JP2002514589A - 動物組織への生物活性剤の投与のための粘膜付着性組成物 - Google Patents
動物組織への生物活性剤の投与のための粘膜付着性組成物Info
- Publication number
- JP2002514589A JP2002514589A JP2000547962A JP2000547962A JP2002514589A JP 2002514589 A JP2002514589 A JP 2002514589A JP 2000547962 A JP2000547962 A JP 2000547962A JP 2000547962 A JP2000547962 A JP 2000547962A JP 2002514589 A JP2002514589 A JP 2002514589A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug delivery
- delivery system
- graft copolymer
- mucoadhesive
- hydrophilic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
この発明は薬理活性剤の送達のための粘膜付着性組成物と、活性剤の長い時間にわたる徐放を可能にするポリマー製剤に関する。より詳細には、本発明は、粘膜組織への薬物の送達のための組成物に関し、該組成物は送達されるべき一又は複数の薬物と熱可塑性グラフトコポリマーを含んでなり、該グラフトコポリマーが、エチレン性不飽和官能基を有するポリスチレンマクロモノマーと、エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１つの親水性モノマーの反応生成物である。
Description
【０００１】 （発明の分野） この発明は、生物活性剤の粘膜組織への徐放のための粘膜付着性組成物に関す
る。
る。
【０００２】 （発明の背景） 生物活性薬剤の粘膜への制御放出により治療効果、安全性及び患者の服薬率が
改善される。経口薬物投与には二つの現象、すなわち、１）初回通過代謝、及び
２）全身的希釈が伴う。粘膜薬物送達により肝臓の初回通過代謝が避けられ、薬
物の全身的希釈が防止され、薬物の局所的バイオアベイラビリティが増大するこ
とになる。粘膜薬物送達に必要な薬物量は経口投与より少ないため、粘膜薬物送
達は全身的薬物循環の副作用を最小にする。経口薬物投与に比較して、粘膜投与
はまた肝臓とその他の器官への負担を低減する。粘膜薬物送達は送達部位の近く
に治療効果をもたらすために使用することができる。例えば、膣の酵母及び真菌
感染の治療のためのクロトリマゾール又はミコナゾールの膣送達である。しかし
、粘膜への送達はまた全身的循環に薬物を送達し、身体の他の部位又は器官に活
性剤の薬理学的効果がでるようにするために使用することができる。そのような
遠位の送達の例は鼻又は頬側粘膜を通しての心血管薬物の吸収である。
改善される。経口薬物投与には二つの現象、すなわち、１）初回通過代謝、及び
２）全身的希釈が伴う。粘膜薬物送達により肝臓の初回通過代謝が避けられ、薬
物の全身的希釈が防止され、薬物の局所的バイオアベイラビリティが増大するこ
とになる。粘膜薬物送達に必要な薬物量は経口投与より少ないため、粘膜薬物送
達は全身的薬物循環の副作用を最小にする。経口薬物投与に比較して、粘膜投与
はまた肝臓とその他の器官への負担を低減する。粘膜薬物送達は送達部位の近く
に治療効果をもたらすために使用することができる。例えば、膣の酵母及び真菌
感染の治療のためのクロトリマゾール又はミコナゾールの膣送達である。しかし
、粘膜への送達はまた全身的循環に薬物を送達し、身体の他の部位又は器官に活
性剤の薬理学的効果がでるようにするために使用することができる。そのような
遠位の送達の例は鼻又は頬側粘膜を通しての心血管薬物の吸収である。
【０００３】 身体の粘膜部位には、目の盲嚢、頬側口腔、鼻、直腸、膣、歯周ポケット、腸
及び大腸が含まれる。粘膜組織の自然の除去又は洗浄機構のために、一般的な投
薬形態は有意な時間の間、適用部位に保持されることはない。例えば、目の盲嚢
に滴下される目薬の液滴は、先ず溢流し、続いて点を通じての排出により容易に
除去される。クリーム、軟膏、坐薬等々のような通常の膣投薬形態は膣路の自己
洗浄作用により急速に除去される。 これらとその他の理由から、ある時間にわたって一又は複数の薬物又は活性剤
を投与するために、粘膜組織に対して付着性を示す材料があることは有利である
。制御放出能を有する材料は特に望ましく、徐放粘膜付着剤の使用は著しく注目
された。
及び大腸が含まれる。粘膜組織の自然の除去又は洗浄機構のために、一般的な投
薬形態は有意な時間の間、適用部位に保持されることはない。例えば、目の盲嚢
に滴下される目薬の液滴は、先ず溢流し、続いて点を通じての排出により容易に
除去される。クリーム、軟膏、坐薬等々のような通常の膣投薬形態は膣路の自己
洗浄作用により急速に除去される。 これらとその他の理由から、ある時間にわたって一又は複数の薬物又は活性剤
を投与するために、粘膜組織に対して付着性を示す材料があることは有利である
。制御放出能を有する材料は特に望ましく、徐放粘膜付着剤の使用は著しく注目
された。
【０００４】 Ｊ.Ｒ.Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（米国特許第４６１５６９７号）は粘膜薬物送達にお
いて使用される様々な制御放出ポリマー組成物の概説を提供する。特許は生物付
着性の有効量の治療剤を含む制御放出治療組成物をクレームしている。生物付着
剤は水膨潤性であるが、（ａ）少なくとも約８０パーセントが少なくとも１つの
カルボキシル官能性を含む複数の反復単位と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリ
エーテルを含まない約０．０５〜約１．５パーセントの架橋剤を含む繊維状の水
不溶性架橋カルボキシ官能ポリマーである。Ｒｏｂｉｎｓｏｎのポリマーは水膨
潤性であるが不溶性である一方、架橋しており、熱可塑性ではなく、本願のコポ
リマー系ほどは、活性剤を様々な投薬形態に処方するのが容易ではない。
いて使用される様々な制御放出ポリマー組成物の概説を提供する。特許は生物付
着性の有効量の治療剤を含む制御放出治療組成物をクレームしている。生物付着
剤は水膨潤性であるが、（ａ）少なくとも約８０パーセントが少なくとも１つの
カルボキシル官能性を含む複数の反復単位と（ｂ）実質的にポリアルケニルポリ
エーテルを含まない約０．０５〜約１．５パーセントの架橋剤を含む繊維状の水
不溶性架橋カルボキシ官能ポリマーである。Ｒｏｂｉｎｓｏｎのポリマーは水膨
潤性であるが不溶性である一方、架橋しており、熱可塑性ではなく、本願のコポ
リマー系ほどは、活性剤を様々な投薬形態に処方するのが容易ではない。
【０００５】 親水性及び疎水性物質の組み合わせである粘膜付着剤を含む他のアプローチ法
が知られている。Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆ＣｏのＯｒａｈｅｓｉｖｅ（登録商標
）は、口腔粘膜への付着用の、粘着性炭化水素ポリマーに入れたペクチン、ゼラ
チン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせの付着剤である
。しかし、親水性及び疎水性成分のそのような物理的混合物は最終的に分離する
。これに対して、本発明の親水性及び疎水性ドメインは不溶性のコポリマーをつ
くりだす。
が知られている。Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂｂ＆ＣｏのＯｒａｈｅｓｉｖｅ（登録商標
）は、口腔粘膜への付着用の、粘着性炭化水素ポリマーに入れたペクチン、ゼラ
チン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの組み合わせの付着剤である
。しかし、親水性及び疎水性成分のそのような物理的混合物は最終的に分離する
。これに対して、本発明の親水性及び疎水性ドメインは不溶性のコポリマーをつ
くりだす。
【０００６】 米国特許第４９４８５８０号は、生物付着性薬物経口送達系を記述している。
組成物は、分散したポリエチレンを含む鉱油のような軟膏基剤に分散した、コポ
リマーポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）とゼラチンからなる凍結
乾燥ポリマー混合物を含む。米国特許第５４１３７９２号は、（Ａ）好ましくは
３：６〜６：３の重量比で存在するポリオルガノシロキサンと水溶性ポリマー材
料を含んでなるペースト状基剤と（Ｂ）活性成分を含んでなるペースト状調製物
を開示している。米国特許第５５５４３８０号は少なくとも２相を持つ油中水系
を含む固体又は半固体の生物付着性の経口摂取性薬物送達系をクレームしている
。一つの相は約２５容積％〜約７５容積％の内部親水性相を含み、他の相は約２
３容積％〜約７５容積％の外部疎水性相を含み、外部疎水性相が３成分：（ａ）
乳化剤、（ｂ）グリセリドエステル及び（ｃ）ロウ材料からなる。
組成物は、分散したポリエチレンを含む鉱油のような軟膏基剤に分散した、コポ
リマーポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）とゼラチンからなる凍結
乾燥ポリマー混合物を含む。米国特許第５４１３７９２号は、（Ａ）好ましくは
３：６〜６：３の重量比で存在するポリオルガノシロキサンと水溶性ポリマー材
料を含んでなるペースト状基剤と（Ｂ）活性成分を含んでなるペースト状調製物
を開示している。米国特許第５５５４３８０号は少なくとも２相を持つ油中水系
を含む固体又は半固体の生物付着性の経口摂取性薬物送達系をクレームしている
。一つの相は約２５容積％〜約７５容積％の内部親水性相を含み、他の相は約２
３容積％〜約７５容積％の外部疎水性相を含み、外部疎水性相が３成分：（ａ）
乳化剤、（ｂ）グリセリドエステル及び（ｃ）ロウ材料からなる。
【０００７】 上記の組成物は全て物理的混合物であり、そのため分解しやすく、長い滞留時
間を達成しないと思われる。その疎水性及び親水性成分は薬物送達において幾ら
かの有用性を有している一方、本発明のコポリマーにおいて親水性及び疎水性ド
メインを使用することにより投薬形態内に薬物を導入し、かつ処方することがか
なり容易になる。更に、本発明の組成物は水和時に分解しない。
間を達成しないと思われる。その疎水性及び親水性成分は薬物送達において幾ら
かの有用性を有している一方、本発明のコポリマーにおいて親水性及び疎水性ド
メインを使用することにより投薬形態内に薬物を導入し、かつ処方することがか
なり容易になる。更に、本発明の組成物は水和時に分解しない。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、生物活性剤の制御放出のための親水性主鎖と疎水性グラフト鎖を含
んでなるグラフトコポリマーから本質的になるポリマー性粘膜付着性組成物に関
する。グラフトコポリマーは、 （１）エチレン性不飽和官能基を有するポリスチレンマクロモノマーと、 （２）エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１つの親水性酸性モノマー
と、 の反応生成物である。 グラフト鎖は、本質的にポリスチレンと、幾つかが酸性の官能性を有する親水
性モノマー部分の主ポリマー鎖からなる。グラフトコポリマー中のポリスチレン
マクロモノマーの重量パーセントは約１〜約２０％であり、グラフトコポリマー
中の全親水性モノマーの重量パーセントは８０〜９９％であり、上記全親水性モ
ノマーの少なくとも約１０％は酸性であり、上記グラフトコポリマーは完全に水
和したとき少なくとも９０％の平衡水分量を有する。
んでなるグラフトコポリマーから本質的になるポリマー性粘膜付着性組成物に関
する。グラフトコポリマーは、 （１）エチレン性不飽和官能基を有するポリスチレンマクロモノマーと、 （２）エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１つの親水性酸性モノマー
と、 の反応生成物である。 グラフト鎖は、本質的にポリスチレンと、幾つかが酸性の官能性を有する親水
性モノマー部分の主ポリマー鎖からなる。グラフトコポリマー中のポリスチレン
マクロモノマーの重量パーセントは約１〜約２０％であり、グラフトコポリマー
中の全親水性モノマーの重量パーセントは８０〜９９％であり、上記全親水性モ
ノマーの少なくとも約１０％は酸性であり、上記グラフトコポリマーは完全に水
和したとき少なくとも９０％の平衡水分量を有する。
【０００９】 コポリマーを含む組成物は適用部位での組織液の吸収により徐々に水和し、粘
膜表面に対して付着性を示す非常に柔らかいゼリー状の塊を生じる。組成物が粘
膜表面に付着している間、組成物は薬理学的に活性な薬剤の徐放をもたらし、こ
れが粘膜組織に吸収される。 この発明の組成物の粘膜付着性は、大部分が、ポリスチレングラフトコポリマ
ー中の鎖の親水性酸性モノマーによりもたらされる。これに限定されるものでは
ないが、酸性モノマーには、アクリル酸及びメタクリル酸、２−アクリルアミド
−２−メチル−プロパンスルホン酸、メタクリル酸２−スルホエチル、及びビニ
ルホスホン酸が含まれる。限定されるものではないが、その他の共重合性モノマ
ーには、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸グリセリル、モノメタ
クリル酸ポリエチレングリコール等々が含まれる。
膜表面に対して付着性を示す非常に柔らかいゼリー状の塊を生じる。組成物が粘
膜表面に付着している間、組成物は薬理学的に活性な薬剤の徐放をもたらし、こ
れが粘膜組織に吸収される。 この発明の組成物の粘膜付着性は、大部分が、ポリスチレングラフトコポリマ
ー中の鎖の親水性酸性モノマーによりもたらされる。これに限定されるものでは
ないが、酸性モノマーには、アクリル酸及びメタクリル酸、２−アクリルアミド
−２−メチル−プロパンスルホン酸、メタクリル酸２−スルホエチル、及びビニ
ルホスホン酸が含まれる。限定されるものではないが、その他の共重合性モノマ
ーには、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸グリセリル、モノメタ
クリル酸ポリエチレングリコール等々が含まれる。
【００１０】 本発明の組成物は、場合によっては、他のポリマー材料、例えばポリ（アクリ
ル酸）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム可塑剤、及び他の製薬的に許容可能な賦形剤を組成物の粘膜付着性に有害な影
響を及ぼさない量で含みうる。この発明の組成物の投薬形態は常法により調製す
ることができる。 使用することができる様々な製薬的に活性な薬剤には、症状の全身的な治療並
びに症状の局所的治療のための薬物が含まれる。様々な治療には、神経性症状、
心臓血管症状、炎症性疾患、鎮痛、抗癌薬、微生物感染、受胎の防止等が含まれ
る。経口投与されたときに消化管を通って直ぐに破壊されるので、粘膜経路を介
しての送達にはペプチド及びタンパク質薬物が特に適している。
ル酸）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム可塑剤、及び他の製薬的に許容可能な賦形剤を組成物の粘膜付着性に有害な影
響を及ぼさない量で含みうる。この発明の組成物の投薬形態は常法により調製す
ることができる。 使用することができる様々な製薬的に活性な薬剤には、症状の全身的な治療並
びに症状の局所的治療のための薬物が含まれる。様々な治療には、神経性症状、
心臓血管症状、炎症性疾患、鎮痛、抗癌薬、微生物感染、受胎の防止等が含まれ
る。経口投与されたときに消化管を通って直ぐに破壊されるので、粘膜経路を介
しての送達にはペプチド及びタンパク質薬物が特に適している。
【００１１】 一又は複数の生物学的又は薬理学的活性剤に対する制御放出ポリマー組成物を
提供することが本発明の目的である。本発明の他の目的は水膨潤性であるが水不
溶性である製薬投与形態を提供することにある。該投与形態は、パウダー、カプ
セル、坐薬、軟膏、フィルム、ラミネート、錠剤、溶液、ディスパージョン等々
のような利用者にとって扱いやすい製品として容易に処方することができる。ま
た、該投与形態は脱水状態としたり、適当な可塑剤で可塑化したり、あるいは部
分的に水和した状態とできる。
提供することが本発明の目的である。本発明の他の目的は水膨潤性であるが水不
溶性である製薬投与形態を提供することにある。該投与形態は、パウダー、カプ
セル、坐薬、軟膏、フィルム、ラミネート、錠剤、溶液、ディスパージョン等々
のような利用者にとって扱いやすい製品として容易に処方することができる。ま
た、該投与形態は脱水状態としたり、適当な可塑剤で可塑化したり、あるいは部
分的に水和した状態とできる。
【００１２】 この発明の更なる目的は、動物組織の粘膜表面に対して付着性を示すが局所的
な副作用又は毒性のない製薬的投与形態を提供することにある。この発明の組成
物が適用されうる身体中の様々な粘膜部位には、目の盲嚢、口腔粘膜、鼻、直腸
、膣、歯周ポケット、腸及び大腸が含まれる。 本発明の他の目的は、生物学的に活性な薬剤との処方が簡便で、かつ経済的に
製造できる組成物を提供することにある。 本発明はまた粘膜組織への制御放出組成物の適用による治療方法を想定する。
消化管の粘膜への組成物の適用は組成物を飲み込むことにより実施されうる。
な副作用又は毒性のない製薬的投与形態を提供することにある。この発明の組成
物が適用されうる身体中の様々な粘膜部位には、目の盲嚢、口腔粘膜、鼻、直腸
、膣、歯周ポケット、腸及び大腸が含まれる。 本発明の他の目的は、生物学的に活性な薬剤との処方が簡便で、かつ経済的に
製造できる組成物を提供することにある。 本発明はまた粘膜組織への制御放出組成物の適用による治療方法を想定する。
消化管の粘膜への組成物の適用は組成物を飲み込むことにより実施されうる。
【００１３】 （発明の詳細な記載） 本発明は、ポリスチレングラフトコポリマーを形成するヒドロゲルと一又は複
数の薬理学的に活性な薬剤からなる粘膜付着性制御放出製薬投与組成物とその使
用方法に関する。この発明の目的に対して、制御放出と徐放はある延長された期
間にわたっての活性剤のゆっくりとした放出を示すために交換可能に使用される
。本願の投与形態の主な薬物送達媒体（ビヒクル）は熱可塑性グラフトコポリマ
ーである。粘膜付着性組成物はまた場合によってはその他のポリマー材料、可塑
剤、及び他の製薬的に許容可能な賦形剤を組成物の粘膜付着性に対して悪影響を
及ぼさない量で含みうる。
数の薬理学的に活性な薬剤からなる粘膜付着性制御放出製薬投与組成物とその使
用方法に関する。この発明の目的に対して、制御放出と徐放はある延長された期
間にわたっての活性剤のゆっくりとした放出を示すために交換可能に使用される
。本願の投与形態の主な薬物送達媒体（ビヒクル）は熱可塑性グラフトコポリマ
ーである。粘膜付着性組成物はまた場合によってはその他のポリマー材料、可塑
剤、及び他の製薬的に許容可能な賦形剤を組成物の粘膜付着性に対して悪影響を
及ぼさない量で含みうる。
【００１４】 この発明における使用に好適なグラフトコポリマーは親水性ポリマー主鎖と疎
水性ポリマー側鎖を有する（図１）。主鎖は酸性基を有するモノマー単位と場合
によっては中性のモノマー単位からなる。好適な疎水性側鎖部分はポリスチレン
である。グラフトコポリマーは、酸性及び中性親水性コモノマーを持つエチレン
性不飽和官能基（図２）を持つポリスチレンマクロモノマーのフリーラジカル開
始重合により調製される。グラフトコポリマーの調製に好適な酸性コモノマーに
は、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、２−アクリルアミド−２−メチル
−プロパンスルホン酸、及びメタクリル酸２−スルホエチルが含まれる。
水性ポリマー側鎖を有する（図１）。主鎖は酸性基を有するモノマー単位と場合
によっては中性のモノマー単位からなる。好適な疎水性側鎖部分はポリスチレン
である。グラフトコポリマーは、酸性及び中性親水性コモノマーを持つエチレン
性不飽和官能基（図２）を持つポリスチレンマクロモノマーのフリーラジカル開
始重合により調製される。グラフトコポリマーの調製に好適な酸性コモノマーに
は、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、２−アクリルアミド−２−メチル
−プロパンスルホン酸、及びメタクリル酸２−スルホエチルが含まれる。
【００１５】 主鎖の中性コモノマーには、アクリルアミド、メタクリルアミド、メタクリル
酸２−ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、モノメタクリル酸
ポリエチレングリコール、及びメタクリル酸グリセリルが含まれうる。この発明
において使用されるグラフトコポリマーの調製方法は、出典明示によりここに取
り込まれるＲ．Ｍｉｌｋｏｖｉｃｈ等の米国特許第４０８５１６８号に開示され
たポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド−ｇ−スチレン）に対するものと類似
している。
酸２−ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、モノメタクリル酸
ポリエチレングリコール、及びメタクリル酸グリセリルが含まれうる。この発明
において使用されるグラフトコポリマーの調製方法は、出典明示によりここに取
り込まれるＲ．Ｍｉｌｋｏｖｉｃｈ等の米国特許第４０８５１６８号に開示され
たポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド−ｇ−スチレン）に対するものと類似
している。
【００１６】 グラフトコポリマーのモノマー部分は必要とされる機能を果たすように選択さ
れる。酸性及び中性親水性モノマー単位は水性流体を吸収する親水性をもたらす
一方、ポリスチレングラフト鎖はコポリマーの完全性と水不溶性に寄与し、よっ
て、生物環境において水膨潤性であるが不溶性のゼリー状の塊を生じる。コポリ
マーの酸性官能性は、また、粘膜表面への接着に寄与し、ゲルの必要な滞留時間
を達成する。膨潤したゲルからの薬理学的薬剤の放出は、拡散プロセスにより徐
々に生じる。親水性の中性コモノマーは、その中への薬理学的薬剤の溶解性を最
適化するためのグラフトコポリマーの親水性と極性の変更に寄与する。３種のモ
ノマーの相対的割合は、ある限界内で変わりうる。ポリスチレンマクロモノマー
の割合は、コポリマーの全重量に対して、約１〜約２０重量％、場合によっては
１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の間で変わりうる。酸性基を含むエチ
レン性不飽和モノマーは、コポリマーの１０〜９０重量％の範囲で変わりうる。
最後に、中性の親水性モノマーは、コポリマーの０〜８９重量％の範囲で変わり
うる。
れる。酸性及び中性親水性モノマー単位は水性流体を吸収する親水性をもたらす
一方、ポリスチレングラフト鎖はコポリマーの完全性と水不溶性に寄与し、よっ
て、生物環境において水膨潤性であるが不溶性のゼリー状の塊を生じる。コポリ
マーの酸性官能性は、また、粘膜表面への接着に寄与し、ゲルの必要な滞留時間
を達成する。膨潤したゲルからの薬理学的薬剤の放出は、拡散プロセスにより徐
々に生じる。親水性の中性コモノマーは、その中への薬理学的薬剤の溶解性を最
適化するためのグラフトコポリマーの親水性と極性の変更に寄与する。３種のモ
ノマーの相対的割合は、ある限界内で変わりうる。ポリスチレンマクロモノマー
の割合は、コポリマーの全重量に対して、約１〜約２０重量％、場合によっては
１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の間で変わりうる。酸性基を含むエチ
レン性不飽和モノマーは、コポリマーの１０〜９０重量％の範囲で変わりうる。
最後に、中性の親水性モノマーは、コポリマーの０〜８９重量％の範囲で変わり
うる。
【００１７】 この発明において使用されるグラフトコポリマーは、親水性／疎水性ドメイン
系でミクロ相分離を示す。グラフトコポリマーの形態は、親水性連続相と、連続
相が水に溶解するのを防止する疎水性分散相により特徴づけられる。しかして、
グラフトコポリマーは水性環境下に置かれると、水を吸収し、平衡容積まで膨潤
するが、水には溶解しない。更に詳細には、グラフトコポリマーは、十分に水和
したサンプルの重量に対する、吸収された水の重量パーセントとして定義される
、９０％を越え、典型的には９５％を越える平衡水分量を有する。このようなグ
ラフトコポリマーは熱可塑性である。従って、これらは通常の有機溶媒に可溶性
であり、熱を加えると柔らかくなるか溶融する。しかして、本発明のヒドロゲル
形成グラフトコポリマーは、共有結合的に架橋しているために有機溶媒に不溶で
あり加熱によって溶融しない粘膜付着性ヒドロゲル（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ
の米国特許第４６１５６９７号）のような熱硬化性ポリマーとは区別できる。
系でミクロ相分離を示す。グラフトコポリマーの形態は、親水性連続相と、連続
相が水に溶解するのを防止する疎水性分散相により特徴づけられる。しかして、
グラフトコポリマーは水性環境下に置かれると、水を吸収し、平衡容積まで膨潤
するが、水には溶解しない。更に詳細には、グラフトコポリマーは、十分に水和
したサンプルの重量に対する、吸収された水の重量パーセントとして定義される
、９０％を越え、典型的には９５％を越える平衡水分量を有する。このようなグ
ラフトコポリマーは熱可塑性である。従って、これらは通常の有機溶媒に可溶性
であり、熱を加えると柔らかくなるか溶融する。しかして、本発明のヒドロゲル
形成グラフトコポリマーは、共有結合的に架橋しているために有機溶媒に不溶で
あり加熱によって溶融しない粘膜付着性ヒドロゲル（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ
の米国特許第４６１５６９７号）のような熱硬化性ポリマーとは区別できる。
【００１８】 本発明において使用されるグラフトコポリマーは、別個に調製され、生成され
、そして溶液混合／鋳込み又は溶融混合プロセスの何れかにより薬理学的薬剤及
び他の賦形剤と共に処方することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
アクリル酸及びポリスチレンマクロモノマーのグラフトコポリマーは、フリーラ
ジカル開始溶液重合により調製することができる。出発材料は、重合溶剤、例え
ば酢酸エチル、エタノール、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、その混合物等々、及び重合開始剤（例えばアゾビスイソブチロニトリル）の
存在下で８０℃までの範囲の反応温度で反応させられる。コポリマーを含む得ら
れた溶液をついで必要に応じて精製して未到モノマーと他の不純物を除去する。
例えば、コポリマー溶液は約１：４の重量比で例えばジエチルエーテルのような
非溶剤で沈殿させられる。得られた沈殿コポリマーは分離され、過剰の非溶剤で
洗浄され、乾燥される。このプロセスの有利な点は、熱硬化性ポリマーの場合の
ように重合過程において薬理学的薬剤が化学的に反応性の種の影響を受けないこ
とである。
、そして溶液混合／鋳込み又は溶融混合プロセスの何れかにより薬理学的薬剤及
び他の賦形剤と共に処方することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、
アクリル酸及びポリスチレンマクロモノマーのグラフトコポリマーは、フリーラ
ジカル開始溶液重合により調製することができる。出発材料は、重合溶剤、例え
ば酢酸エチル、エタノール、メチルエチルケトン、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、その混合物等々、及び重合開始剤（例えばアゾビスイソブチロニトリル）の
存在下で８０℃までの範囲の反応温度で反応させられる。コポリマーを含む得ら
れた溶液をついで必要に応じて精製して未到モノマーと他の不純物を除去する。
例えば、コポリマー溶液は約１：４の重量比で例えばジエチルエーテルのような
非溶剤で沈殿させられる。得られた沈殿コポリマーは分離され、過剰の非溶剤で
洗浄され、乾燥される。このプロセスの有利な点は、熱硬化性ポリマーの場合の
ように重合過程において薬理学的薬剤が化学的に反応性の種の影響を受けないこ
とである。
【００１９】 適合性のなる水溶性ポリマーのグラフトコポリマーとの配合によりその平衡水
和能力が増加させられる。限定されるものではないが、グラフトコポリマーとの
配合に適した適合性のある水溶性ポリマーには、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン）及びポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）が含まれる。配合に使用さ
れる水溶性ポリマーの割合は、水溶性ポリマーとグラフトポリマーの併せた重量
に対して、０〜７５重量％の間で変わりうる。
和能力が増加させられる。限定されるものではないが、グラフトコポリマーとの
配合に適した適合性のある水溶性ポリマーには、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリ
ドン）及びポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）が含まれる。配合に使用さ
れる水溶性ポリマーの割合は、水溶性ポリマーとグラフトポリマーの併せた重量
に対して、０〜７５重量％の間で変わりうる。
【００２０】 約３００〜１５００、好ましくは４００〜６００の分子量を有するポリエチレ
ングリコールを、膣薬物送達投与形態を調製するためのグラフトコポリマーに対
する水溶性可塑剤として使用することができる。あるいは、グリセリンを水溶性
可塑剤として使用することもできる。投与形態中の水溶性可塑剤の割合は投与形
態の約１０〜５０、好ましくは２０〜４０重量％の間で変わりうる。
ングリコールを、膣薬物送達投与形態を調製するためのグラフトコポリマーに対
する水溶性可塑剤として使用することができる。あるいは、グリセリンを水溶性
可塑剤として使用することもできる。投与形態中の水溶性可塑剤の割合は投与形
態の約１０〜５０、好ましくは２０〜４０重量％の間で変わりうる。
【００２１】 この出願の目的に対して、活性な薬物送達媒体は本質的に熱可塑性グラフトコ
ポリマーからなるが、これは、水、水溶性又は水膨潤性ポリマー、及び例えば可
塑剤のようなアジュバント、及び溶媒のような希釈剤が存在しうるが、薬物送達
媒体の基本的で新規な特性を実質的にまた有害に変更する他の成分が存在しない
ことを意味している。
ポリマーからなるが、これは、水、水溶性又は水膨潤性ポリマー、及び例えば可
塑剤のようなアジュバント、及び溶媒のような希釈剤が存在しうるが、薬物送達
媒体の基本的で新規な特性を実質的にまた有害に変更する他の成分が存在しない
ことを意味している。
【００２２】 この発明における使用に対して好適な幾つかの薬理学的薬剤には膣内投与のた
めの化合物が含まれる。幾つかのそのような例は次の通りである： 硝酸ミコナゾールとクロトリマゾールは膣酵母（カンジダ属）感染の治療に対
する二つの好適な抗真菌剤である。投薬形態でのクロトリマゾールの濃度は投薬
形態の全重量に対して１〜１０重量％の間で変わりうる。投薬形態を形成するポ
リマーヒドロゲルは、長い時間にわたる投薬形態の徐放の恩恵をもたらし、よっ
て治療効果と患者の服薬率を増大させる。現在市販されている製品は適用部位で
活性剤を本質的にまとめて放出し、治療効果の期間を低減するクリームである。
ヒドロゲル投薬形態は、クリーム製品に存在する不活性な成分、例えば身体の組
織を刺激する可能性のある防腐剤及び界面活性剤のあるものを含まない点におい
て更なる利点を有する。
めの化合物が含まれる。幾つかのそのような例は次の通りである： 硝酸ミコナゾールとクロトリマゾールは膣酵母（カンジダ属）感染の治療に対
する二つの好適な抗真菌剤である。投薬形態でのクロトリマゾールの濃度は投薬
形態の全重量に対して１〜１０重量％の間で変わりうる。投薬形態を形成するポ
リマーヒドロゲルは、長い時間にわたる投薬形態の徐放の恩恵をもたらし、よっ
て治療効果と患者の服薬率を増大させる。現在市販されている製品は適用部位で
活性剤を本質的にまとめて放出し、治療効果の期間を低減するクリームである。
ヒドロゲル投薬形態は、クリーム製品に存在する不活性な成分、例えば身体の組
織を刺激する可能性のある防腐剤及び界面活性剤のあるものを含まない点におい
て更なる利点を有する。
【００２３】 ノノキシノール９は、市販の殺精子避妊薬製品において使用される主要な殺精
子剤であるが、ヒドロゲル形成投薬形態中に導入することができる。ノノキシノ
ール９の濃度は投薬形態の全重量に対して１０〜４０重量％の間で変わりうる。
現在利用できる製品は短い時間の間だけ（およそ１時間）有効である。ヒドロゲ
ル形成投薬形態からのノノキシノール９の徐放により、８時間を超える間、殺精
子活性を提供することができる。非常に向上させられた利用者の利便性がこの発
明の投与形態に伴う重要な利点である。
子剤であるが、ヒドロゲル形成投薬形態中に導入することができる。ノノキシノ
ール９の濃度は投薬形態の全重量に対して１０〜４０重量％の間で変わりうる。
現在利用できる製品は短い時間の間だけ（およそ１時間）有効である。ヒドロゲ
ル形成投薬形態からのノノキシノール９の徐放により、８時間を超える間、殺精
子活性を提供することができる。非常に向上させられた利用者の利便性がこの発
明の投与形態に伴う重要な利点である。
【００２４】 ヒドロゲル形成投薬形態に処方されるプロゲステロンは、更年期障害（エスト
ロゲン代償療法との組み合わせ）、生理不順、不十分な黄体期による不妊症、及
びプロゲステロン欠乏に付随するその他の疾患の治療のための経腟投与に対して
使用することができる。プロゲステロンの濃度は投薬形態の全重量に対して３〜
１５、好ましくは４〜１０重量％の間で変わりうる。この投薬形態は２〜７日の
期間にわたって治療効果をもたらすプロゲステロンの徐放を提供しうる。市販さ
れている経膣製剤は、ココアバター基剤坐薬又はプロゲステロンゼラチンカプセ
ルとして現在入手できる。これらの製剤は一日に２回投与が必要であるという不
具合と許容できないおりものの局所的副作用がある。高度に生物適合性であるヒ
ドロゲル形成プロゲステロン投薬形態を使用するとこれらの問題を軽減し、患者
の利便性と服薬率を有意に改善することができる。
ロゲン代償療法との組み合わせ）、生理不順、不十分な黄体期による不妊症、及
びプロゲステロン欠乏に付随するその他の疾患の治療のための経腟投与に対して
使用することができる。プロゲステロンの濃度は投薬形態の全重量に対して３〜
１５、好ましくは４〜１０重量％の間で変わりうる。この投薬形態は２〜７日の
期間にわたって治療効果をもたらすプロゲステロンの徐放を提供しうる。市販さ
れている経膣製剤は、ココアバター基剤坐薬又はプロゲステロンゼラチンカプセ
ルとして現在入手できる。これらの製剤は一日に２回投与が必要であるという不
具合と許容できないおりものの局所的副作用がある。高度に生物適合性であるヒ
ドロゲル形成プロゲステロン投薬形態を使用するとこれらの問題を軽減し、患者
の利便性と服薬率を有意に改善することができる。
【００２５】 この発明の組成物の調製において使用することができる他の医薬薬剤には、限
定されるものではないが、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎの上述のもの（特に第６欄
第１２行〜第７欄第１１行を参照されたい）に記載されているものが含まれる。
これらの薬剤は出典を明示することによりここに取り込まれる。また、５−フル
オロウラシル及びマイトマイシンＣのような化学療法剤もまた含まれる。
定されるものではないが、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎの上述のもの（特に第６欄
第１２行〜第７欄第１１行を参照されたい）に記載されているものが含まれる。
これらの薬剤は出典を明示することによりここに取り込まれる。また、５−フル
オロウラシル及びマイトマイシンＣのような化学療法剤もまた含まれる。
【００２６】 本発明に係る他の成分との薬理活性剤の製剤化は、単に、全ての成分（例えば
、グラフトコポリマー、水溶性可塑剤、及び任意の適合性のある水溶性ポリマー
）を適当な溶媒、例えばアセトン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等々に溶解し、ついで真空下での加熱により溶媒を蒸発
させることにより製剤化混合物を単離することにより達成することができる。あ
るいは、押出機又はシグマブレートミキサーのような一般的な処理装置において
均一に混合して溶融することができる。
、グラフトコポリマー、水溶性可塑剤、及び任意の適合性のある水溶性ポリマー
）を適当な溶媒、例えばアセトン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等々に溶解し、ついで真空下での加熱により溶媒を蒸発
させることにより製剤化混合物を単離することにより達成することができる。あ
るいは、押出機又はシグマブレートミキサーのような一般的な処理装置において
均一に混合して溶融することができる。
【００２７】実施例１ 攪拌機、温度計、凝縮器、及び窒素流入チューブを備えた１リットルの樹脂ケ
トルに、４７．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、４７．５ｇのアクリル
酸、及び５．０ｇのメタクリル酸ポリスチレンマクロモノマーで１２０００の数
平均分子量を有するもの（Polymer Chemistry Innovations Inc.製造）、及び１
７０ｍｌの酢酸エチルを配した。５．０ｍｌの酢酸エチルに１００ｍｇのアゾビ
スイソブチロニトリルを入れた溶液を、完全に清澄な溶液が得られるまで絶えず
攪拌しながらゆっくりと混合物に加えた。反応混合物を５０℃まで加熱し、窒素
雰囲気下で１時間の間、その温度に維持した。ついで、反応混合物を更に加熱し
、また窒素雰囲気下で更に２時間の間、環流させた後、粘性のあるポリマー溶液
が得られた。得られたグラフトコポリマーを、激しく攪拌しながら１２００ｍｌ
のジエチルエーテルに溶液を徐々に添加することにより沈殿させた。沈殿物を濾
過により分離し、過剰のジエチルエーテルで洗浄し、溶媒と残留モノマーの臭気
がなくなるまで真空下で５０℃にて乾燥させ、９５ｇのグラフトコポリマーを得
た。
トルに、４７．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、４７．５ｇのアクリル
酸、及び５．０ｇのメタクリル酸ポリスチレンマクロモノマーで１２０００の数
平均分子量を有するもの（Polymer Chemistry Innovations Inc.製造）、及び１
７０ｍｌの酢酸エチルを配した。５．０ｍｌの酢酸エチルに１００ｍｇのアゾビ
スイソブチロニトリルを入れた溶液を、完全に清澄な溶液が得られるまで絶えず
攪拌しながらゆっくりと混合物に加えた。反応混合物を５０℃まで加熱し、窒素
雰囲気下で１時間の間、その温度に維持した。ついで、反応混合物を更に加熱し
、また窒素雰囲気下で更に２時間の間、環流させた後、粘性のあるポリマー溶液
が得られた。得られたグラフトコポリマーを、激しく攪拌しながら１２００ｍｌ
のジエチルエーテルに溶液を徐々に添加することにより沈殿させた。沈殿物を濾
過により分離し、過剰のジエチルエーテルで洗浄し、溶媒と残留モノマーの臭気
がなくなるまで真空下で５０℃にて乾燥させ、９５ｇのグラフトコポリマーを得
た。
【００２８】実施例２ １０ｇのグラフトコポリマー、１５ｇのポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ド）、１０ｇのポリエチレングリコール、及び７００ｍｇのクロトリマゾールを
２００ｍｌのクロロホルムに入れた溶液を２４時間の間、混合物を攪拌すること
により得た。溶液の一定分量をシリコーン塗布リリースペーパー上に注ぎ、２時
間の間、空気乾燥器で５０℃にて乾燥させ、２％のクロトリマゾールを含む６０
平方インチの４ミル厚の柔らかいポリマーフィルムが得られた。２４時間の間の
通常の生理食塩水溶液中での平衡によりフィルムはゼリー状の塊を形成した。
ド）、１０ｇのポリエチレングリコール、及び７００ｍｇのクロトリマゾールを
２００ｍｌのクロロホルムに入れた溶液を２４時間の間、混合物を攪拌すること
により得た。溶液の一定分量をシリコーン塗布リリースペーパー上に注ぎ、２時
間の間、空気乾燥器で５０℃にて乾燥させ、２％のクロトリマゾールを含む６０
平方インチの４ミル厚の柔らかいポリマーフィルムが得られた。２４時間の間の
通常の生理食塩水溶液中での平衡によりフィルムはゼリー状の塊を形成した。
【００２９】実施例３ １０ｇのグラフトコポリマー、１５ｇのポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ド）、５．０ｇのポリエチレングリコール、及び１０．０ｇのノノキシノール９
を２００ｍｌのクロロホルムに入れた溶液を２４時間の間、混合物を攪拌するこ
とにより得た。溶液の一定分量をシリコーン塗布リリースペーパー上に注ぎ、２
時間の間、空気乾燥器で５０℃にて乾燥させ、２５％のノノキシノール９を含む
６０平方インチの４ミル厚の柔らかいポリマーフィルムが得られた。２４時間の
間の通常の生理食塩水溶液中での平衡によりフィルムはゼリー状の塊を形成した
。
ド）、５．０ｇのポリエチレングリコール、及び１０．０ｇのノノキシノール９
を２００ｍｌのクロロホルムに入れた溶液を２４時間の間、混合物を攪拌するこ
とにより得た。溶液の一定分量をシリコーン塗布リリースペーパー上に注ぎ、２
時間の間、空気乾燥器で５０℃にて乾燥させ、２５％のノノキシノール９を含む
６０平方インチの４ミル厚の柔らかいポリマーフィルムが得られた。２４時間の
間の通常の生理食塩水溶液中での平衡によりフィルムはゼリー状の塊を形成した
。
【００３０】実施例４ １０ｇのグラフトコポリマー、１５ｇのポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ド）、１０ｇのポリエチレングリコール、及び２．１ｇのプロゲステロンを２０
０ｍｌのクロロホルムに入れた溶液を２４時間の間、混合物を攪拌することによ
り得た。溶液の一定分量をシリコーン塗布リリースペーパー上に注ぎ、２時間の
間、空気乾燥器で５０℃にて乾燥させ、５．７％のプロゲステロンを含む６０平
方インチの４ミル厚の柔らかいポリマーフィルムが得られた。２４時間の間の通
常の生理食塩水溶液中での平衡によりフィルムはゼリー状の塊を形成した。
ド）、１０ｇのポリエチレングリコール、及び２．１ｇのプロゲステロンを２０
０ｍｌのクロロホルムに入れた溶液を２４時間の間、混合物を攪拌することによ
り得た。溶液の一定分量をシリコーン塗布リリースペーパー上に注ぎ、２時間の
間、空気乾燥器で５０℃にて乾燥させ、５．７％のプロゲステロンを含む６０平
方インチの４ミル厚の柔らかいポリマーフィルムが得られた。２４時間の間の通
常の生理食塩水溶液中での平衡によりフィルムはゼリー状の塊を形成した。
【００３１】 この発明の粘膜付着性組成物はまた非毒性であり、粘膜の如何なる刺激又は炎
症も生ぜず、組成物の粘膜付着性を悪い形で変化させない通常の製薬的に許容可
能な賦形剤を含有することができる。 ＢＡＳＦ社（Mount Olive, N.J.）からSoluphorＲとして市販されている２−
ピロリドンはグラフトコポリマーの溶液の調製のために特に有用な溶媒である。
これらの溶液は、身体の粘膜表面上でのゲル化のような水性環境でのインシトゥ
ーでのゲル化を受ける点において興味深い性質を有している。従って、溶液は、
組織へ制御放出粘膜付着性組成物を施す簡便な方法になる。ゲル化プロセスは２
−ピロリドンの水との交換を含んでいる可能性が高く、ゼリー状のヒドロゲルが
生成される。２−ピロリドンはその相対的に穏やかな毒性学的特徴と優れた溶解
特性のためにこの目的に対して非常に有利である。親水コロイド又は水溶性ポリ
マーを上記の溶液に分散又は溶解させることができ、水吸収能力を増加させ、組
成物の粘膜付着性とその滞留時間を増大さえさせうる（実施例１０及び１１を参
照されたい）。
症も生ぜず、組成物の粘膜付着性を悪い形で変化させない通常の製薬的に許容可
能な賦形剤を含有することができる。 ＢＡＳＦ社（Mount Olive, N.J.）からSoluphorＲとして市販されている２−
ピロリドンはグラフトコポリマーの溶液の調製のために特に有用な溶媒である。
これらの溶液は、身体の粘膜表面上でのゲル化のような水性環境でのインシトゥ
ーでのゲル化を受ける点において興味深い性質を有している。従って、溶液は、
組織へ制御放出粘膜付着性組成物を施す簡便な方法になる。ゲル化プロセスは２
−ピロリドンの水との交換を含んでいる可能性が高く、ゼリー状のヒドロゲルが
生成される。２−ピロリドンはその相対的に穏やかな毒性学的特徴と優れた溶解
特性のためにこの目的に対して非常に有利である。親水コロイド又は水溶性ポリ
マーを上記の溶液に分散又は溶解させることができ、水吸収能力を増加させ、組
成物の粘膜付着性とその滞留時間を増大さえさせうる（実施例１０及び１１を参
照されたい）。
【００３２】 本発明の製剤から調製することができ徐放性投薬形態の種類は、限定されるも
のではないが、パウダー、カプセル、坐薬、軟膏、フィルム、ラミネート、錠剤
、溶液、ディスパージョン等々のような使用者に優しい製品を含む。粘膜付着性
組成物はまた錠剤又は坐薬のような投薬形態へのコーティングとして使用するこ
ともできる。これらの投薬形態の調製方法は当該分野において当業者によく知ら
れている。これらの調製方法の幾つかは上述のＲｏｂｉｎｓｏｎ特許に記載され
ている。投薬形態は、乾燥した脱水状態か、又は適当な可塑剤で可塑化されるか
、あるいは部分的に水和した状態でありうる。
のではないが、パウダー、カプセル、坐薬、軟膏、フィルム、ラミネート、錠剤
、溶液、ディスパージョン等々のような使用者に優しい製品を含む。粘膜付着性
組成物はまた錠剤又は坐薬のような投薬形態へのコーティングとして使用するこ
ともできる。これらの投薬形態の調製方法は当該分野において当業者によく知ら
れている。これらの調製方法の幾つかは上述のＲｏｂｉｎｓｏｎ特許に記載され
ている。投薬形態は、乾燥した脱水状態か、又は適当な可塑剤で可塑化されるか
、あるいは部分的に水和した状態でありうる。
【００３３】 本発明はまた粘膜組織への制御放出組成物の適用を含む治療方法を想定する。
製薬組成物は適用部位での組織液の吸収により徐々に水和して最終的には非常に
柔らかいゼリー状の塊になり、粘膜表面への付着性を示す。組成物が粘膜表面に
付着している間、組成物は薬理活性剤の徐放をもたらし、ついで粘膜組織により
吸収される。目の粘膜表面への組成物の投与は、例えば液体製剤を盲嚢に注入す
ることによりなされうる。組成物は口、膣、直腸又は鼻の粘膜と、手あるいは他
の適当なアプリケータにより接触させることができる。消化管粘膜組織の粘膜へ
の組成物の適用は組成物を飲み込むことにより実施されうる。
製薬組成物は適用部位での組織液の吸収により徐々に水和して最終的には非常に
柔らかいゼリー状の塊になり、粘膜表面への付着性を示す。組成物が粘膜表面に
付着している間、組成物は薬理活性剤の徐放をもたらし、ついで粘膜組織により
吸収される。目の粘膜表面への組成物の投与は、例えば液体製剤を盲嚢に注入す
ることによりなされうる。組成物は口、膣、直腸又は鼻の粘膜と、手あるいは他
の適当なアプリケータにより接触させることができる。消化管粘膜組織の粘膜へ
の組成物の適用は組成物を飲み込むことにより実施されうる。
【００３４】実施例５ 攪拌機、温度計、凝縮器、及び窒素流入チューブを備えた５００ｍｌの４首反
応フラスコに、４３．７５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、５．０ｇのア
クリル酸、及び１．２５ｇのメタクリル酸ポリスチレンマクロモノマーで１２０
００の数平均分子量を有するもの（Polymer Chemistry Innovations Inc.製造）
、及び１７０ｍｌのアセトンを配した。５．０ｍｌのアセトンに５０ｍｇのアゾ
ビスイソブチロニトリルを入れた溶液を、完全に清澄な溶液が得られるまで絶え
ず攪拌しながらゆっくりと混合物に加えた。反応混合物を５０℃まで加熱し、窒
素雰囲気下で１時間の間、その温度に維持した。ついで反応混合物を更に加熱し
、また窒素雰囲気下で更に１時間の間、環流させた後、粘性のあるポリマー溶液
が得られた。得られたグラフトコポリマーを、激しく攪拌しながら１２００ｍｌ
のジエチルエーテルに溶液を徐々に添加することにより沈殿させた。沈殿物を濾
過により単離し、臭気がなくなるまで真空下で過剰のジエチルエーテルで洗浄し
、４５ｇのポリスチレングラフトコポリマーを得た。
応フラスコに、４３．７５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、５．０ｇのア
クリル酸、及び１．２５ｇのメタクリル酸ポリスチレンマクロモノマーで１２０
００の数平均分子量を有するもの（Polymer Chemistry Innovations Inc.製造）
、及び１７０ｍｌのアセトンを配した。５．０ｍｌのアセトンに５０ｍｇのアゾ
ビスイソブチロニトリルを入れた溶液を、完全に清澄な溶液が得られるまで絶え
ず攪拌しながらゆっくりと混合物に加えた。反応混合物を５０℃まで加熱し、窒
素雰囲気下で１時間の間、その温度に維持した。ついで反応混合物を更に加熱し
、また窒素雰囲気下で更に１時間の間、環流させた後、粘性のあるポリマー溶液
が得られた。得られたグラフトコポリマーを、激しく攪拌しながら１２００ｍｌ
のジエチルエーテルに溶液を徐々に添加することにより沈殿させた。沈殿物を濾
過により単離し、臭気がなくなるまで真空下で過剰のジエチルエーテルで洗浄し
、４５ｇのポリスチレングラフトコポリマーを得た。
【００３５】 実施例６ 全て等重量のポリエチレングリコール４００で可塑化されたグラフトコポリマ
ーの２０ミル厚フィルムは、実施例５において調製された５．０ｇのグラフトコ
ポリマーと５．０ｇのポリエチレングリコール４００を５０ｍｌの１−メトキシ
−２−プロパノールに入れてなる溶液を注ぎ、真空乾燥器にて溶媒を蒸発させる
ことにより調製した。１．３ｇのフィルム試料を小さなプラスチック製ビーカー
に入れた６．１ｍｌの水の中に配し、それをポリエチレンフィルムで覆って、一
晩放置したところ、その間にフィルムが全ての水を吸収し、ゼリー状の塊を生成
した。
ーの２０ミル厚フィルムは、実施例５において調製された５．０ｇのグラフトコ
ポリマーと５．０ｇのポリエチレングリコール４００を５０ｍｌの１−メトキシ
−２−プロパノールに入れてなる溶液を注ぎ、真空乾燥器にて溶媒を蒸発させる
ことにより調製した。１．３ｇのフィルム試料を小さなプラスチック製ビーカー
に入れた６．１ｍｌの水の中に配し、それをポリエチレンフィルムで覆って、一
晩放置したところ、その間にフィルムが全ての水を吸収し、ゼリー状の塊を生成
した。
【００３６】 グラフトコポリマーの粘膜付着性を、粘膜表面のインビトロ刺激として使用し
た寒天／ムチンゲルの二つの面の間でのその剪断抵抗によって試験された。寒天
／ムチンゲル（５％寒天／５％のブタのムチン）のシートを、１００ｍｌの沸騰
水に入れた５ｇの寒天と５ｇのムチンの濃い粘性ペーストを先ず調製し、この温
度で約２０分間ペーストを温浸させ、ペトリ皿に注いだ。ポリエチレンフィルム
で覆った状態で、室温で一晩かけて冷却すると、寒天／ムチンゲルの固形のつる
つるしたシートが得られた。同じ手順を用いて、寒天／ムチンペーストを小さな
プラスチック製ホルダーに注ぎ、１．８平方センチの表面積を持つ寒天／ムチン
プラグをつくった。約３５０ｍｇの部分的に水和したグラフトコポリマーフィル
ムを寒天／ムチンゲルのプラグに配した。プラスチック製ホルダーと寒天／ムチ
ンプラグの合計重量は５．３グラムであった。ついでホルダーをペトリ皿のゲル
表面上に配し、水和したグラフトコポリマーフィルムを寒天／ムチンゲルの二つ
の表面間に挟んだ。ついでペトリ皿を１００％の相対湿度環境下で４０℃にてイ
ンキュベーターに垂直状態で配した。重力と５．３グラムの荷重によって二つの
寒天／ムチン表面に水和したグラフトコポリマーが付着したままの時間を記録し
た。同様の測定を市販品であるGyne-LotriminR（負の対照、非粘膜付着性膣抗真
菌クリーム）及びReplensR（正の対照、長く作用する膣保湿剤を含む粘膜付着剤
）を用いて行った。グラフトコポリマーは７２時間（その時点で試験を中断）を
越えた時間の間、５．３グラムのプラグに付着したままである一方、市販品は両
方ともたちまちプラグを保持できなくなった。市販品の双方に対して、凝集破壊
状態が観察された。
た寒天／ムチンゲルの二つの面の間でのその剪断抵抗によって試験された。寒天
／ムチンゲル（５％寒天／５％のブタのムチン）のシートを、１００ｍｌの沸騰
水に入れた５ｇの寒天と５ｇのムチンの濃い粘性ペーストを先ず調製し、この温
度で約２０分間ペーストを温浸させ、ペトリ皿に注いだ。ポリエチレンフィルム
で覆った状態で、室温で一晩かけて冷却すると、寒天／ムチンゲルの固形のつる
つるしたシートが得られた。同じ手順を用いて、寒天／ムチンペーストを小さな
プラスチック製ホルダーに注ぎ、１．８平方センチの表面積を持つ寒天／ムチン
プラグをつくった。約３５０ｍｇの部分的に水和したグラフトコポリマーフィル
ムを寒天／ムチンゲルのプラグに配した。プラスチック製ホルダーと寒天／ムチ
ンプラグの合計重量は５．３グラムであった。ついでホルダーをペトリ皿のゲル
表面上に配し、水和したグラフトコポリマーフィルムを寒天／ムチンゲルの二つ
の表面間に挟んだ。ついでペトリ皿を１００％の相対湿度環境下で４０℃にてイ
ンキュベーターに垂直状態で配した。重力と５．３グラムの荷重によって二つの
寒天／ムチン表面に水和したグラフトコポリマーが付着したままの時間を記録し
た。同様の測定を市販品であるGyne-LotriminR（負の対照、非粘膜付着性膣抗真
菌クリーム）及びReplensR（正の対照、長く作用する膣保湿剤を含む粘膜付着剤
）を用いて行った。グラフトコポリマーは７２時間（その時点で試験を中断）を
越えた時間の間、５．３グラムのプラグに付着したままである一方、市販品は両
方ともたちまちプラグを保持できなくなった。市販品の双方に対して、凝集破壊
状態が観察された。
【００３７】実施例７ 他の同様な実験では、部分的に水和した実施例６のグラフトコポリマーフィル
ムを、新鮮に摘出したウサギの膣粘膜の２片の間に挟み、一方はペトリ皿の寒天
／ムチンゲルに付着させ、他方は５．３ｇの寒天／ムチンゲルのプラグに付着さ
せた。グラフトコポリマーゲルは膣粘膜表面への付着性を示し、１００％の相対
湿度環境において４０℃にて３−４時間の間、重力下で５．３ｇの負荷での取外
しに抗した。Gyne-LotriminRとReplensRの双方の対照は同じ実験条件下ですぐに
失敗した。
ムを、新鮮に摘出したウサギの膣粘膜の２片の間に挟み、一方はペトリ皿の寒天
／ムチンゲルに付着させ、他方は５．３ｇの寒天／ムチンゲルのプラグに付着さ
せた。グラフトコポリマーゲルは膣粘膜表面への付着性を示し、１００％の相対
湿度環境において４０℃にて３−４時間の間、重力下で５．３ｇの負荷での取外
しに抗した。Gyne-LotriminRとReplensRの双方の対照は同じ実験条件下ですぐに
失敗した。
【００３８】実施例８ 実施例６において調製したポリエチレングリコール４００で可塑化したグラフ
トコポリマーフィルムの約１平方センチの小片を志願したヒトの頬側粘膜に付着
させた。フィルムは、剥離作用による離脱に対するその抵抗により明らかにされ
たところ、頬側粘膜に対して強い付着性を示した。
トコポリマーフィルムの約１平方センチの小片を志願したヒトの頬側粘膜に付着
させた。フィルムは、剥離作用による離脱に対するその抵抗により明らかにされ
たところ、頬側粘膜に対して強い付着性を示した。
【００３９】実施例９ 実施例５に記載されたグラフトコポリマーの粘性溶液を、８７ｍｌの２−ピロ
リドンに１３ｇのグラフトコポリマーを溶解することにより調製した。約３５０
ｍｇの溶液を寒天／ムチンゲル上に配し、１５分の間平衡化させ、その間に溶液
はゼリー状の塊になった。ついで、５．３ｇの寒天／ムチンゲルのプラグを、グ
ラフトコポリマーゲルが寒天／ムチンゲルの二つの表面間に挟まれるように、ペ
トリ皿のグラフトコポリマー溶液のゲル表面上に配した。ついでペトリ皿を１０
０％の相対湿度環境下で４０℃にてインキュベーターに垂直状態で配した。重力
下において５．３グラムの荷重によって二つの寒天／ムチン表面に水和したグラ
フトコポリマーが付着したままの時間を記録した。グラフトコポリマーは７２時
間を超えても５．３ｇのプラグに付着したままであり、その時点で試験を中断し
た。
リドンに１３ｇのグラフトコポリマーを溶解することにより調製した。約３５０
ｍｇの溶液を寒天／ムチンゲル上に配し、１５分の間平衡化させ、その間に溶液
はゼリー状の塊になった。ついで、５．３ｇの寒天／ムチンゲルのプラグを、グ
ラフトコポリマーゲルが寒天／ムチンゲルの二つの表面間に挟まれるように、ペ
トリ皿のグラフトコポリマー溶液のゲル表面上に配した。ついでペトリ皿を１０
０％の相対湿度環境下で４０℃にてインキュベーターに垂直状態で配した。重力
下において５．３グラムの荷重によって二つの寒天／ムチン表面に水和したグラ
フトコポリマーが付着したままの時間を記録した。グラフトコポリマーは７２時
間を超えても５．３ｇのプラグに付着したままであり、その時点で試験を中断し
た。
【００４０】実施例１０ 実施例７の５．８ｇのグラフトコポリマー溶液に、３００００００の分子量を
有する６０ｍｇのポリ（アクリル酸）を添加し、スパチュラを用いて十分に混合
した。密封した容器に混合物を一晩放置し、その間に混合物は均質で殆ど清澄な
溶液になった。約３００ｍｇのこのようにして生成された溶液を寒天／ムチンゲ
ル上に配し、１５分の間平衡化させ、その間に溶液は、スパチュラでの操作時で
の排除に対するその抵抗性により表されるところの、寒天ムチンゲルに対する強
い付着性を示すゼリー状の塊になった。
有する６０ｍｇのポリ（アクリル酸）を添加し、スパチュラを用いて十分に混合
した。密封した容器に混合物を一晩放置し、その間に混合物は均質で殆ど清澄な
溶液になった。約３００ｍｇのこのようにして生成された溶液を寒天／ムチンゲ
ル上に配し、１５分の間平衡化させ、その間に溶液は、スパチュラでの操作時で
の排除に対するその抵抗性により表されるところの、寒天ムチンゲルに対する強
い付着性を示すゼリー状の塊になった。
【００４１】実施例１１ 実施例７の９．３ｇのグラフトコポリマー溶液に、２８０ｍｇのカルボキシメ
チルセルロースナトリウムを添加し、スパチュラを用いて十分に混合した。密封
した容器に混合物を一晩放置し、その間に混合物は均質で殆ど清澄な溶液になっ
た。約３００ｍｇのこのようにして生成された溶液を寒天／ムチンゲル上に配し
、１５分の間平衡化させ、その間に溶液は、スパチュラでの操作時での排除に対
するその抵抗性により表されるところの、寒天ムチンゲルに対する強い付着性を
示すゼリー状の塊になった。
チルセルロースナトリウムを添加し、スパチュラを用いて十分に混合した。密封
した容器に混合物を一晩放置し、その間に混合物は均質で殆ど清澄な溶液になっ
た。約３００ｍｇのこのようにして生成された溶液を寒天／ムチンゲル上に配し
、１５分の間平衡化させ、その間に溶液は、スパチュラでの操作時での排除に対
するその抵抗性により表されるところの、寒天ムチンゲルに対する強い付着性を
示すゼリー状の塊になった。
【図１】 本発明の親水性／疎水性グラフトコポリマーの水溶性主鎖と水不
溶性ポリマーセグメントの配置を示す模式図である。
溶性ポリマーセグメントの配置を示す模式図である。
【図２】 本発明の組成物に使用されるポリスチレンマクロモノマーの概略
構造である。
構造である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 47/32 47/32 Ａ６１Ｐ 15/16 Ａ６１Ｐ 15/16 31/10 31/10 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｆターム(参考） 4C076 AA74 BB30 CC17 CC30 CC31 EE09 EE13 EE23 EE48 EE50 4C084 AA02 AA03 AA17 BA03 MA05 MA32 MA56 NA10 ZA862 ZB352 ZC022 ZC112 4C086 AA01 BC38 DA09 MA02 MA05 MA32 MA56 NA10 ZA86 ZB35 ZC02 ZC03 ZC11 4C206 AA01 CA27 MA02 MA05 MA52 MA76 ZA86 ZB35 ZC02 ZC03 ZC11
Claims (21)
- 【請求項１】 送達されるべき一又は複数の薬物と熱可塑性グラフトコポリ
マーを含んでなり、該グラフトコポリマーが、エチレン性不飽和官能基を有する
ポリスチレンマクロモノマーと、エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１
つの親水性モノマーの反応生成物であり、粘性溶液の形態である、腟内用の薬物
送達のための組成物。 - 【請求項２】 （Ａ）送達されるべき一又は複数の薬物と、 （Ｂ）本質的に熱可塑性グラフトコポリマーからなる薬物送達媒体を含んでなる
粘膜付着性薬物送達系であって、該グラフトコポリマーが、 （１）エチレン性不飽和官能基を有するポリスチレンマクロモノマーと、 （２）エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１つの親水性酸性モノマーの
反応生成物であり、ここで、グラフトコポリマー中のポリスチレンマクロモノマ
ーの重量パーセントが約１〜約２０％であり、グラフトコポリマー中の全親水性
モノマーの重量パーセントが８０〜９９％であり、上記全親水性モノマーの少な
くとも約１０％が酸性であり、上記グラフトコポリマーは完全に水和したとき少
なくとも９０％の平衡水分量を有し、 上記グラフトコポリマーは該薬物送達系中に、該薬物送達系が、生物学的環境と
の接触時に水膨潤化不溶性ゼリー状塊になるのに十分な量で存在している粘膜付
着性薬物送達系。 - 【請求項３】 （Ａ）送達されるべき一又は複数の薬物と、 （Ｂ）本質的に熱可塑性グラフトコポリマーからなる薬物送達媒体を含んでなる
徐放性粘膜付着性薬物送達系であって、該グラフトコポリマーが、 （１）エチレン性不飽和官能基を有するポリスチレンマクロモノマーと、 （２）エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１つの親水性酸性モノマーの
反応生成物であり、ここで、グラフトコポリマー中のポリスチレンマクロモノマ
ーの重量パーセントが約１〜約２０％であり、グラフトコポリマー中の全親水性
モノマーの重量パーセントが８０〜９９％であり、上記全親水性モノマーの少な
くとも約１０％が酸性であり、上記グラフトコポリマーは完全に水和したとき少
なくとも９０％の平衡水分量を有し、 上記グラフトコポリマーは該薬物送達系中に、該薬物送達系が、生物学的環境と
の接触時に水膨潤化不溶性ゼリー状塊になるのに十分な量で存在している徐放性
粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項４】 送達されるべき薬物の重量パーセントが０．００１〜４０で
ある請求項２に記載の粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項５】 親水性モノマーが更に中性モノマーを含んでなる請求項２に
記載の粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項６】 親水性モノマーがアクリル酸である請求項１に記載の粘膜付
着性薬物送達系。 - 【請求項７】 親水性中性モノマーがＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドであ
る請求項５に記載の粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項８】 粉末の形態である請求項２に記載の粘膜付着性薬物送達系。
- 【請求項９】 請求項２に記載の粘膜付着性薬物送達系と任意の許容可能な
液体製薬賦形剤を含有するディスパージョン。 - 【請求項１０】 投薬単位に包装された請求項２に記載の徐放性粘膜付着性
薬物送達系。 - 【請求項１１】 薬物が殺精子剤である請求項２に記載の粘膜付着性薬物送
達系。 - 【請求項１２】 殺精子剤がノノキシノール９である請求項１１に記載の粘
膜付着性薬物送達系。 - 【請求項１３】 薬物が、プロゲステロール、エストロゲン、エストラジオ
ール及びエストリオールからなる群から選択される請求項２に記載の粘膜付着性
薬物送達系。 - 【請求項１４】 薬物が抗真菌剤である請求項２に記載の粘膜付着性薬物送
達系。 - 【請求項１５】 薬物が硝酸ミコナゾールとクロトリマゾールからなる群か
ら選択される請求項２に記載の粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項１６】 薬物がタンパク質である請求項２に記載の粘膜付着性薬物
送達系。 - 【請求項１７】 薬物がペプチドである請求項２に記載の粘膜付着性薬物送
達系。 - 【請求項１８】 薬物が全身的に吸収され、身体の遠位部分に治療効果を持
つ請求項２に記載の粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項１９】 （Ａ）送達されるべき一又は複数の薬物と、 （Ｂ）本質的に熱可塑性グラフトコポリマーからなる薬物送達媒体と、 （Ｃ）可塑剤とを含んでなる徐放性粘膜付着性薬物送達系であって、上記グラフ
トコポリマーが、 （１）エチレン性不飽和官能基を有するポリスチレンマクロモノマーと、 （２）エチレン性不飽和官能基を有する少なくとも１つの親水性酸性モノマーと
、 （３）エチレン性不飽和官能基を有する親水性中性モノマーとの反応生成物であ
り、ここで、グラフトコポリマー中のポリスチレンマクロモノマーの重量パーセ
ントが約１〜約２０％であり、グラフトコポリマー中の全親水性モノマーの重量
パーセントが８０〜９９％であり、上記全親水性モノマーの少なくとも約１０％
が酸性であり、上記グラフトコポリマーは完全に水和したとき少なくとも９０％
の平衡水分量を有し、 上記グラフトコポリマーが、該薬物送達系中に、該薬物送達系が、生物学的環境
との接触時に水膨潤化不溶性ゼリー状塊になるのに十分な量で存在している徐放
性粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項２０】 可塑剤がポリエチレングリコールである請求項１９に記載
の徐放性粘膜付着性薬物送達系。 - 【請求項２１】 少なくとも１種の適合性親水性ポリマーを更に含有する請
求項１９に記載の徐放性粘膜付着性薬物送達系を含んでなる組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/076,216 US5942243A (en) | 1996-11-12 | 1998-05-12 | Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue |
| US09/076,216 | 1998-05-12 | ||
| PCT/US1999/010218 WO1999058110A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-05-11 | Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002514589A true JP2002514589A (ja) | 2002-05-21 |
Family
ID=22130640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000547962A Pending JP2002514589A (ja) | 1998-05-12 | 1999-05-11 | 動物組織への生物活性剤の投与のための粘膜付着性組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942243A (ja) |
| EP (1) | EP1077678B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002514589A (ja) |
| AT (1) | ATE493114T1 (ja) |
| CA (1) | CA2331350A1 (ja) |
| DE (1) | DE69943084D1 (ja) |
| WO (1) | WO1999058110A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008506503A (ja) * | 2004-07-19 | 2008-03-06 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 薬物送達用グラフトコポリマー末端ブロックを有するコポリマーを含む医療器具 |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2329556A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-23 | Shun Y. Lin | Method of preparing a watersoluble film |
| US20020013331A1 (en) | 2000-06-26 | 2002-01-31 | Williams Robert O. | Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane |
| US6599973B1 (en) * | 2000-09-27 | 2003-07-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aqueous graft copolymer pigment dispersants |
| DE10107659B4 (de) * | 2001-02-19 | 2008-03-13 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Mucoadhäsive zerfallsfähige Arzneizubereitung zur Wirkstoffverabreichung in der Veterinär- und Humanmedizin |
| ATE417616T1 (de) * | 2002-05-21 | 2009-01-15 | Abbott Lab | Behandlung von mukositis |
| ES2237298B1 (es) * | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
| US7569223B2 (en) * | 2004-03-22 | 2009-08-04 | The Rockefeller University | Phage-associated lytic enzymes for treatment of Streptococcus pneumoniae and related conditions |
| KR101150242B1 (ko) | 2004-10-27 | 2012-06-13 | 유니버시티 오브 덴버 | 부신피질 자극 호르몬 유사체 및 관련 방법 |
| US7402624B2 (en) * | 2004-11-08 | 2008-07-22 | E.I. Du Pont De Nemours & Company | Graft copolymers with segmented arms and their preparation and use |
| US8679484B2 (en) * | 2005-03-02 | 2014-03-25 | Polyrizon Ltd. | Method for removal of toxins from mucosal membranes |
| US20060271262A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Mclain Harry P Iii | Wireless agricultural network |
| US8389469B2 (en) * | 2005-06-06 | 2013-03-05 | The Rockefeller University | Bacteriophage lysins for Bacillus anthracis |
| US7582291B2 (en) * | 2005-06-30 | 2009-09-01 | The Rockefeller University | Bacteriophage lysins for Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium and other bacteria |
| DE602006018746D1 (de) | 2005-08-24 | 2011-01-20 | Univ Rockefeller | Ply-gbs-lysinmutanten |
| US20100028447A1 (en) | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
| ES2310968B1 (es) * | 2007-06-25 | 2010-02-08 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en bajas dosis. |
| AP2941A (en) * | 2007-07-19 | 2014-07-31 | Allexcel Inc | Self-assembling amphiphilic polymers as anticanceragents |
| CN101327187B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-11-24 | 刘德胜 | 壬苯醇醚栓剂及其制备方法 |
| KR101572634B1 (ko) | 2008-04-04 | 2015-12-01 | 포사이트 비젼4, 인크. | 통증 관리 및 시력을 위한 치료 장치 |
| ES2344673B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-05-03 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. |
| ES2344675B1 (es) | 2008-12-19 | 2011-04-28 | Italfarmaco, S.A. | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular. |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| US20130066283A1 (en) | 2009-10-23 | 2013-03-14 | Nexisvision, Inc. | Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain |
| WO2011050365A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Forsight Labs, Llc | Conformable therapeutic shield for vision and pain |
| WO2012087749A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Polytherapeutics, Inc. | Composition for transdermal administration of non-steroidal anti-inflammatory drug |
| EP2699253B1 (en) | 2011-04-21 | 2018-03-28 | The Rockefeller University | Streptococcus bacteriophage lysins for detection and treatment of gram positive bacteria |
| CN104114695B (zh) | 2011-10-05 | 2018-04-17 | 洛克菲勒大学 | 二聚噬菌体溶素 |
| CA2856520C (en) | 2011-11-23 | 2021-04-06 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| JP6310072B2 (ja) | 2013-06-26 | 2018-04-11 | ネクシスビジョン， インコーポレイテッド | 屈折矯正のためのコンタクトレンズ |
| AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| CA3020153A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US20210062137A1 (en) | 2017-12-22 | 2021-03-04 | The Rockefeller University | Recombinant pseudomonas aeruginosa lysins |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4930462A (ja) * | 1972-04-14 | 1974-03-18 | ||
| JPS61500612A (ja) * | 1983-11-14 | 1986-04-03 | コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 |
| JPH0449210A (ja) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Lintec Corp | 粘膜付着剤 |
| JPH06508820A (ja) * | 1991-02-27 | 1994-10-06 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬活性剤の局所投与用組成物及び局所投与方法 |
| JPH07316052A (ja) * | 1993-08-31 | 1995-12-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸内投与組成物 |
| WO1996010989A1 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
| JPH08319464A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-12-03 | Adhesives Res Inc | 感圧型接着剤組成物 |
| JPH09286921A (ja) * | 1995-08-16 | 1997-11-04 | Green Cross Corp:The | 疎水性基で修飾された生物学的接着性を有する高分子電解質およびそれに関連する方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US5053461A (en) * | 1988-08-31 | 1991-10-01 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Preparation method of comb copolymer, acrylic comb copolymer, and impact resistant resin composition |
| JPH02258718A (ja) * | 1989-03-31 | 1990-10-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | ペースト状基剤及び製剤 |
| GB2235459B (en) * | 1989-08-09 | 1993-06-23 | Toa Gosei Chem Ind | Process for producing an aqueous resin dispersion |
| US4994322A (en) * | 1989-09-18 | 1991-02-19 | Minnesota Mining And Manufacturing | Pressure-sensitive adhesive comprising hollow tacky microspheres and macromonomer-containing binder copolymer |
| US5104952A (en) * | 1990-11-15 | 1992-04-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Macromolecular monomers from living polymers |
| US5352516A (en) * | 1992-01-31 | 1994-10-04 | Adhesives Research, Inc. | Water-inactivatable pressure sensitive adhesive |
| US5417983A (en) * | 1992-02-19 | 1995-05-23 | Sagami Chemical Research Center | Drug release controlling material responsive to changes in temperature |
| US5527271A (en) * | 1994-03-30 | 1996-06-18 | Bristol-Myers Squibb Co. | Thermoplastic hydrogel impregnated composite material |
| US5814329A (en) * | 1996-11-12 | 1998-09-29 | Polytherapeutics, Inc. | Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents |
-
1998
- 1998-05-12 US US09/076,216 patent/US5942243A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-11 AT AT99921835T patent/ATE493114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-11 DE DE69943084T patent/DE69943084D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 CA CA002331350A patent/CA2331350A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-11 EP EP99921835A patent/EP1077678B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-11 WO PCT/US1999/010218 patent/WO1999058110A1/en active Application Filing
- 1999-05-11 JP JP2000547962A patent/JP2002514589A/ja active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4930462A (ja) * | 1972-04-14 | 1974-03-18 | ||
| JPS61500612A (ja) * | 1983-11-14 | 1986-04-03 | コロンビア ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 |
| JPH0449210A (ja) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Lintec Corp | 粘膜付着剤 |
| JPH06508820A (ja) * | 1991-02-27 | 1994-10-06 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬活性剤の局所投与用組成物及び局所投与方法 |
| JPH07316052A (ja) * | 1993-08-31 | 1995-12-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 直腸内投与組成物 |
| WO1996010989A1 (en) * | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Columbia Laboratories, Inc. | Use and composition of an anti-sexually transmitted diseases formulation |
| JPH10507178A (ja) * | 1994-10-07 | 1998-07-14 | コロンビア・ラボラトリーズ・インコーポレイテツド | 抗性行為感染症製剤の使用と組成 |
| JPH08319464A (ja) * | 1995-03-17 | 1996-12-03 | Adhesives Res Inc | 感圧型接着剤組成物 |
| JPH09286921A (ja) * | 1995-08-16 | 1997-11-04 | Green Cross Corp:The | 疎水性基で修飾された生物学的接着性を有する高分子電解質およびそれに関連する方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008506503A (ja) * | 2004-07-19 | 2008-03-06 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 薬物送達用グラフトコポリマー末端ブロックを有するコポリマーを含む医療器具 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1077678A4 (en) | 2009-03-18 |
| EP1077678A1 (en) | 2001-02-28 |
| CA2331350A1 (en) | 1999-11-18 |
| US5942243A (en) | 1999-08-24 |
| DE69943084D1 (de) | 2011-02-10 |
| EP1077678B1 (en) | 2010-12-29 |
| ATE493114T1 (de) | 2011-01-15 |
| WO1999058110A1 (en) | 1999-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5942243A (en) | Mucoadhesive compositions for administration of biologically active agents to animal tissue | |
| US5814329A (en) | Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents | |
| US6159491A (en) | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form | |
| Valenta | The use of mucoadhesive polymers in vaginal delivery | |
| US5110605A (en) | Calcium polycarbophil-alginate controlled release composition and method | |
| WO1998020917A9 (en) | Hydrophilic polystyrene graft copolymer vehicle for intravaginal administration of pharmacologically active agents | |
| US5102666A (en) | Calcium polycarbophil controlled release composition and method | |
| Yadav et al. | Mucoadhesive polymers: means of improving the mucoadhesive properties of drug delivery system | |
| Asati et al. | Bioadhesive or mucoadhesive drug delivery system: a potential alternative to conventional therapy | |
| JPH10500148A (ja) | ブロック及びグラフトコポリマー並びにそれに関連する方法 | |
| EP0451167A4 (en) | Mucoadhesive buccal dosage forms | |
| JPH0830004B2 (ja) | 生物接着性組成物およびそれにより治療する方法 | |
| JP2001508037A (ja) | 粘膜表面への、薬学的化合物の送達に適する薬学的キャリアデバイス | |
| WO1999055312A2 (en) | Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces | |
| JPH06100467A (ja) | 生物接着剤治療組成物およびその使用法 | |
| IL144325A (en) | Liquid transfer preparations | |
| EP0497956B1 (en) | Controlled release formulations | |
| Hassan et al. | Formulation and in vitro/in vivo evaluation of naproxen mucoadhesive buccal patches for local effect | |
| JP4855935B2 (ja) | ヒドロキシエチルセルロースに基づく生体接着性ゲル | |
| JP3157082B2 (ja) | 医療用パック型製剤用基剤および医療用パック型製剤 | |
| CA2538362A1 (en) | Water dispersible film | |
| KR100302572B1 (ko) | 필름형구강점막부착제제및그의제조방법 | |
| KR100342460B1 (ko) | 필름형 구강점막 첩부제 및 그의 제조방법 | |
| JPS6345830B2 (ja) | ||
| JPS62255416A (ja) | 口腔内製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060502 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100126 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100727 |