JPS60178813A - 組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ナトリウムクロモグリケートの水性処方は既知であるが
しかしそれらは適当な保存剤を含有していない場合には
、細菌の増殖を支持するという不利な点を有している。

しかし保存剤の存在は敏感な患者には不利でありうる。

そして特にアレルギー患者は保存剤に望ましくない反応
をすることもありうる。

種々の例えは親脂質性ステロイドおよび抗生物質の非水
性分散剤が知ら７′している。しかしこれら分散剤は例
えば約０．５％ｗ／ｗ以下の非常に低い比率の薬剤しか
含有していないものであるか、または放置すると沈降す
る様なものである。

組成物が沈降した場合には、最良の場合でもそれらは使
用前に振とうが必侠であるしそして最恋の場合にはそれ
らは均一に再分散されず、即ち薬量変動の結果を専く。

本発明者らは、広範な種々の油性ベヒクルがそれら自体
では、またはられゆるスーパー溶媒（例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、酢酸エチルその
他）と混会させた場合、ナトリウムクロモグリケート＋
ｍ解させないということを見出した。

構造化水性ベヒクルは薬剤の懸濁用に知られている。、
／シかし構造化非水性油性にヒクルは薬物学技術では知
られていないかまたは少くとも一般的なものではない。

予期せざることに、本発明者らはここに微細に分割させ
た例えばマイクロナイズさせた形の強度に親水性の薬物
、ナトリウムクロモグリケートヲする種のベヒクル中の
分散剤として処方しうるということ、これら分散剤が比
較的高濃度において安定でありうるということ、そして
それらの無菌性？保持させるだめの保存料の存在は不安
であるということを見出した。

本発明によれば１本発明者らは油性非水性ベヒクル中の
微細に分割ナトリウムクロモグリケートの懸濁剤全提供
するものである。

このＵ淘剤は好ましくはｗ／ｍで０．５〜２０％、よシ
好ましくは０．５〜５％、そして特に２．０〜４．０％
のナトリウムクロモグリケートを含有している。この懸
濁剤はまたナトリウムクロモグリケートに加えて／また
はそれ以上の活性成分例えば抗生物質例えばクロラムフ
ェニコール全含有しうる。その他の活性物質の比率は特
定の活性成分およびその生物学的活性により変動する。

しかし本発明者らはψで０．１〜１．０％例えば０．５
チの抗生物質例えばクロラムフェニコールが適当である
ということを見出した。本発明者らは抗生物質のナトリ
ウムクロモグリケートに対する比率が１　＋　５ト１　
＋　０．５ｗ／ｗの範囲にあることが好ましいと考える
。

ナトリウムクロモグリケート（及び油性ベヒクル中に溶
性ではないいずれかのその他の活性成分）は好ましくは
２０μ以下、そして好ましくは１０μ以下の質址中央値
直径（ｍａｓｓ　ｍθｄ１ａｎｄｅａｍθｔａｒ）　を
有する形状のものである。本発明者らは粒子の９０重ｔ
％以下ではないものが１０μ以下のサイズのものである
こと、そして粒子の５０重ｉ％以下ではないものが２〜
６μの範囲内にあることが好ましいと考える。＃細に分
割したナトリウムクロモグリケートのｓ塊ｕ存在しうる
。しかし本発明者らは直径９０μ以上の個々の粒子また
は集塊が存在しないこと、そしてほとんどの集塊が直径
３０μ以下であることが好ましいと考える。直径９０μ
以上の、個個の粒子、または眼のまばたきによって容易
に崩壊させることのできないその様な集塊の存在は眼の
中でごろごろした感覚を生せしめる傾向がある。懸濁剤
の製造に使用される個々の粒子け好ましくけ、懸濁剤の
製造の間にそれ以上の制御されない物理的劣化が生じな
い様な強いものである。

ナトリウムクロモグリケートｉｉ、好ましくはｗ／Ｗで
８チ以下、そして好ましくは４，５〜′１０％の水を含
有している。この水は強固にナトリウムクロモグリケー
トに結付しておりそしてこれはベヒクル中で微生物増殖
促進に対して利用可能ではない。本発明者らはこの組成
物が０，６３チ以下の利用可能な水（ＡＶ）　Ｌか含有
していないことが好ましいと考える・ 油性ベヒクルは好ましくは例えば非金属性の薬物学的に
許容しうる構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇａｇθｎ
ｔ）によって構造化されている。

油性ベヒクルはまた安定でありかつ、特に目への適用の
ためには薬物学的に許容されるものであるべきでおる。

このベヒクルは好ましくは抗原性のないものであり：そ
してまた好ましくは微細に分割されたナトリウムクロモ
グリケートに対する良好な懸濁剤であり例えば微細に分
割されたナトリウムクロモグリケートとほぼ同一の汐度
のものである。この油性ベヒクルは好ましくは実倶的に
無水であり、そしてまたこれは好ましくはナトリウムク
ロモグリケートがその中に実質的に不治でおる様なもの
でおる。旗濁剤の粘度は望１しくはそれが常温で自由流
動性でありそして適当な時間の間服または鼻内に保持さ
れる様なものである。適当な粘度は２〜５００センチポ
アズの範囲である。

構造化油性ベヒクルとね、それらの分子の物理的特性お
よび操作法の故に、ベヒクル中でバタンに結合するーま
たはそれ以上の物質全含有する油性液体を慧味している
。このバタンは三次元網目構造またはスポンジとして現
すことができる。バタン中での乱れの程度は、例えば平
面状で荷電しているかまたは長いせんいの様な。

分子の形に依存するのである。

要求されている配列を得るためには特別の技術例えはフ
ラッシュ冷却が要求されるかもしれない。

この構造は薬剤粒子を捕捉してそれによシそれらの沈降
を遅らせ筐たはそれを完全に阻止きせる様にすることで
ある。これら構造化ベヒクルは非ニュートン性？示す。

即ち典型的には、それらは降伏点を有しそして疑プラス
チック流れ？示す。剪断にかけた場奮、このベヒクルは
一般に高い初粘度を、次いでその様相における破壊それ
に続く粘度低下を示す。この変化は等温的に可逆性であ
りうるしまたけそうでないかもしれない。

この油性ベヒクルは例えば脂肪酸エステル例えは中等度
鎖長さくＣａ〜ｃ１ｏ）の植物性（例えばココナツおよ
びパームカーネル）脂肪酸混合物およびコハク酸のそし
て、Ｉ’Ｊ　６００〜７００の平均分子量を有するトリ
グリセライドエステルであシうる。この脂肪酸エステル
は約０．２〜２．０例えば約０．７５％ｗ／ｗの「チフ
スシンＲＪ（約８６Ｃの融点を有するひ筐し油の有機訪
沁体）？包含させることによって構造化させることがで
きる。

或ｔ＝ｌだ、この油性ベース祉ポリニゲ・レンの包含に
よって構造化させることのできる鉱物油でありうる。好
ましくはこの鉱物油にｉｌ約０．４〜１．５２例えば０
．５昔たけ１．０俤ｗ／ｗのポリエチレンを含有きせる
。このポリエチレンは好１しぐは１９．０００〜２３，
０００．例えば約２１，０００の分子量を有している。

この鉱物油は好ましくは３００〜３８０、例えば＋ｔ’
Ｊ　３４０秒セイボルト粘度の重質鉱物油でるる。鉱物
油中でのホリエチレンの構造化した性質は適当な溶液の
例えば約り０℃／秒のショック冷却に工ｐ形成避せうる
ものである。

本発明の＠濁剤は油性ベヒクル中に微細分割ナトリウム
クロモグリケートを分散させることによって製造しうる
。このベヒクルは、それ〃工いずれかのその他の活性成
分に対する＃媒である場合にはナトリウムクロモグリケ
ートを分散させる前にその中に活性成分を溶解させるこ
とができる。このベヒクルはまたナトリウムクロモグリ
ケートの分散の前にその構造化させた形でありうるし、
またはその構造は例えは分散斉Ｊの製造後に冷却させる
ことによって生成はせることができる。

本発明によれば、アレルギーまたは免疫反応がを４的役
割を果している、目または葬の状態全処置するだめの、
本発明の懸濁剤をその様な状態ｆ有している患者に局所
的に適用させることを包含する方法が提供されるもので
ある。

投与されるべき桑烏゛は勿論処置されるべき状態、その
重症さの程度およびその場所により変動する。しかし一
般に眼での使用に対しては、１日１〜４回、影響を受け
ている眼に約１または２滴の薬几（例えば活性成分０．
６６〜１３２ｙ）が満足すべきものであることが見出さ
れている。

勿論ｔ３１ｒ望に、ｃｔｌ、より頻ばんな薬量？！−使
用しうる。鼻への使用に対しては、１または２滴の鉛量
（例えば豹０．６６〜１．３２■の活性成分）が１鼻孔
幽９に示唆されている。

本発明の方法′？：使用することのできる眼の外側の状
態としてｉｔ１アレルギー性鼻炎、春季カタル（春季角
結膜炎）および角膜周囲潰錫または浸潤をあげることが
できる。本発明の方法にニジ処置することのできるその
他の状態とじては枯草熱の出血作用、アレルゲンの既知
のまたは未知の「アレルギー性成」および春／夏結膜炎
があけられる。この後者の用語は外的アレルギー性が病
気に一部の役割を演じている春および夏に生ずる眼のア
レルギー性疾、＠全意味して使用されている。列挙する
ことのできるその他の眼の状態は「刺戟眼」または「非
特異的結膜炎」、単純ヘルペス角膜炎および結膜炎、帯
状庖疹角膜炎および結膜炎、アゾンビールス感染、結膜
フリクテン、角膜移植拒否、トラコーマ、前ぶどう膜炎
、眼瞼炎、および柴剤過敏症である。

懸濁剤が史に抗生物質例えばクロラムフエニフールを含
有している場合には、この懸濁斉ｊを更に例えば眼の細
菌感染舵の処置に対しても使用することができる。本発
明者らは予期せざることにナトリウムクロモグリケート
の存在は、抗生物質をそれだけで存在させた場合よりも
よシ速やかに感染症の不快さおよび痛みを解除または軽
減させうるということを見出した。

列挙しうる鼻の状態としては季節的鼻炎例えば枯草熱、
多年性の鼻炎、鼻ポリープ、お工ひ鼻咽腔のアレルギー
性症状の発現があげられる。

この懸濁剤は０．６〜０．７ゴ懸濁剤＠櫓の単適用容器
または５〜２０％好ましくは７５または１７．５ｄの懸
濁剤會含有する多薬曾パック（プラスチック例えばポリ
エチレンまたはガラス）中に入れることができる。

本発明全以下の実施例により説明するが、しかし本発明
はこれによって限定婆れるものではない。

例　１ クロラムフェニコールおよびナトリウムクロモグリケー
）’に４００　ｇのプラスチベース５Ｗに懸濁させ、そ
して得られた懸濁剤を次いでシルバーソンミキサーを使
用して残余のプラスチベース５Ｗ中に分散塾せて、流動
性油性懸濁剤を生成忌せる。

この処方は滅菌成分を使用して無菌条件下に製造するこ
とができる。

得られた分散剤は疑プラスチック行動？示しそして降伏
点を有している。顕微鏡で検査すると、この分散剤は３
０μ以上の集塊を実質的に有していないことがわかった
。

室温で１２ケ月保存した時、ナトリウムクロモグリケー
トは沈析しなかった。

プラスチベース５Ｗは一定の構造を有する中性の、非刺
戟性のそして非感作性ポリエチレン−鉱物油処方である
。このポリエチレン−鉱物油構造化？２Ｉ質は安定であ
シ、化学的に不活性であり、中性でありかつ広範、な温
度範囲（−１５°〜６０℃）に亘ってレオロジー的コン
シスチンシーを保持する。

前記の処方は正確に同一の手ＩＩで、但しクロラムフェ
ニコールを除外名せて、製造することができる。

例　２ クロラムフェニコールに一スＢＰ　１（１チクスシンー
Ｒ（チフスシンは商品名）　１５ｖ中無水物の重ルで表
わされている。

このクロラムフェニコールベースｉ１９％（１００℃）
ミグリオール８２９　（Ｍｌｇｌｙｏｌ　８２９　）に
溶解烙ぜ、次いでシルバーンンミキサーを使用してこの
熱。

油中にナトリウムクロモグリケート（微粉化したもの）
全分散式せる。この混合物を５７℃まで冷却させた。次
いでチフスシン−Ｒ’（ｉ加えそしてこの混＠物をフル
バーンンミキサーを使用して完全に長井した。この処方
を２　ｓ　ｃ　ｖｃ耐冷却ると構造が形成された。

このベースは乾熱滅菌させることができるしまたそして
処方を無菌条件下に製造することができる。

ミグジオール８２９中性油はコハク酸で交叉結合させた
、中等１に鋲長さくＣ８〜Ｃ１ｏ）を有する植物由来の
、飽和脂肪酸のトリグリセライド混合物である。それは
透明な黄色粘性の油でおり、味およびＪＡはニュートラ
ルである。それは生物分解性でちり２０℃で２３０〜２
６０ｎ＋Ｐａ、ｓ（ｍＮ　ｍ−２８）の動的粘度全鳴し
ておりぞして水中で非混合性である。

チフスシン−Ｒは８６Ｃの融点を不するひ１し油の有機
訪淘体である。それは白色の、微細に分割された非変色
性のそして非吸湿性粉末である。

顕微鋭的には処方は実質的には６０μ以上の集塊のない
均一に分数されたものである。この処方はチクントロピ
ー的でオシ、そして偽プラスチックの動作を示す。室温
および３７’Ｃでの２ケ月の保存の後、この処方は、懸
濁剤中のす）　ＩＪウムクロモグリヶートに関して物理
的に安定であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）油性非水性ベヒクル中の微細に分割されたナトリウ
   ムクロモグリケートのＩ！Ｊｉｍ剤。 ２）　０．５〜５％Ｗ／Ｗのナトリウムクロモグリケー
   ト含廂の前記特ｉ￥−ｆ；ｉＬ！Ｊ求の範囲第１拍記載
   の懸濁剤。 ３）ナトリウムクロモグリケートが２ｏμ以下の質量中
   央値直径を有しているｔ　Ｎｉｌ記特許請求の範囲第１
   または第２項記載の懸濁剤。 ４）抗生物質を含有している、前ｄ【シ特許請求の範囲
   いずれかに記載の懸濁剤。 ５）　０．１〜１．０％ｗ／ｗのクロラムフェニフール
   全含有している。前記％詐請求の範囲第４項記載の懸濁
   剤。 ６）抗生物質とナトリウムクロモグリケートの比が１：
   ５０〜１　：　０．５　ｗ／ｗの範囲にある、前記特許
   請求の範囲第４または第５項記載の懸濁剤。 ７）油性ベヒクルが構造化されている、前記特許請求の
   範囲いずれかの項に記載のＩｖ！濁剤。 ８）油性ベヒクルが鉱物油全包含している前記特許請求
   の範囲いずれかの項に記載の懸濁斉一９）鉱物油が３０
   ０〜３８０秒セイボルト粘度の重質鉱物油であシ、そし
   て０．４〜１．５％ｗ／ｗのポリエチレンを包含してい
   る、前記特許請求の範囲第８項記載の懸濁剤。 １０）ポリエチレンが１９．０００〜２３．０００の分
   子量を有している、前記特許請求の範囲第９項記載の懸
   濁剤。