PL199321B1 - Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową - Google Patents

Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową

Info

Publication number
PL199321B1
PL199321B1 PL365154A PL36515401A PL199321B1 PL 199321 B1 PL199321 B1 PL 199321B1 PL 365154 A PL365154 A PL 365154A PL 36515401 A PL36515401 A PL 36515401A PL 199321 B1 PL199321 B1 PL 199321B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
xanthan gum
tobramycin
composition
agents
composition according
Prior art date
Application number
PL365154A
Other languages
English (en)
Other versions
PL365154A1 (pl
Inventor
Perdiguer Nuria Carreras
Mas Jose Alberto Vallet
Cabello Gemma Torrella
Original Assignee
Alcon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Inc filed Critical Alcon Inc
Publication of PL365154A1 publication Critical patent/PL365154A1/pl
Publication of PL199321B1 publication Critical patent/PL199321B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

Ujawniono nadaj ace si e do stosowania miejscowego kompozycje roztworów wodnych zawiera- j ace tobramycyn e i gum e ksantanow a. Kompozycje roztworów zawieraj a srodek buforuj acy i srodek reguluj acy pH w ilo sci dostatecznej dla osi agni ecia pH ponad 7,8 w celu zminimalizowania lub unik- ni ecia problemów zgodno sci tobramycyny z gum a ksantanow a. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne przydatne do podawania miejscowego do oka, ucha lub nosa. W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne przygotowane w taki sposób, że tobramycyna i guma ksantanową są wzajemnie kompatybilne.
Guma ksantanową jest polisacharydem znanym jako środek zwiększający lepkość, przydatny w kompozycjach oftalmicznych. W patencie USA nr 4 136 177 ujawniono kompozycje oftalmiczne zawierające lek do oczu i od około 0,01 do 2,5% (wag./obj.) gumy ksantanowej. W patencie nr 4 136 177 wskazano, że jeżeli stężenie gumy ksantanowej wynosi od około 0,02 do około 1,0% (wag./obj.), kompozycja jest przydatna do zakrapiania do oczu. Dla odróżnienia, przy stężeniach gumy ksantanowej powyżej około 1,0% i aż do około 2,5% (wag./obj.) „osiąga się konsystencję podobną do żelu”. Tak więc, w patencie nr 4 136 177 ujawniono kompozycje, które są przygotowane jako albo ciecze nie żelujące, albo żele przed zakropieniem do oka. W patencie nr 4 136 177 nie opisano żadnych kompozycji zawierających gumę ksantanową nadających się do podawania jako ciecz i żelujących przy kontakcie z okiem. Zgodnie z patentem nr 4 136 177, dowolny lek do oczu można dodać do kompozycji zawierających gumę ksantanową. W patencie nr 4 136 177 nie wymieniono tobramycyny przy wyliczaniu przykładowych przydatnych leków przeciwbakteryjnych (patrz str. 3, wiersze 54-58).
W WO 99/51273 ujawniono tworzą ce ż el kompozycje zawierają ce gumę ksantanową , w których guma ksantanowa ma początkową zawartość związanych grup octanowych wynoszącą co najmniej około 4% i początkową zawartość związanych grup pirogronianowych wynoszącą co najmniej około 2,5%. Publikację WO 99/51273 powołano w niniejszym opisie na zasadzie odniesienia.
Tobramycyna jest lekiem antybiotykowym znanym ze swej przydatności w kompozycjach farmaceutycznych. Na przykład, firma Alcon Laboratories, Inc. (Fort Worth, Texas) wprowadziła na rynek znak towarowy Tobrek® dla produktów w postaci maści i kropli do oczu tobramycyny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są farmaceutyczne wodne roztwory tobramycyny i gumy ksantanowej, które nadają się do podawania miejscowego do oka, ucha lub nosa. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, kompozycje w postaci roztworów wytwarza się przy określonym pH w celu zminimalizowania lub wyeliminowania problemów z kompatybilnością tobramycyny i gumy ksantanowej. Kompozycje w postaci roztworów mają pH większe niż 7,8.
Oprócz innych czynników, niniejszy wynalazek opiera się na stwierdzeniu, że tobramycyna w stężeniu 0,3% i guma ksantanowa w stężeniu 0,6% nie są kompatybilne przy pH 5-7,8 pomimo faktu, że zarówno tobramycyna, jak i guma ksantanowa niezależnie są wystarczająco dobrze rozpuszczalne w roztworze wodnym, żeby wytworzyć roztwory o stężeniach odpowiednio 0,3% i 0,6%, ale są kompatybilne przy pH większym niż 7,8.
O ile nie wskazano inaczej, wszystkie stężenia skł adników są podane jako % wagowo-obję tościowe (wag./obj.).
Guma ksantanowa jest znanym polisacharydem, który jest dostępny w handlu z rozmaitych źródeł. Ilość gumy ksantanowej zawarta w kompozycjach według niniejszego wynalazku zależy od pożądanych właściwości końcowej kompozycji oraz od tożsamości i stężenia innych składników w kompozycji, ale ogólnie jest w zakresie od około 0,4 do około 0,8%, korzystnie 0,5-0,7%. Najbardziej korzystne jest stężenie gumy ksantanowej wynoszące około 0,6%.
Od niektórych dostawców handlowych jest dostępna na ogół guma ksantanowa o co najmniej dwóch stopniach czystości, o czystości spożywczej lub przemysłowej oraz o czystości farmaceutycznej. Nawet materiały o farmaceutycznej czystości powinny zostać oczyszczone przez filtrację końcową tak, żeby finalny produkt farmaceutyczny miał zwiększoną klarowność.
Jak wiadomo specjaliście, właściwy rozmiar filtru do filtracji końcowej zależy od wielkości niepożądanych zanieczyszczeń zawartych w surowym materiale. Na przykład, w odniesieniu do kompozycji w postaci roztworu, stwierdzono, ż e guma ksantanowa o stopniu czystoś ci Rhodigel Clear z firmy
Rhone-Poulenc Inc. powinna być przesączona przez filtr 0,45 μm w celu usunięcia resztek komórek i zanieczyszczeń. Do zwiększenia całkowitej wydajności procesu filtracji końcowej można zastosować filtry wielostopniowe.
Tobramycyna jest znanym antybiotykiem, patrz na przykład Merck Index, wydanie dwunaste, strona 1619. Stężenie tobramycyny w kompozycjach w postaci roztworów według niniejszego wynalazku na ogół wynosi około 0,5% lub mniej. W kompozycjach oftalmicznych nadających się do podawania miejscowego korzystne stężenie tobramycyny wynosi 0,3%.
PL 199 321 B1
Oprócz gumy ksantanowej i tobramycyny, kompozycje w postaci roztworów według niniejszego wynalazku zawierają środek buforujący i środek regulujący pH do wartości powyżej 7,8.
Korzystnie, pH kompozycji w postaci roztworów wynosi około 7,9-8,6, korzystniej 7,9-8,2, a najkorzystniej 8,0. Przydatne środki buforujące obejmują trometaminę, fosforan i boran.
Najbardziej korzystny środek buforujący stanowi trometamina. Przydatne środki regulujące pH obejmują kwas siarkowy i kwas solny.
Najbardziej korzystny środek regulujący pH stanowi kwas siarkowy.
Kompozycje w postaci roztworów według niniejszego wynalazku mogą zawierać inne składniki. Na przykład, kompozycje mogą zawierać drugi środek aktywny (nieograniczony do środków przeciwzakaźnych).
Kompozycje mogą także zawierać jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, obejmujących, ale nie wyłącznie, środki konserwujące (w tym dodatkowe środki konserwujące), środki regulujące toniczność, obejmujące sole zawierające kationy jednowartościowe, środki powierzchniowo czynne, środki solubilizujące, środki stabilizujące, środki zwiększające komfort stosowania, środki zmiękczające i środki poślizgowe.
Następujące przykłady są przedstawione w celu zilustrowania różnych aspektów niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Każdy z preparatów przedstawionych w tabeli 1 wytworzono jak następuje. Do potrzebnej ilości roztworu gumy ksantanowej (otrzymanego z roztworu podstawowego oczyszczonego przez końcową filtrację), dodano pozostałe składniki wskazane dla części A.
Trometaminę dodano z 2% roztworu podstawowego (preparaty nr 4 i 7) lub w postaci proszku (wszystkie inne preparaty). L-Lizynę dodano z 50% roztworu podstawowego. Następnie preparaty sterylizowano w autoklawie w temperaturze 124°C przez 45 minut.
Po sterylizacji w autoklawie, dodano potrzebną ilość tobramycyny (z 2,5% roztworu podstawowego tobramycyny zawierającego kwas siarkowy tak, że pH wynosiło 8,4-8,5). Jeśli było to konieczne, dodawano oczyszczoną wodę i dodatkowy kwas siarkowy w celu osiągnięcia końcowej wielkości partii i docelowego pH.
T a b e l a 1
Składnik Preparat nr
Część A: 1 2 3 4 5
Guma ksantanowa 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Mannitol - - - - 4,5
Trometamina - - - q.s. do pH 8,35 0,9
L-Lys - - q.s. do pH 9,54 - -
NaOH 1 N q.s. do pH 8,58 q.s. do pH 8,58 - -
Kwas borowy - - - - 0,3
Bromek benzododecyniowy - - - - 0,012
Część B:
2,5% Tobramycyny (+ H2SO4 q.s., pH 8,4-8,5) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Końcowe pH pH 5,65 pH 7,27 pH 7,76 pH 7,80 pH 8,12
Woda oczyszczona q.s. do 100 q.s. do 100 q.s. do 100 q.s. do 100 q.s. do 100
Wynik:
Strącanie Tak - - - -
Białe włókna ciągłe* Tak Tak Tak
Klarowny i bezbarwny - - - - Tak
PL 199 321 B1
T a b e l a 1 (cią g dalszy)
Składnik Preparat nr
Część A: 6 7 8 9 10
Guma ksantanowa 0,6 0, 6 0,6 0,6 0, 6
Mannitol 4,5 - 3,75 - -
Trometamina 1,0 q.s. do pH 8,35 1,2 - -
L-Lys - - - q.s. do pH 9,54 -
NaOH 1 N - - - - q.s. do pH 8,58
Kwas borowy 0,3 - 0,3 - -
Bromek benzododecyniowy 0, 012 - 0,012 - -
Część B:
2,5% Tobramycyny (+ H2SO4 q.s., pH 8,4-8,5) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Końcowe pH pH 8,15 pH 8,36 pH 8,40 pH 8,44 pH 8,57
Woda oczyszczona q.s. do 100 q.s. do 100 q.s. do 100 q.s. do 100 q.s. do 100
Wynik:
Strącanie - - - - -
Białe włókna ciągłe* - - - - -
Klarowny i bezbarwny Tak Tak Tak Tak Tak
* Białe włókna ciągłe znikły po wymieszaniu
Reprezentatywną procedurę wykonywania mieszanki podano niżej dla preparatu nr 8.
1. Wytarować odpowiedni pojemnik, wlać potrzebną ilość oczyszczonej wody i ogrzać do około 70°C na łaźni wodnej.
2. Odważyć potrzebną ilość gumy ksantanowej i powoli dodać w celu wytworzenia roztworu podstawowego o stężeniu 0,8%, z mieszaniem przy użyciu mieszadła prętowego z odpowiednią łopatką.
3. Zostawić gumę ksantanową do uwodnienia przez 1 godzinę, utrzymując temperaturę 70°C.
4. Uzupeł nić obję tość wodą i sklarować roztwór podstawowy: przesą czyć przez filtr wstępny 1,2 μ pod ciśnieniem 1-1,5 kg/cm2, utrzymując w wysokiej temperaturze nie przesączony roztwór podstawowy i filtr oraz odbieralnik. Przesączyć przez filtr końcowy 0,45 μ pod ciśnieniem około 3 kg/cm2. Zaleca się wykonywanie filtracji w dwóch etapach, ponieważ, jeżeli stosuje się zestaw filtrów klarujących, na drugim filtrze może wystąpić zanik ciśnienia i proces jest spowalniany.
5. Wytarować odpowiedni pojemnik i odważyć właściwą ilość sklarowanego roztworu podstawowego gumy ksantanowej.
6. Odważyć mannitol i dodać przy energicznym mieszaniu. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia, mieszając.
7. Oddzielnie odważyć właściwą ilość kwasu borowego i rozpuścić w wodzie oczyszczonej, przy energicznym mieszaniu. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia, mieszając (mieszanie magnetyczne).
8. Odważ y ć trometaminę i dodać do poprzedniego roztworu (etap 7). Doprowadzić do peł nego rozpuszczenia, mieszając.
9. Odważ yć Polysorbate 80 i dodać do roztworu z etapu 8. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia, mieszając.
10. Odważyć bromek benzododecyniowy i dodać do roztworu z etapu 9. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia, mieszając.
PL 199 321 B1
11. Dodać otrzymany roztwór z etapu 10, uprzednio przesączony przez filtr oczyszczający finalnie, do naczynia zawierającego mieszaninę gumy ksantanowej i mannitolu. Doprowadzić do pełnego połączenia, mieszając (mieszadło prętowe).
12. Uzupełnić objętość wodą oczyszczoną i przenieść do odpowiedniej butelki (wytarować pełną z magnetycznym elementem mieszającym w środku i zamknąć naczynie).
13. Sterylizować w autoklawie w temperaturze 124°C przez 45 min i zostawić do ostygnięcia do temperatury pokojowej.
14. Oddzielnie odważyć tobramycynę i dodać do odpowiedniej ilości wody oczyszczonej (2,5% roztwór podstawowy). Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia, mieszając.
15. Doprowadzić do pH równego 8,4, dodając powoli kwas siarkowy.
16. Aseptycznie dodać roztwór tobramycyny, otrzymany w etapie 15, do pierwszej porcji preparatu po sterylnym przesączaniu, mieszając. Mieszać aż do jednorodności.
17. Dopełnić do końcowego ciężaru preparatu sterylną wodą oczyszczoną.
P r z y k ł a d 2
Każdy z preparatów przedstawionych w tabeli 2 wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1.
T a b e l a 2
Preparat nr
Składnik 11 12 13
Tobramycyna 0,30 g + 5% nadmiaru 0,30 g + 5% nadmiaru 0,30 g + 5% nadmiaru
Guma ksantanowa 0,600 g 0,600 g 0,600 g
Mannitol 3,750 g 3,750 g 3,750 g
Kwas borowy 0,300 g 0,300 g 0,300 g
Polysorbate 80 - 0,050 g 0,050 g
Trometamina 1,200 g 1,200 g 1,200 g
Bromek benzododecyniowy 0,012 g 0,012 g 0,012 g
Wersenian disodowy - - 0,050 g
Kwas siarkowy q.s. do pH 8,3 q.s. do pH 8,3 q.s. do pH 8,3
Woda oczyszczona q.s. do 100 g q.s. do 100 g q.s. do 100 g
Wszystkie trzy preparaty przedstawione w tabeli 2 poddawano przez sześć miesięcy testowi trwałości (25 ± 2°C/40% R. H. i 40 ± 2°C/15% R. H.; R. H. = wilgotność względna). Żaden z trzech preparatów nie wykazał oznak strącania ani problemów z kompatybilnością tobramycyny/gumy ksantanowej.
P r z y k ł a d 3
Każdy z preparatów przedstawionych w tabeli 3 wytworzono jak następuje. Wytworzono roztwór gumy ksantanowej (ze sklarowanego roztworu podstawowego), mannitolu, trometaminy, bromku benzododecyniowego i wody oczyszczonej, stanowiący około 87% końcowej wagi partii. Tę porcję sterylizowano w autoklawie w temperaturze 121°C przez 45 minut. Oddzielnie wytworzono roztwór tobramycyny w wodzie oczyszczonej i dodano kwas siarkowy, uzyskując wskazane docelowe pH. Tę porcję tobramycyny wysterylizowano metodą sterylnego przesączania (0,2 μm) przed połączeniem z porcją gumy ksantanowej preparatu.
Nie zaobserwowano strącania w żadnym z trzech preparatów przedstawionych w tabeli 3. Klarowność każdego z trzech preparatów oceniano w odniesieniu do roztworów wzorcowych z Farmakopei Europejskiej (wydanie 3; 1997) przy użyciu następującej skali: RS I (najbardziej klarowny) - RS IV (najmniej klarowny).
Różnica ocen klarowności pomiędzy preparatem nr 14 z jednej strony a preparatami nr 15 i 16 z drugiej strony może wskazywać na pojawienie się przyszłości problemu strącania lub kompatybilności tobramycyny/gumy ksantanowej.
PL 199 321 B1
T a b e l a 3
Preparat nr
Składnik 14 15 16
Tobramycyna 0,30 g + 5% nadmiaru 0,30 g + 5% nadmiaru 0,30 g + 5% nadmiaru
Guma ksantanowa 0,600 g 0,600 g 0,600 g
Mannitol 3,750 g 3,750 g 3,750 g
Kwas borowy 0,300 g 0,300 g 0,300 g
Polysorbate 80 0,050 g 0,050 g 0,050 g
Trometamina 1,000 g 0,750 g 0,650 g
Bromek benzododecyniowy 0,012 g 0,012 g 0,012 g
Kwas siarkowy q.s. do pH 8,0 q.s. do pH 7,6 q.s. do pH 7,1
Woda oczyszczona q.s. do 100 g q.s. do 100 g q.s. do 100 g
Klarowność < RS III < RS IV < RS IV
P r z y k ł a d 4
Preparaty nr 4 i 8 wytworzono jak opisano w przykładzie 1, a następnie podzielono na trzy porcje. Do każdej porcji dodano kwas siarkowy w celu doprowadzenia pH odpowiednio do około 7,0, 7,4 i 7,8. Gdy dodawano kwas siarkowy, zaobserwowano białe włókna ciągłe, ale w łókna te znikły po wymieszaniu. Każdy z preparatów przechowywano w temperaturze 4°C. Analizowano klarowność próbek (test nefelometryczny) po 11, 18 i 35 dniach. Wyniki (w NTU, nefelometrycznych jednostkach zmętnienia) są przedstawione w tabeli 4.
T a b e l a 4
Początkowe 11 dni 18 dni 35 dni
Preparat nr pH NTU pH NTU pH NTU pH NTU
4 7,85 14,7 7,66 11,8 7,67 13,4 - -
4 7,41 34,1 7,36 38,4 7,23 48,6 7,33 71,9
4 7,05 223 7,01 302 6,87 884 - -
8 7,84 14,7 7,76 18,2 7,72 15,7 7,91 14,2
8 7,45 19,9 7,42 21,4 7,33 39,3 - -
8 7,02 28,9 6,98 31,4 6,90 96,4 - -
Brak kompatybilności gumy ksantanowej i tobramycyny nasila się wraz ze zmniejszaniem się końcowego pH, gdyż wyższe wartości NTU mogą wskazywać na pojawienie się w przyszłości problemu strącania.
P r z y k ł a d 5
Korzystna kompozycja w postaci roztworu według niniejszego wynalazku jest przedstawiona w tabeli 5.
T a b e l a 5
Składnik Ilość (% wag . /obj )
1 2
Tobramycyna 0,30 + 5% nadmiaru
Guma ksantanowa 0,60
Mannitol 3,75
PL 199 321 B1 cd. tabeli 5
1 2
Kwas borowy 0,30
Polysorbate 80 0,05
Trometamina 1,00
Bromek benzododecyniowy 0,012 + 5% nadmiaru
Kwas siarkowy q. s. do pH 8,0
Woda oczyszczona q. s. do 100
Wynalazek został opisany w odniesieniu do pewnych korzystnych wykonań. Należy jednak rozumieć, że może on zostać zrealizowany w innych konkretnych wykonaniach w zakresie określonym w załączonych zastrzeż eniach patentowych.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Kompozycja w postaci roztworu do stosowania miejscowego do oko, ucha lub nosa zawierająca tobramycynę, gumę ksantanową, środek buforujący i środek regulujący pH, znamienna tym, że ma wartość pH większą niż 7,8.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma wartość pH w zakresie około 7,9-8,6, a zwłaszcza około 7,9-8,2.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera tobramycynę w ilości około 0,5% (wagowo-objętościowych) lub mniej, a gumę ksantanową w ilości około 0,4-0,8% (wagowo-objętościowych).
4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że jako środek buforujący zawiera trometaminę, a środek regulujący pH stanowi kwas siarkowy.
5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera ponadto jeden lub więcej składników wybranych z grupy obejmującej: środki aktywne; środki konserwujące; środki regulujące toniczność; środki powierzchniowo czynne; środki rozpuszczające; środki stabilizujące; środki zwiększające komfort stosowania; środki zmiękczające; i środki poślizgowe.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera zasadniczo tobramycynę, gumę ksantanową, trometaminę, kwas siarkowy, mannitol, kwas borowy, Polysorbate 80, bromek benzododecyniowy i wodę oczyszczoną, przy czym wartość pH kompozycji jest w zakresie około 7,9-8,2.
PL365154A 2000-07-28 2001-06-26 Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową PL199321B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22166000P 2000-07-28 2000-07-28
PCT/EP2001/007267 WO2002009724A1 (en) 2000-07-28 2001-06-26 Pharmaceutical compositions containing tobramycin and xanthan gum

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL365154A1 PL365154A1 (pl) 2004-12-27
PL199321B1 true PL199321B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=22828757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL365154A PL199321B1 (pl) 2000-07-28 2001-06-26 Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6352978B1 (pl)
EP (1) EP1305033B1 (pl)
CN (1) CN1218689C (pl)
AR (1) AR029965A1 (pl)
AT (1) ATE279927T1 (pl)
AU (1) AU2001270593A1 (pl)
BR (1) BR0112787B1 (pl)
CA (1) CA2414737C (pl)
CO (1) CO5300418A1 (pl)
DE (1) DE60106619T2 (pl)
DK (1) DK1305033T3 (pl)
ES (1) ES2225573T3 (pl)
MX (1) MXPA03000813A (pl)
PL (1) PL199321B1 (pl)
PT (1) PT1305033E (pl)
TW (1) TWI282278B (pl)
WO (1) WO2002009724A1 (pl)
ZA (1) ZA200300110B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1797888A4 (en) * 2004-09-28 2009-12-16 Senju Pharma Co OPHTHALMIC COMPOSITION CONTAINING XANTHAN GUM AND AN AMINO ACID
US7795316B1 (en) 2007-12-19 2010-09-14 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic compositions containing tobramycin and dexamethasone
TWI544934B (zh) 2008-06-09 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物
AU2010356098B2 (en) * 2010-06-23 2014-08-14 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic suspensions containing tobramycin and dexamethasone
WO2012151474A2 (en) * 2011-05-04 2012-11-08 Trustees Of Boston University Proton-motive force stimulation to potentiate aminoglycoside antibiotics against persistent bacteria

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3944427A (en) 1970-04-06 1976-03-16 Itek Corporation Gelable and gelled compositions
US3700451A (en) 1970-04-06 1972-10-24 Itek Corp Gelable and gelled compositions
US3784712A (en) 1970-12-23 1974-01-08 Gen Foods Corp Gum gelling system xanthan-tara dessert gel
CA1070629A (en) 1975-11-10 1980-01-29 Allen I. Laskin Process for modifying biopolymers
US4135979A (en) 1976-08-24 1979-01-23 Merck & Co., Inc. Treatment of xanthan gum to improve clarity
US4136173A (en) 1977-01-31 1979-01-23 American Home Products Corp. Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions
US4136178A (en) 1977-01-31 1979-01-23 American Home Products Corp. Locust bean gum therapeutic compositions
US4136177A (en) 1977-01-31 1979-01-23 American Home Products Corp. Xanthan gum therapeutic compositions
GB8318403D0 (en) 1983-07-07 1983-08-10 Sutherland I W Gel-forming polysaccharides
FR2551087B1 (fr) 1983-08-30 1986-03-21 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de traitement d'une solution de polysaccharide et son utilisation
DE3335593A1 (de) 1983-09-30 1985-04-11 Diamalt AG, 8000 München Gelier- und verdickungsmittel auf der basis von cassia-galactomannanen
US4717713A (en) 1983-10-31 1988-01-05 Research Corporation Controlled release liquid pharmaceutical
US4708861A (en) 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US4647470A (en) 1985-11-27 1987-03-03 Merck & Co., Inc. Low-acetyl gellan gum blends
FR2618333B1 (fr) 1987-07-20 1990-07-13 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique et/ou cosmetique a usage topique contenant de la gomme rhamsam
US5192535A (en) 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US4814160A (en) 1988-03-01 1989-03-21 Colgate-Palmolive Company Non-bleeding striped dentifrice
US5234957A (en) 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5149694A (en) 1988-03-09 1992-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Combination of tobramycin and dexamethasone for topical ophthalmic use
DE3843416A1 (de) 1988-12-23 1990-06-28 Wolff Walsrode Ag Xanthan mit verbesserter loeslichkeit und verfahren zur herstellung
CA2021414C (en) 1989-07-25 2004-09-28 Daniel H. Doherty Genetic control of acetylation and pyruvylation of xanthan gum
US5461081A (en) 1989-09-28 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
FR2653021A1 (fr) 1989-10-17 1991-04-19 Merck Sharp & Dohme Composition ophtalmique aqueuse liquide a transition de phase liquide-gel.
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
CA2064160C (en) * 1991-03-27 1998-08-11 Paul J. T. Missel Use of combinations of gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
DE69224071T2 (de) 1991-09-17 1998-05-07 Alcon Lab Inc Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen
US5192802A (en) 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5473062A (en) 1992-10-29 1995-12-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing purified xanthan gum
JP3228315B2 (ja) 1993-04-23 2001-11-12 信越化学工業株式会社 キサンタンガムの汚染生菌数を減少させる方法
AU1567795A (en) 1994-01-14 1995-08-01 Lee Shahinian Jr. A method for sustained and extended corneal analgesia
US5422116A (en) 1994-02-18 1995-06-06 Ciba-Geigy Corporation Liquid ophthalmic sustained release delivery system
DE69524398T2 (de) 1994-04-08 2002-07-18 Atrix Lab Inc Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe
US5523301A (en) 1994-08-05 1996-06-04 Merck & Co., Inc. Optic nerve health
EP0725628B1 (en) 1994-08-30 2001-11-07 Alcon Laboratories, Inc. Thermally-gelling drug delivery vehicles containing cellulose ethers
US5972326A (en) 1995-04-18 1999-10-26 Galin; Miles A. Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
FR2742336B1 (fr) 1995-12-19 1998-03-06 Chauvin Lab Sa Collyre destine notamment au traitement de l'oeil sec
SE9603480L (sv) 1996-09-23 1998-03-24 Johan Carlfors Beredningsform för svårlösliga läkemedel
FR2754712B1 (fr) 1996-10-17 1999-09-03 Merck Sharp Dohme Chibret Lab Compositions ophtalmiques
US5888493A (en) 1996-12-05 1999-03-30 Sawaya; Assad S. Ophthalmic aqueous gel formulation and related methods
JP2002501533A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 高眼圧症治療のための眼科用組成物
KR20010013377A (ko) * 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
CA2294343A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Merck & Co., Inc. Method for optimizing retinal and optic nerve health
TR200002848T2 (tr) * 1998-04-07 2001-02-21 Alcon Laboratories, Inc. Ksantan zamkı içeren, jelleşen oftalmik bileşimler.
US6174524B1 (en) * 1999-03-26 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6297337B1 (en) * 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001270593A1 (en) 2002-02-13
TWI282278B (en) 2007-06-11
BR0112787A (pt) 2003-09-09
PL365154A1 (pl) 2004-12-27
CO5300418A1 (es) 2003-07-31
US20020035088A1 (en) 2002-03-21
WO2002009724A1 (en) 2002-02-07
AR029965A1 (es) 2003-07-23
CA2414737C (en) 2009-01-06
CN1444482A (zh) 2003-09-24
CN1218689C (zh) 2005-09-14
CA2414737A1 (en) 2002-02-07
ATE279927T1 (de) 2004-11-15
DK1305033T3 (da) 2005-01-31
BR0112787B1 (pt) 2013-03-05
ZA200300110B (en) 2004-01-21
DE60106619D1 (de) 2004-11-25
PT1305033E (pt) 2005-01-31
DE60106619T2 (de) 2005-03-17
MXPA03000813A (es) 2005-08-16
EP1305033B1 (en) 2004-10-20
EP1305033A1 (en) 2003-05-02
US6352978B1 (en) 2002-03-05
ES2225573T3 (es) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1225898B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum
AU737442B2 (en) Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate
CA2251982C (en) Ophthalmic compound with extended dwell time on the eye
TWI544934B (zh) 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物
JPS61143318A (ja) 新規な製剤およびその調整方法
EP0594770B1 (fr) Compositions ophtalmiques a base d&#39;oxicam ou de derives d&#39;oxicam
JP2003206241A (ja) 眼科用剤
PL199321B1 (pl) Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową
US20100234336A1 (en) Ophthalmic Compositions
EP2393837A1 (en) Process for purifying guar
JP5434981B2 (ja) 点眼剤
JPH0469342A (ja) 水性医薬製剤
US3780176A (en) Predominantly aqueous substituted triamcinolone compositions
JP4961671B2 (ja) 点眼剤
JP2005272462A (ja) 点眼剤用組成物
WO1996037191A1 (en) Antibacterial compositions
CA2183331C (en) Process for producing a sterile prednisolone gel
CN114224830A (zh) 一种单剂量无抑菌剂的眼用制剂及其制备方法
PL198613B1 (pl) Kompozycja oftalmiczna o działaniu przeciwbakteryjnym, zawierająca antybiotyk oraz sposób wytwarzania tej kompozycji