CN112494638B - 一种人生长激素注射剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种人生长激素注射剂组合物及其制备方法，涉及医药领域，其包括以下浓度配比的组分：生长激素的浓度0.2‑20mg/ml、中性盐0.1％‑1.2％、缓冲盐0.01％‑0.2％、表面活性剂0.01％‑0.2％、甘露醇1％‑6％。稳定性结果表明，本发明制备的人生长激素注射剂组合物在室温下(25℃)维持相对稳定的时间1.5个月，其外观高分子蛋白、氧化杂蛋白、脱酰胺杂蛋白等仍符合药典同类产品的要求，优于上市产品25℃只能放置3周。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种人生长激素注射剂组合物及其制备方法。
背景技术
人生长激素在加工和使用时常使用其溶液形式，以满足频繁给药的需求。溶解的人生长激素存在诸多物理和化学不稳定性风险，如受pH和温度影响可能导致脱酰胺蛋白增长；搅拌、振荡、转移过程中可能因界面吸附导致沉淀和浑浊。现有技术主要从缓冲盐类型及pH控制(如CN101347614A、CN1078910A)，表面活性剂(CN 1214633A)等着手试图提高人生长激素溶液的稳定性。本发明在尝试上述技术手段后，发现仍不能完全解决人生长激素溶液的稳定性，在加工过程中仍发现存在乳光、浑浊等现象
发明内容
通过发明人的研究，发现人生长激素的溶解度受离子强度的影响超过其他如缓冲盐、pH值、表面活性剂等的影响，是解决其稳定的最关键因素。发明人继续实验研究意外发现利用盐溶原理可有效的解决生长激素溶液的溶解后析出问题。具体而言，就是在配方中保持含有一定浓度的中性盐，盐离子化后可增强人生长激素分子表面的电荷，增强其与水分子的作用，最终解决了人生长激素在配制和成品溶液的澄清度、制剂稳定性。
本发明技术方案如下：
一种人生长激素注射剂组合物，其包括以下浓度配比的组分：生长激素的浓度0.02％-2％、中性盐0.1％-1.2％、缓冲盐0.01％-0.2％、表面活性剂0.1％-0.6％、甘露醇1％-6％。
在一些实施例中，所述生长激素的浓度可为0.03％～1％。
在一些实施例中，所述中性盐可选硫酸铵、硫酸钠或氯化钠等，优选氯化钠，所述中性盐在组合物中的质量浓度为0.1％-1.2％，优选0.2％-0.5％。
在一些实施例中，所述缓冲盐可选磷酸缓冲盐、柠檬酸盐、组氨酸，优选组氨酸，所述缓冲盐的浓度为0.02％-0.1％。
在一些实施例中，所述表面活性剂可选吐温80、吐温20、泊洛沙姆P188，优选泊洛沙姆P188，所述表面活性剂的浓度为0.2％-0.4％。
在一些实施例中，所述甘露醇的浓度为2％-4％。
在一些实施例中，所述所述人生长激素注射剂组合物还可以包括抑菌剂，所述抑菌剂可选间甲酚、苯甲醇、苯酚，优选苯酚，所述抑菌剂的浓度为0.1％-1.0％，优选0.3％-1.0％。
本发明另一方面提供一种人生长激素注射剂的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将人生长激素原液与中性盐混合均匀，其中，中性盐占人生长激素原液的质量比范围为45％-90％；
(2)再将缓冲盐、抑菌剂、甘露醇辅料用注射用水溶解，用盐酸调节pH至5.9～6.2，之后进行超滤，制得辅料溶液；
(3)辅料溶液(2)中加入表面活性剂继续搅拌溶解；
(4)将(1)加入(3)中，搅拌均匀；
(5)除菌过滤、分装即得到注射液。
本发明发现将人生长激素原液与中性盐预先混合且当中性盐占人生长激素原液的质量比不低于40％，优选大于45％以上时可以稳定人生长激素原液，将人生长激素原液与中性盐混合液最后加入辅料溶液中且最终维持中性盐在组合物中的质量浓度为0.1％-1.2％，优选0.2％-0.5％可以使得人生长激素注射剂组合物维持稳定。
本发明有益效果：
稳定性结果表明，本发明制备的人生长激素注射剂组合物在室温下(25℃)维持相对稳定的时间1.5个月，其外观高分子蛋白、氧化杂蛋白、脱酰胺杂蛋白等仍符合药典同类产品的要求，优于上市产品25℃只能放置3周。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明上下文中：所述浓度均指质量浓度，所述人生长激素原液、人生长激素、重组人生长激素为相同概念不同叫法而已。
本发明上下午所用原料均可从市场购买获得。
实施例1一种人生长激素注射剂组合物的制备方法
(1)将人生长激素原液与中性盐混合均匀；
(2)再将缓冲盐、抑菌剂、渗透压调节剂辅料用注射用水溶解，用盐酸调节pH至5.9～6.2，之后进行超滤，制得辅料溶液；
(3)辅料溶液(2)中加入表面活性剂继续搅拌溶解；
(4)将(1)加入(3)中，搅拌均匀；
(5)除菌过滤、分装即得到注射液。
其中：
人生长激素：2.0g
组氨酸：0.3g
泊洛沙姆P188：1.8g
甘露醇：21g
苯酚：2.4g
氯化钠：1.8g
加注射用水至：600mL
实施例2一种人生长激素注射剂组合物
人生长激素：6.0g
柠檬酸钠：0.08g
吐温80：2.4g
甘露醇：36g
苯甲醇：6.0g
氯化钠：1.2g
加注射用水至：600mL，制备方法和实施例1相同。
实施例3一种人生长激素注射剂组合物
人生长激素：1.2g
磷酸氢二钠：0.12g
泊洛沙姆P188：1.8g
甘露醇：9.0g
间甲酚：2.4g
硫酸钠：3.0g
加注射用水至：600mL，制备方法和实施例1相同。
对比例1：
人生长激素：3.0g
组氨酸：0.5g
泊洛沙姆P188：2.4g
甘露醇：24g
磷酸氢二钠：2.4g
苯酚：1.8g
加注射用水至：600mL
制备过程：
(1)缓冲盐、抑菌剂、甘露醇、中性盐等辅料用注射用水溶解。
(2)上述辅料溶液超滤除热源。
(3)辅料溶液加入表面活性剂继续搅拌溶解
(4)加入生长激素原液搅拌均匀,调至pH6.0。
(5)除菌过滤、分装即得到注射液。
对比例2：
人生长激素：2.0g
组氨酸：0.4g
泊洛沙姆P188：1.8g
甘露醇：24g
苯酚：1.8g
加注射用水至：600mL
制备过程：
(1)缓冲盐、抑菌剂、甘露醇、中性盐等辅料用注射用水溶解。
(2)上述辅料溶液超滤除热源。
(3)辅料溶液加入表面活性剂继续搅拌溶解
(4)加入生长激素原液搅拌均匀,调至pH6.0。
(5)除菌过滤、分装即得到注射液。
实施例效果：
按实施例1～3和对比例1、2所制备的人生长激素注射液，于25℃条件下考察稳定性，其0天、10天、1个月、3个月的考察结果见下表1。
表1各实施例制备样品的稳定性结果
根据上述结果可知，证明了与只加入缓冲体系(对比例1)和与已上市生长激素注射液原研药(商品名：/Norditropin/>对比例2)相比，实施例1为最优范围不仅解决了人生长激素在配制和成品溶液的澄清度、也显著提高了制剂稳定性，实施例2、3也一定程度改善了外观、显著提高了制剂稳定性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种人生长激素注射剂组合物，其特征在于，由以下组分组成：2g人生长激素、1.8g氯化钠、0.3g组氨酸、1.8g泊洛沙姆P188、21g甘露醇、2.4g苯酚，以及注射用水加至600mL。
2.一种人生长激素注射剂组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将人生长激素原液与氯化钠混合均匀，其中，氯化钠占人生长激素原液的质量比范围为45％～90％；
(2)再将组氨酸、苯酚、甘露醇辅料用注射用水溶解，用盐酸调节pH至5.9～6.2，之后进行超滤，制得辅料溶液；
(3)辅料溶液(2)中加入泊洛沙姆P188继续搅拌溶解；
(4)将(1)加入(3)中，搅拌均匀；
(5)除菌过滤、分装即得到注射液；
其中，所述人生长激素注射剂组合物由以下组分组成：2g人生长激素、1.8g氯化钠、0.3g组氨酸、1.8g泊洛沙姆P188、21g甘露醇、2.4g苯酚，以及注射用水加至600mL。
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