TWI282278B - Pharmaceutical compositions containing tobramycin and xanthan gum - Google Patents

Description

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L發明範疇 本發明係有關適合局部投與眼、耳或鼻的醫藥組合 特別本發明係有關調配成讓泰百黴素與黃原膠相容之 醫藥組合物。 2.相關技藝說明 黃原膠為已知可用於眼用組合物作為黏度提升劑的 酶美國專利案第4,136,177號揭示含有眼科用藥及於 0.〇1至2.5 %(w/v)黃原膠之眼用組合物。，m專利案教示 右更原膠濃度為約〇.〇2至[ο %(w/v)，則組合物適合供眼 科「滴用」。相反地’黃原膠高於約1〇 %及高達約2 5 %(w/v) 展度則「可達成凝膠狀稠度」。如此，177專利案揭示組合 物於滴注於眼部之前調配成非膠凝液體或凝膠。，177專利 案未冒說明任何含黃原膠組合物可成液體投藥而當接觸眼 球時膠凝。根據’177專利案，任何藥物皆可添加至含黃原 膠組合物。’177專利案當列入適當抗菌藥物例（參考第3 攔，第54-58行）時未包括泰百黴素。 WO 99/51273揭示含黃原膠之凝膠形成性組合物，此 處黃原膠具有初結合乙酸鹽含量至少約4 %及初結合丙酮 酸鹽含量至少約2.5%。WO 99/51273之全體内容與應用方 式併入此處。 泰百黴素為已知可用於醫藥組合物之抗生藥物。例 如脫普斯（TOBREX)品牌泰百黴素眼用溶液劑及軟膏係由 亞肯（Alcon)實驗室公司（德州夫特沃市）上市。 !2278

五、 發明說明（2) 潜lj月概要 龙本’X月係關於可局部投以眼、耳或鼻之泰百黴素及 黃原膠之醫藥水性溶液劑。㈣本發明溶液組合物調配成 ，種pH俾減少或消除泰百黴素與黃原膠間的相容性問 題。溶液組合物具有pH大於7.8。 其他因素中，本發明係基於發現儘管泰百黴素及黃 原膠刀別白充分可溶解於水溶液可獲得〇 3 %至〇 6 %溶 液，0.3 %的泰百黴素及0·6%的黃原膠於ρΗ5·7·8不相容， 但於pH局於7.8則相容。 髮1明之詳細 除非另行指示，否則全部組成份濃度係以％(w/v)列 〇 黃原膠為市面上由多個來源出售的眾所周知的多 醣。黃原膠於本發明組合物之含量係依據最終組合物期望 性質以及組合物的其他組成份的身份及濃度決定，但通常 係於約0.4至約0.8 %，較佳〇·5至〇·7 %之範圍。最佳黃原 膠濃度為約0.6 %。 黃原膠通常係以至少兩種等級得自商業供應商，一 種為食品或工業級而一種為藥物級。即使是藥物級原料仍 然需要研磨過濾，故藥劑成品的澄清度升高。如業界人士 已知’適當研磨過濾用之過濾器尺寸將依據原料所含非期 望雜質大小決定。例如以溶液組合物為例，發現得自隆寶 蘭公司的羅德焦克雷爾（Rhodigel Clear)級可通過〇·45微来 過濾器俾去除細胞碎屑及雜質。可使用多階段過遽器俾提 五、發明說明（3) 高整體研磨過濾處理效率。 ^ 。例如翏考莫克指南 弟12版1619頁。泰百黴素於本發明溶液組合物之濃度為約 〇·5 %或以下。局部投藥之㈣組合物中泰百黴素之較佳 濃度為0.3 %。 除了黃原膠及泰百黴素外，本發明溶液組合物含有 緩衝劑及PH調節劑，讓pH高於7·8。較佳溶液組合物之pH 為約7·9-8·6,更加為7.9_8.2及最佳為8Q。適當緩衝劑包 括胺基丁三醇、磷酸鹽及蝴酸鹽。最佳緩衝劑為胺基丁三 醇。適當PH調節劑包括硫酸及鹽酸。最佳pH調節劑為硫 人树明之溶液組合物包括其他組成分。例如組合物 含括第二種活性劑（非限於抗感染劑）。組合物也含有一或 多種醫藥可接受性賦形劑包括但非限於保藏劑（包括保藏 性佐劑)、張力調節劑包括含一價陽離子之鹽、介面活性 ^增洛劑、安定劑、增進舒適劑、軟化劑、作用劑及潤 滑劑。 提出下列貫例供進一步舉例說明本發明之各方面但 絕非囿限本發明之範圍。 實例 實例1 : 斤不各種调配劑顯示製備如後。於需要量之黃原 膠溶液（得自；w @、ra ' ^過濾備用溶液）内加入A部份指示的其餘 組成分。以2 0/〇借 w 1旬用洛液（調配劑4號及7號）成粉末形式（所 1282278 五、發明說明（4) 有其他調配劑）加入胺基丁三醇。由50 %備用溶液加入L-離胺酸。然後調配劑於124 °C高壓蒸氣處理45分鐘。高壓 蒸氣處理後加入需要量的泰百黴素（得自2.5 %泰百黴素備 用溶液含硫酸讓pH為8.4-8.5)。若有所需添加純水及額外 硫酸俾達成最終批次大小及目標pH。 組合物 調配劑編號 A部份： 1 2 3 4 5 黃原膠 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 甘露糖醇 - 麵 - - 4.5 胺基丁三醇 - - - 適量加至 pH 8.35 0.9 L-離胺酸 - 麵 適量加至 pH 9.54 - - 1N氫氧化鈉 適量加至 pH 8.58 適量加至 pH 8.58 - - - 硼酸 - - - - 0.3 溴化苯并 十二烷鏘 - - - - 0.012 B部份： 2.5 %泰百黴素(+石氣 酸加至 pH 8.4-8.5) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 終pH pH 5.65 pH 7.27 pH 7.76 pH 7.80 PH8.12 純水 適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 適量加至 100 結果： 沈澱 是 - - - - 白色細絲* - 是 是 是 - 澄清且無色 - - - - 是 *白色細絲於攪拌後消失 1282278 五、發明說明（5) 表1(續） 組合物 調配劑編號 A部份： 6 7 8 9 10 黃原膠 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 甘露糖醇 4.5 謂 3.75 - - 胺基丁三醇 10 適量加至 pH 8.35 1.2 - L-離胺酸 - - - 適量加至 pH 9.54 1N氫氧化鈉 - - - - 適量加至 pH 8.58 硼酸 0.3 - 0.3 - 溴化苯并十二烷鏺 0.012 - 0.012 - - B部份： 2.5 %泰百黴素 (+硫酸加至pH 8.4-8.5) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 終pH pH 8.15 pH 8.36 pH 8.40 pH 8.44 pH 8.57 純水 適量加 至100 適量加 至100 適量加 至100 適量加 至100 適量加 至100 結果： 沈澱 - - - - 白色細絲* - - - 澄清且無色 是 是 是 是 是 *白色細絲於攪拌後消失 調配劑8號之代表性混料程序列入如後。 1. 秤重視當容器的空重，倒入需要量的純水及於水 浴中加熱至約70 °C。 2. 秤重且以攪拌緩慢加入需要量黃原膠俾製備備用 溶液0.8 %，攪拌係使用帶有適當葉片的架空混合器。 3. 讓黃原膠水合一小時，溫度維持於70 °C。 1282278 五、發明說明（6) 4·調整水量至適量容積且讓備用溶液變澄清··於κ.$ 千克/平方厘米壓力通過1.2微米前置過濾器過濾，維持未 經過濾的備用溶液以及過濾器以及接收容器於高溫。於約 3千克/平方厘米壓力通過〇_45微米終過濾器。推薦於二步 驟進行過濾，原因在於若使用單一澄清過濾器組合，則因 第二過濾器的壓力不足而讓處理過程減慢。 5·秤重適當谷器的空重，秤量適量澄清後的黃原膠 備用溶液。 6·秤重且以激烈攪拌加入甘露糖醇。以攪拌讓甘露 糖醇完全溶解。 7·另外，秤重且以激烈攪拌溶解硼酸於適量純水。 讓其已攢:摔完全溶解（磁力攪拌）。 8.秤重胺基丁三醇且添加至先前溶液（步驟7)。以攪 掉瓖其完全溶解。 9·秤重波利所貝（polysorbate)8〇及添加至步驟8溶 液。以激烈攪拌讓其完全溶解。 10·秤重/臭化苯并十二烷鐵及添加至步驟9溶液。 以激烈攪拌讓其完全溶解。 11·步驟10所得溶液預先通過研磨過濾器過濾，添 加至含黃原膠及甘露糖醇混合物容器。讓其以攪拌（架空 混合器）完全攙混。 ,、 12.以純水調整至適量容積且移轉至適當瓶内（以 磁攪棒完全移轉且封閉容器）。 13·於124 °C高壓加熱45分鐘，讓其冷卻至室溫。 9 1282278 五、發明說明（7) 14. 另外，秤重泰百黴素且添加至適量純水（2.5 % 備用溶液）。以攪拌讓其完全溶解。 15. 緩慢添加硫酸調整至pH 8.4。 16. 經滅菌過濾後，以攪拌以無菌方式添加步驟15 所得泰百黴素溶液至調配劑第一部份。攪拌至均質。 17. 以無菌純水調整至調配劑的終重。 18. 實例2 : 根據實例1所述方法製備表2顯示之各調配劑。 表2 調配劑編號 組成分 11 12 13 泰百黴素 0.30克+5%過量 0.30克+5%過量 0.30克+5%過量 黃原膠 0·60 克 0.60 克 0。60 克 甘露糖醇 3.75 克 3.75 克 3.75 克 硼酸 0.30 克 0.30 克 0.30 克 波利所貝 (Polysorbate)80 — 0.05 克 0.05 克 胺基丁三醇 — 0.05 克 0.05 克 溴化苯并十二 烷鏘 1.20 克 1.20 克 1.20 克 EDTA 二鈉 — — 0。05 克 硫酸 適量加至ρΗ8.3 適量加至ρΗ8.3 適量加至ρΗ8.3 純水 適量加至100克 適量加至100克 適量加至100克 表2所示三種調配劑可安定放置6個月（25 ±2 °C/40 % 相對濕度以及40 ± 2 °C /15 %相對濕度）。三種調配劑皆未 顯示泰百黴素/黃原膠沈澱的相容性問題。 實例3 :

10 1282278 五、發明說明（8) 表3所示各調配劑製備如後。製備黃原膠（得自澄清後 的備用溶液）、甘露糖醇、胺基丁三醇、溴化苯并十二烷 鏘及純水溶液，形成占批料終重之約87 %。此部份於121 °C高壓加熱45分鐘。另外，製備泰百黴素於純水溶液，加 入硫酸獲得所示目標pH。於合併調配劑的黃原膠部份前， 此部份泰百黴素藉滅菌過濾（0.2微米）滅菌。 表3所示三種調配劑皆未見任何沈澱。三種調配劑各 別使用下列瓶份參照歐洲藥典（第三版1997年）之參考溶液 評估澄清度：RS I (最澄清）-RS IV(最不澄清）。一方面為 調配劑14號，他方面為調配劑15及16號之澄清度評比差異 明白指示未來將沈澱或泰百黴素/黃原膠相容性問題。

表3 調配劑編號 組成分 14 15 16 泰百黴素 0.30克+5%過量 0.30克+5%過量 0.30克+5%過量 黃原膠 0.60 克 0.60 克 0.60 克 甘露糖醇 3.75 克 3.75克 3.75克 硼酸 0.30 克 0.30 克 0.30 克 波利所貝 (Polysorbate)80 0.05 克 0.05 克 0.05克 胺基丁三醇 1。〇〇 克 0.75 克 0,65 克 溴化苯并十二烷鏺 0.012 克 0.012 克 0.012 克 硫酸 適量加至pH8.0 適量加至pH7.6 適量加至pH7.1 純水 適量加至100克 適量加至100克 適量加至100克 澄清度 ^Rsm ^RSIV SRSIV 1282278

實例4 : 調配劑4號及8號係如實例1所述製傷然後八成一 硫酸添加至各份而將pH分別調整至約7 —份。 ν’·υ、/.4 及 78。 入硫酸時觀察得白色細絲，但細絲於攪拌後消 ·。加 V | 吞周西己 w儲存於4 °c。經11、18及35曰後分姑4h 1欠刀析武樣的澄清度 (nephelos試驗）。結果（以NTU表示）顯示於表4。 表4 最初 11 曰 —-~~~-— 18曰 35曰 調配劑編號 pH NTU pH NTU pH NTU pH NTU 4 7.85 14.7 7.66 11.8 7.67 13.4 ___ ___ 4 7.41 34.1 7.36 38.4 7.23 48.6 7.33 71.9 4 7.05 223 7.01 302 6.87 884 — — 8 7.84 14.7 7.76 18.2 7.72 15.7 7.91 14.2 8 7.45 19.9 7.42 21.4 7.33 39.3 — — 8 7.02 28.9 6.98 31.4 6.90 —----- 96.4 … … 由NTU值較高指示將來有沈澱問題，故黃原膠與泰百 黴素之不相容性問題隨著pH的降低而升高。 實例5 : 根據本發明之較佳溶液組合物顯示於表5。 12 1282278 五、發明說明（10) 表5 組成分 數量（％ w/v) 泰百黴素 0.30+5% 過量 黃原膠 0.60 甘露糖醇 3J5 硼酸 0.30 波利所貝（P〇lysorbate)80 0.05 胺基丁三醇 1.00 溴化苯并十二烷鏘 0.012+5% 過量 硫酸 適量加至pH 8.0 純水 適量加至100 已經參照某些較佳具體實施例說明本發明；但須瞭 解可未背離其精髓或主要特徵而以其他特定形式或變化例 具體實施。因此前述具體實施例就各方面而言被視為舉例 說明而非限制性，本發明之範圍係由隨附之申請專利範圍 指示而非受限於前文說明。 13

Claims (1)

1282278 A8 B8 C8

六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 •一種局部投藥用之溶液組合物，包含泰百黴素 (tobramycin)，黃原膠，緩衝劑及pH調節劑，其中該組 合物具有pH大於PH 7.8。 2.如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合物具有pH 約 7.9-8.6 。 3·如申請專利範圍第2項之組合物，其中該組合物具有pH 約 7.9-8.2 〇 4.如申請專利範圍第1項之組合物，其中泰百黴素之存在 量為約0.5 %(w/v)或以下，以及黃原膠之存在量為約 0.4-0.8 %(w/v)。 5·如申請專利範圍第1項之組合物，其中該緩衝劑為胺基 丁二醇’及該pH調節劑為硫酸。 6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該組合進一步包 含一或多種選自活性劑、保藏劑、張力調節劑、介面 活性劑、增溶劑、安定劑、舒適增進劑、軟化劑及潤 滑劑組成的組群之成分。 7. —種局部投藥用溶液組合物，其主要係由泰百黴素、 汽原膠、胺基丁三醇、硫酸、甘露糖醇、蝴酸、波利 所貝（PolyS〇rbate)80、溴化苯并十二烷鏘及純水組成， 其中該組合物具有pH約為7.9-8.2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —:一"Π一·r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·. -1線·