイズ及び形状に形成する支持材料を更に含む、 請求項１の組成物。
15. １５．カラヤガム約２０〜３４重量％、少なくとも１種のグリコール約２０〜５ ３重量％、及びリドカイン塩基約１０〜２５重量％を含み、更に、他の成分を結 合するのに充分な量の結合剤を含む、請求項１の組成物。
16. １６．カラヤガム約３０重量％、プロピレングリコール約６重量％、ジプロピレ ングリコール約１５重量％、グリセリン約１５重量％、リドカイン塩基約２５重 量％及びレシチン約９重量％を含む、請求項１５の組成物。
17. １７．カラヤガム約３３重量％、プロピレングリコール約７重量％、ジプロピレ ングリコール約１２重量％、グリセリン約３３重量％、リドカイン塩基約１０重 量％及びレシチン約５重量％を含む、請求項１５の組成物。
18. １８．医薬活性剤か、治療的有効量の塩基形態にある第１局所麻酔剤及び治療的 有効量の酸付加塩形態にある異なる局所麻酔剤を含む、請求項１の組成物。
19. １９．塩基形態にある第１局所麻酔剤が、プロカイン、ジクロニン、リドカイン 、プリロカイン、メピバカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン及びクロロプ ロカインからなる群から選ばれ、酸付加塩形態にある局所麻酔剤がジクロニン塩 、プリロカイン塩、テトラカイン塩、ブピバカイン塩、メピバカイン塩、リドカ イン塩、プロカイン塩、エチドカイン塩及びジブカイン塩からなる群から選ばれ る、請求項１８の組成物。
20. ２０．酸付加塩が塩酸塩である、請求項２１の組成物。
21. ２１．生物付着剤が、ポリアクリレート類、ポリアクリル酸類、ガム類及びセル ロース類からなる群から選ばれる、請求項２０の組成物。
22. ２２．ガムが、カラヤガム、トラガカントガム、ペクチンガム、キサンタンガム 及びグアガムからなる群から選ばれる、請求項２１の組成物。
23. ２３．麻酔剤のための溶媒が少なくとも１種の多価アルコールである、請求項２ ２の組成物。
24. ２４．多価アルコールがポリアルキレングリコールである、請求項２３の組成物 。
25. ２５．該グリコールが、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エチ レングリコール、ポリエチレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレング リコール、ポリプロピレングリコール、及びソルビトールからなる群から選ばれ る、請求項２４の組成物。
26. ２６．１又はそれ以上の医薬活性剤を患者に投与する方法であって：請求項１に 記載した組成物を与える段階；及び皮膚又は粘膜の領域を該組成物と接触させて 該医薬活性剤を投与する段階；を含む方法。
27. ２７．医薬活性剤が、プロカイン、ジクロニン、リドカイン、プリロカイン、メ ピバカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン、クロロプロカイン、テトラカイ ン、ブピバカイン、エチドカイン、及びジブカインからなる群から選ばれる麻酔 剤である、請求項２６の方法。
28. ２８．麻酔剤がフリー塩基の形態で投与される、請求項２７の方法。
29. ２９．麻酔剤が酸付加塩の形態で投与される、請求項２８の方法。
30. ３０．溶媒が少なくとも１つの多価アルコールである、請求項２９の方法。
31. ３１．多価アルコールがグリコール又はシクロアルカンポリオールである請求項 ３０の方法。
32. ３２．グリコールが、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエ チレングリコール、グリセリン、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、 ポリプロピレングリコール、ソルビトール、及びエチレングリコールからなる群 から選ばれる、請求項３１の方法。
33. ３３．医薬活性剤が、治療的有効量の塩基形態にある第１局所麻酔剤；及び治療 的有効量の酸付加塩形態にある異なる局所麻酔剤の組み合わせである、請求項２ ６の医薬活性剤を投与する方法。
34. ３４．塩基形態にある第１局所麻酔剤が、プロカイン、ジクロニン、リドカイン 、プリロカイン、メピバカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン及びクロロプ ロカインからなる群から選ばれ、酸付加塩形態にある第２局所麻酔剤がジクロニ ン塩、プリロカイン塩、テトラカイン塩、ブピバカイン塩、メピバカイン塩、リ ドカイン塩、プロカイン塩、エチドカイン塩、及びジブカイン塩からなる群から 選ばれる、請求項３３の方法。
35. ３５．酸付加塩が塩酸塩である、請求項３４の方法。
36. ３６．生物付着剤が、ポリアクリレート類、ポリアクリル酸類、ガム類及びセル ロース類からなる群から選ばれる、請求項３５の方法。
37. ３７．ガムが、カラヤガム、トラガカントガム、ペクチンガム、キサンタンガム 及びグアガムからなる群から選ばれる、請求項３６の方法。
38. ３８．麻酔剤のための溶媒が少なくとも１つの多価アルコールである、請求項３ ７の方法。
39. ３９．多価アルコールが、ポリアルキレングリコール又はシクロアルカンポリオ ールである請求項３８の方法。
40. ４０．該グリコール又はポリオールが、ジプロピレングリコール、プロピレング リコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、及びソルビトールか らなる群から選ばれる、請求項３９の方法。
41. ４１．医薬活性剤が抗菌剤である、請求項１の組成物。
42. ４２．抗菌剤が抗真菌剤である、請求項４１の組成物。
43. ４３．抗菌剤がクロトリマゾールである、請求項４２の組成物。
44. ４４．抗菌剤がミコナゾールである、請求項４３の組成物。
45. ４５．治療的有効量の塩基形態にある第１局所麻酔剤及び治療的有効量の酸付加 塩形態にある異なる第２局所麻酔剤を、柔軟で定形性があり薬学的に許容できる 該第１及び第２局所麻酔剤のための付着剤含有溶媒中に含む、局所適用のための 組成物。
46. ４６．塩基形態にある第１局所麻酔剤か、プロカイン、リドカイン、プリロカイ ン、メピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン 及びクロロプロカインからなる群から選ばれる、請求項４５の組成物。
47. ４７．第２局所麻酔剤が、ジクロニン塩、プリロカイン塩、テトラカイン塩、ブ ピバカイン塩、メピバカイン塩、リドカイン塩、プロカイン塩、エチドカイン塩 及びジブカイン塩からなる群から選ばれる、請求項４５の組成物。
48. ４８．塩基形態にある第１局所麻酔剤が、プロカイン、ジクロニン、リドカイン 、プリロカイン、メピバカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン及びクロロプ ロカインからなる群から選ばれ、塩形態にある第２局所麻酔剤がジクロニン塩、 プリロカイン塩、テトラカイン塩、ブピバカイン塩、メピバカイン塩、リドカイ ン塩、プロカイン塩、エチドカイン塩、及びジブカイン塩からなる群から選ばれ る、請求項４５の組成物。
49. ４９．塩が塩酸塩である、請求項４８の組成物。
50. ５０．付着剤が生物付着剤である、請求項４５の組成物。
51. ５１．第１局所麻酔剤が、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイ ン、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン及びクロロプロ カインからなる群から選ばれる、請求項５０の組成物。
52. ５２．第２局所麻酔剤が、ジクロニン塩、プリロカイン塩、テトラカイン塩、ブ ピバカイン塩、メピバカイン塩、リドカイン塩、プロカイン塩、エチドカイン塩 、及びジブカイン塩からなる群から選ばれる、請求項５０の組成物。
53. ５３．生物付着剤がカラヤガムである、請求項５０の組成物。
54. ５４．局所麻酔剤を送達する方法であって：柔軟で定形性があり薬学的に許容で きる付着剤との混合物中の治療的有効量の塩基形態にある第１局所麻酔剤及び治 療的有効量の塩形態にある異なる第２局所麻酔剤；及び 該第１及び第２局所麻酔剤のための付着剤中の溶媒を含む組成物を哺乳動物に局 所投与することを含む方法。
55. ５５．第１局所麻酔剤が、プロカイン、ジクロニン、リドカイン、プリロカイン 、メピバカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン及びクロロプロカインからな る群から選ばれ、第２局所麻酔剤がジクロニン塩、プリロカイン塩、テトラカイ ン塩、ブピバカイン塩、メピバカイン塩、リドカイン塩、プロカイン塩、エチド カイン塩、及びジブカイン塩からなる群から選ばれる、請求項５４の方法。
56. ５６．塩が塩酸塩である、請求項５５の方法。
57. ５７．付着剤が生物付着剤である、請求項５４の方法。
58. ５８．第１局所麻酔剤が、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイ ン、ジクロニン、ジブカイン、ベンゾカイン、プロポキシカイン及びクロロプロ カインからなる群から選ばれる、請求項５７の方法。
59. ５９．第２局所麻酔剤が、ジクロニン塩、プリロカイン塩、テトラカイン塩、ブ ピバカイン塩、メピバカイン塩、リドカイン塩、プロカイン塩、エチドカイン塩 及びジブカイン塩からなる群から選ばれる、請求項５７の方法。
60. ６０．生物付着剤かカラヤガムである、請求項５７の方法。
61. ６１．塩か塩酸塩である、請求項５９の方法。