SK282578B6

SK282578B6 - Lieková forma na dávkovanie kolagenázy na rany a spôsob jej výroby

Info

Publication number: SK282578B6
Application number: SK1015-97A
Authority: SK
Inventors: Michael Roreger; Heinz Einig
Original assignee: Lts Lohmann Therapie - Systeme Gmbh; Knoll Ag
Priority date: 1995-02-02
Filing date: 1996-01-25
Publication date: 2002-10-08
Also published as: NO973525D0; US6074664A; AR001078A1; ZA96795B; FI972949A; FI972949A0; DE19503338C2; CN1182364A; MX9705806A; NZ300202A; DE59606907D1; GR3036384T3; DE19503338A1; BG101802A; NO973525L; CA2212059A1; PT809489E; WO1996023487A1; AU707364B2; HUP0202088A2

Abstract

Lieková forma na dávkovanie kolagenázy na rany obsahuje obväzový materiál dostatočnej flexibility s tvárniteľnosťou s cieľom prispôsobiť sa k rane, s kontrolovane uvoľňujúcou sa kolagenázou s konštantnou hrúbkou a homogénnym rozdelením kolagenázy v potrebnej koncentrácii na plošné špecifikované uvoľňovanie kolagenázy v terapeuticky prispôsobenej miere ošetrovania povrchu rany, pričom obväzový materiál je aplikovateľný v plochých kusoch, ktoré zabraňujú prekrývaniu okrajov rany.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka liekovej formy na dávkovanie kolagenázy na rany a spôsob jej výroby.

Doterajší stav techniky

Aktívne prísady, ktoré sa podávajú do ošetrovanej rany na účely jej čistenia a liečby, sú napríklad enzýmová zmes z rôznych kolagcnátov, získaná z filtrátu kultúry Clostridium hystolyticum, clostripain a neutrálnej proteázy. Aby mohla byť účinná, musí prísť do priameho kontaktu s miestom rany s pomocou podávanej liekovej formy tak, aby sa podľa svojej konzistencie naplno šírila na veľmi nerovnej ploche. Tieto liekové formy sú roztoky, púdre, prášky, spreje alebo polopevné prípravky, ako krémy, masti a želé.

Ich hlavná nevýhoda je tá, že pri individuálnom dávkovaní užívateľom nezaručujú exaktne reprodukovateľné a rovnomerné pokrytie celej aplikovanej plochy kolagenázou, predovšetkým pri opakovanom použití. Z toho vyplývajú ďalšie nevýhody známych liekových foriem. Roztoky, prášky, púdre alebo spreje síce umožňujú vysoké využitie aplikovaných kolagenáz, čo znamená, že najväčší dielec podávanej kolagenázy dosahuje účinok v rane, ale nevýhoda je v tom, že takto poskytovanou formou je možné podávanie kolagenázy len vo veľmi obmedzenom rozsahu. Ak sa má napríklad udržať určitá koncentrácia kolagenázy v rane rovnomerne a počas určitom čase, je na ošetrenie potrebné ďalšie časové obdobie, v ktorom sa musia, v relatívne krátkych intervaloch, aplikovať jednotlivé rýchlo priepustné dávky. Masti a krémy ponúkajú síce viac možnosti na dosiahnutie priepustnosti kolagenázy a na predĺženie jej pôsobenia, majú však na základe svojich lipofilných zložiek nevýhodu nepatrného využitia kolagenázy na ranu, väčšia časť sa počas aplikácie nerozptyľuje na okraje rany a tým do nej nepreniká. Vymytím masti alebo krému sa časť kolagenázy odstráni bez toho, aby sa dosiahol požadovaný účinok.

Použitie moderných prenášačov účinných látok a dávkovacích systémov aktívnych prísad, ako napríklad aplikované systémy náplastí, ktoré sa neprivádzajú do rany, ale sa prelepujú cez jej okraje, neprichádzajú do úvahy pre kolagenázu. Táto enzýmová zmes pre svoje proteolytické pôsobenie smie zasahovať iba do rany, nie na jej okraje a na zdravú, ranu obklopujúcu kožu.

Úlohou predloženého vynálezu bolo nájsť akúsi liekovú formu, ktorá sa pri ošetrovaní rany kolagenázou vyhýba nevýhodám konvenčných liekových foriem, ale umožňuje pri opakovanom použití jej dávkovanie na miesto rany exaktne, rovnomerne a reprodukovane.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu bolo prekvapujúco nájdené riešenie v sformovateľnej, plošne tvarovateľnej kolagenázne dávkovanej liekovej forme, ktorá sa vyznačuje kombináciou nasledujúcich vlastností:

a) je koherentná (súdržná), plošne prispôsobivá a formovateľná,

b) je dimenzovane rovnaká alebo menšia ako ošetrovaná plocha rany,

c) obsahuje kolagenázu v definitívnom množstve v homogénne rozdelenej forme,

d) je prispôsobená na kontrolovateľné prepúšťanie kolagenázy.

Ďalšie vhodné úpravy liekovej formy zodpovedajú znakom vo vedľajších závislých nárokoch.

Tradičná, sformovateľná, účinná dávkovacia látka liekovej formy, ktorá po aplikácii do rany vytvára hladkú štruktúru, ako napr. masti, krémy, želé alebo také tekuté viackomponentné systémy, ktoré po spoločnej aplikácii do rany medzi sebou za stuhnutia reagujú, patrila podľa odbornej terminológie k tzv. viacskupinovým liekovým formám, to znamená, že v jednej nádobke je obsiahnuté také množstvo tejto liekovej formy, aby zodpovedalo väčšiemu použitiu s patričnými dávkovacími postupmi. Dávkovanie samotné je individuálne podľa užívateľa. Jedine on môže vypovedať, aké množstvo kolagenázy použil, ak dávku pred podaním zvážil. Pri opakovanom používaní by bola reprodukovateľná aplikácia rovnako zostávajúceho množstva kolagenázy možná len pomocou predradeného váhového postupu. Toto individuálne variabilné dávkovanie je možné len na základe nepatrnej koherencie a ľahkej oddeliteľnosti tejto liekovej formy. Na druhej strane táto nepatrná koherencia ponúka výhodu, že lieková forma môže byť akokoľvek sformovaná a nanesená na nerovnú vrstvu plochy.

Oproti tomu je predložená vynájdená lieková forma jednodávková, rovnako ako tabletky alebo kapsuly, koherentná a sformovateľná a obsahuje definovanú dávku kolagenázy na jedno použitie v homogénnej rozdelenej forme. To má tú výhodu, že reprodukovateľné rovnaké množstvo môže byť neobmedzene aplikované. Pod koherenciou sa v tejto súvislosti rozumie pevnosť a vnútorná súdržnosť liekovej formy, ktorá v protiklade k tradičným predchodcom umožňuje dávkovanie užívateľom. Podávané množstvo sa pritom nemení, rovnako ako sa automaticky neurčuje udávané množstvo kolagenázy.

Vynájdená lieková forma sa od ostatných jednodávkových foriem, ako sú tabletky alebo kapsuly, líši tým, že na jednej strane má potrebnú koherenciu na manipuláciu, na druhej strane je flexibilná a sformovateľná, po nanesení do rany sa prispôsobuje jej nerovnostiam a príde s ňou úplne do kontaktu. Predpokladom preto je, že hladké rozšírenie liekovej formy je menšie alebo maximálne rovnaké ako súčasne ošetrovaná plocha rany. Obdobne, ako pri spomenutých liekových formách, sa homogenita rozdelenia dosahuje tým, že najskôr sa vyrobí celková hmota z komponentov pomocných látok a v nej sa kolagenáza homogénne rozdelí. Z takej jednej hmoty sa obyčajne v nepretržitom procese liekovej formy vyrobí veľké množstvo odvodenej liekovej formy rovnakého vzhľadu a rovnakej hmotnosti, ktorá má tomu zodpovedajúci rovnaký obsah kolagenázy. V procese liekovej formácie vhodnými prostriedkami, napríklad využitím tlaku alebo chemickej reakcie, sa typovo hľadá miesto spevnenia, ktoré prepožičiava oddeleným jednotlivým liekovým formám ich koherenciu.

Na výrobu liekovej formy podľa vynálezu sa najskôr pripraví nízkoviskózna tekutá hmota, napr. roztok disperzie alebo tavenina, ktorá obsahuje kolagenázu v homogénne rozdelenej forme. Táto hmota sa potom známymi spôsobmi, podľa odborníka, nanáša na plochý substrát. Oproti pevným liekovým formám sa pri výrobe liekovej formy podľa uvedeného vynálezu hľadá spevňujúci proces, ktorý jednotlivým oddeleným liekovým formám prepožičiava ich koherenciu nie počas oddeľovacieho procesu, ale pred ním. Spevňovanie nasleduje po nanesení odparovaním rozpusteného alebo disperzného média na plochý substrát sušením, lepšie povedané ochladením, ak sa vrství z taveniny. Pritom vznikajúca štruktúra koherentných síl závisí od spôsobu a sily pomocnej látky, na ktorej sa ešte zráža. Nasleduje široký, nekonečný fóliový pás, ktorého hrúbka je daná nánosmi. Limitujúci faktor pre hrúbku pásu je pri udávanej forme požiadavka na flexibilitu a sformovateľnosť jednotlivo oddelenej liekovej formy na prispôsobenie sa na miesto rany. Oddelenie jednotlivých liekových foriem s udanou plochou nasleduje z nekonečného pásu známymi spôsobmi, ako je napr. vysekávanie alebo strihanie. Nanesená hmota obsahujúca kolagenázu v homogénne rozdelenej forme sa aplikuje pri dodržaní konštantnej hmotnosti nánosov obsahujúcich všetky jednotlivé oddelené liekové formy rovnakého kolagénového množstva. Tým sa užívateľovi umožňuje efektné a pri opakovanom použití reprodukovateľné dávkovanie.

Obsah kolagenázy na jednotku plochy a samotná plocha sa môže výrobným spôsobom meniť v širokom rozsahu. Lieková forma podľa vynálezu ponúka tiež možnosť dávkovať veľmi nepatrné množstvo kolagenázy exaktne a spoľahlivo. Užívateľ môže použiť orientované dávkovanie kolagenázy na každé problémové miesto podľa požiadavky terapie. Môže tak napríklad naniesť viac liekových foriem a súčasne ich aplikovať vedľa seba na ranu. Tiež môže z jednej liekovej formy udanej plochy oddeliť malé kusy, keď je napr. ošetrovaná plocha rany menšia ako plocha rozšírenia liekovej formy, alebo keď je kolagénové dávkovanie liekovej formy udané plochou na špeciálne ošetrenie príliš vysoké. Tak sa môže lieková forma objaviť napr. v spojení s vnútorným plošným substrátom, z ktorého sa dá ľahko získať, ako napr. zo silikonizovanej fólie, a má rozdelenie v mierach cm. Je známe plošné ošetrovanie liekovou formou kolagenázy. Užívateľ môže z listovej alebo rozvinutej páskovej liekovej formy vystrihnúť alebo odstrihnúť plochu, a tým aj množstvo kolagenázy. Podľa toho, čo uzná z terapeutického hľadiska za potrebné.

V každom prípade je možné dosiahnuť to, že plošné rozšírenie liekovej formy je menšie alebo maximálne rovnaké ako plocha ošetrovanej rany. Tým sa umožní a zabezpečí aplikácia na miesto rany, keď sa aplikované množstvo kolagenázy v rane rozpustí. Pri aplikácii prelepenia okraja rany by sa do nej rozpúšťala len siahajúca časť liekovej formy kolagenázy, pričom by sa výhoda dávkovania zničila.

Ďalšou výhodou liekovej formy podľa vynálezu je, že sa pri nej môže kontrolovať rozpustnosť kolagenázy. V každom prípade tu vstupuje lieková forma po aplikácii do kontaktu s ranou, lepšie povedané s väzbou tekutiny, na rozpustenie kolagenázy má rozhodujúci vplyv vnútorná reakcia tekutinou. Receptúra liekovej formy podľa vynálezu na dosiahnutie relatívne rýchleho rozpustenia kolagenázy môže byť vykladaná tak, že lieková forma je rozpustná v tekutine rany, lepšie povedané je rozkladná. Kinetika rozpúšťania kolagenázy závisí v tomto prípade od rýchlosti rozpustnosti či rozklade liekovej formy. Po uplynutí času aplikácie sa musí rozpustená či rozložená lieková forma z rany vymyť obdobne ako masti či krémy, vraj preto, že sa receptúra vykladá tak, že prípravok je v tekutine rany odbúrateľný a vstrebateľný.

Odklad a predĺženie rozpustenia kolagenázy sa môže dosiahnuť vtedy, keď sa zvolí také zloženie, že sa lieková forma počas prevzatia tekutiny rany iba preleje. Tekutina rany rozpúšťa osobitnú kolagenázu z liekovej formy, čo vedie k jej pomalšej erózii. V tomto prípade závisí rozpustenie kolagenázy od namáčacej schopnosti a rýchlosti erózie liekovej formy.

Ešte ďalší odklad a predĺženie rozpustenia kolagenázy sa docieli vtedy, ak sa zvolí zloženie liekovej formy tak, že je proti tekutine nedotknuteľná a neintegruje s ňou. Kinetika rozpúšťania závisí potom len od rýchlosti difúzie kolagenázy vnútri liekovej formy, rovnako aj na hranici plochy medzi prípravkom a miestom rany, lepšie povedané jej tekutinou.

V týchto uvedených príkladoch, v ktorých lieková forma nie je rozpustná alebo rozkladná, má užívateľ výhodu, že ju môže z rany bez vymytia či inej manipulácie celkom odstrániť.

Ďalšia prednosť liekovej formy podľa vynálezu je, že je zhotovená viacvrstvovo. Preto môže byť rozpustná či rozkladná vrstva v tekutine rany, slúžiaca na rýchle prepúšťanie kolagenázy a k jej čo možno najrýchlejšiemu dosiahnutiu minimálne potrebnej koncentrácie, v laminátovej forme spoločne zo zmáčanou alebo nedotknuteľnou vrstvou, slúžiacou na pomalé a rovnomerné rozpustenie kolagenázy a na udržanie jej potrebnej koncentrácie v dlhšom časovom období. Prednosť realizácie viacvrstvovej liekovej formy môže ukazovať uzavretý alebo ovládací riadený element, ktorý neobsahuje kolagenázu, ako napr. flexibilné fólie z polyuretánu, polyesteru alebo polypropylénu. Pomocou takéhoto zaplneného, lepšie povedané ovládacieho elementu, má byť dávka kolagenázy vedená na určitý smer. Keď sa napr. sformovateľná dávka kolagenázovej vrstvy aplikuje na miesto rany, môže byť laminovaná zaplnená vrstva poškodená napr. v silne zapotenej rane prechádza kolagenáza na tekutinu obklopujúcu ranu, čo by mohlo viesť k silne rozriedenému efektu, ktorý je nežiaduci.

Porézny prípravok, napr. hubovitý alebo penový, je ďalšou z výhod podľa vynálezu realizovanej liekovej formy na liečenie rany. Veľkosť pórov a štruktúry liekovej formy je vysvetľovaná tak, že je možné, aby sa z buniek vylúčili napr. fibroplasty a bunkám sa pritom dáva štrukturálna orientácia, ktorá je vedená späť hlavne na prírodnom väzive obdobného stupňa poriadku hubovitej štruktúry liekovej formy. Prírastok buniek môže byť napr. potrebný pri rozklade prípravku alebo na usadzovanie substancii potrebných na nové tvorenie tkaniva alebo jeho vaskularizácie, čo má postúpiť na miesto liekovej formy po jej rozklade. Predpoklady na poréznosť liekovej formy sa pritom dosiahnu v procese výroby tým, že sa napr. do nanesenej hmoty s homogénnym rozdelením kolagenázy privádza vzduch. Lebo sa zanechajú otvory, lepšie povedané, póry, na nanesenej ploche roztoku alebo disperzie externými sušiacimi podmienkami odparujúceho sa rozpúšťadla alebo disperzného média.

Pri výbere materiálov a pomocných látok na výrobu liekovej formy, podľa vynálezu, sa najskôr určia požiadavky na koherenciu, flexibilitu a sformovateľnosť, ako aj požiadavky na kinetiku prepúšťania kolagenázy. Ďalším obmedzujúcim faktorom je, že spektrum použiteľných materiálov a pomocných látok je redukované na také, ktoré majú pri kontakte s tekutinou vynikajúcu znášanlivosť. Lieková forma vyrobená z kombinovaných materiálov a pomocných látok, má po aplikácii do rany buniek, ako napr. keratinocytov, fibroplastov alebo bunky endotelu, schopnosť neporušiť ich funkciu a aktivitu.

Na výrobu liekovej formy, podľa vynálezu, sú nutné pomocné látky zo skupiny polymérov a zo skupiny zmäkčovadiel. Polyméry zaručujú vnútornú súdržnosť a koherenciu liekovej formy, ktorá po nanesení a sušení, lepšie povedané ochladení, napr. kovalentnou ako vodíkovou väzbou alebo iónovou obojstrannosťou, vytvárajú sieťovinu, ktorá slúži na spevnenie, čím dosahuje potrebnú koherenciu. Zmäkčovadlom sa nastavuje konzistencia liekovej formy tak, že je flexibilná a sformovateľná a tým prispôsobivá na miesto rany. Vhodné zmäkčovadlá s fyziologickou schopnosťou na liečenie rany sú prevažne nízkomolekulárne polyvalenčné alkoholy, napr. glycerín, sorbitol, nízkomolekulámy polyetylénglykol alebo nízkomolekulámy polypropylénglykol.

Polyméry so schopnosťou rýchlo prepúšťacej liekovej formy, ktorá je rozpustná alebo aspoň rozkladná v tekutine rany, sú polyméry rozpustné najmä vo vode. K nim patria prevažne rastlinné polysacharidy, ako algináty, pektíny, carrageenany alebo xantány, deriváty celulózy, ako metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo natriumkarboxymetylcelulóza, škroby a deriváty škrobov, galaktomanan a deriváty galaktomanu, chitosan a deriváty chitosanu, glykoproteíny, proteoglykány, glukosaminoglykány, polyvinylalkohol, polyvinil-pyrolildón, vinylpyrolidón-vinylacetátkopolyméry, vysokomolekulárne polyetylénglykoly a vysoko-molekuláme polypropylénglykoly.

Polyméry so schopnosťou oddialenia predĺženia času rozpustenia liekovej formy, ktoré vyvierajú v tekutine rany alebo vnútorne nereagujú s tekutinou rany, sú hlavne vo vode napúčavé a vo vode rozpustné polyméry. Patria k nim predovšetkým deriváty celulózy, ako etylcelulóza, acetylflalátcclulóza, hydroxy-propylmetylftalátcelulóza, acetylsukcinyl-celulóza, alebo etylsukcinylcelulóza, polyoxyetylén-polyoxypropylén-kopolyméry, polyvinylalkohol, polyakryláty a polymetakryláty, polylaktidy, polyglykolidy rovnako ako kyseliny polyamínové.

Lieková forma môže vykázať ako ďalšie pomocné látky: konzervačné prostriedky, ako napr. p-Cl-m-krezol, fenyl-alkohol, fenoxyetylalkohol, chlórbutanol, metylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej, propylester kyseliny 4-hydroxybenzoovej, benzalkylchlorid, cetylpyridinium-chlorid, chlórhexidindiacetát alebo -digluko-nát, etanol alebo propylénglykol;

pH-regulátory, ako napr. glycinový pufer, citrátový pufer, borátový pufer, fosfátový pufer alebo kyselina citrónová - fosfátový pufer;

antioxidanty, ako napr. kyselina askorbová, askorbylpalmiltát, tocoferolacetát, propylgallát, butylhydroxyanizol alebo butylhydroxytoluenát; pomocné látky na stabilizáciu biologických aktivít účinných látok, ako manitol, glukóza, laktóza, fruktóza, sacharóza, cyklodextrín, alebo dextrán;

emulzné pomocné látky, ako olej, tuky a vosky emulzné stabilizátory, ako napr. neiónogénne emulgátory, amfotemé emulgátory, katioaktívne emulgátory a anioktívne emulgátory.

Plniace látky ako napr. mikrokryštálová celulóza, alumíniumoxid zinoxid, titandioxid, mastek siliciumdioxid, magnéziumsikát, magnézium-alumínium-silikát, kaolín, hydrofóbne škroby, kalcium-stearát, alebo kalciumfosfát.

Peniace prostriedky, ako sapóny, estery kyseliny algínovej, aminoxidy alebo aminoxidy tuku.

Príklady uskutočnenia

Príklad 1 g acetónu, 14,6 g etylacetátu a 6,5 g polyetylénglykolu 400 sa dajú do uzavretej miešacej nádoby. V rozpustnej zmesi sa počas stáleho miešania postupne rozpúšťa 33,6 g polyvinylpyrrolidónu-polyvinylacetátu-kopolyméru, 2 g polyoxyetylénu-polyoxy-propylénu-kopolyméru a 9,3 g hydroxypropylcelulózy.

Potom sa v roztoku rozkladá suchá zmes z 1 g kolagenázy (kolagenolytická aktivita 1 000 U/g) a 1 g 3-cyídodextrínu. Homogénna disperzia, natretá na silikonizovanom papieri, s plošnou hmotnosťou 500 g/m², sa suší konvektne v sušiacom kanáli pri teplote 45 °C a pri týchlosti vzduchu asi 5 m/s. Po sušení sa získa mäkký flexibilný priesvitný film nahnedastej farby, ktorý má plošnú hmot nosť 267 g/m² a tomu zodpovedajúci obsah enzýmov 0,5 mg/cm², s kolagenolytickou aktivitou 0,5 Units/cm². Z filmu sa strihajú pravouhlé prípravky s plochou 12 cm² a s obsahom enzýmov 6 mg, zodpovedajúcimi kolagenolytickej aktivite 6 Units. Liekové formy sa dávajú do miešacieho zariadenia a miesia sa v 50 ml 0,01 molámeho roztoku kalciumacetátu 60 U/min. K roztoku sa pridáva nadbytok hexapeptidov, ktorý slúži ako substrát na enzymatické delenie kolagenázou. Po piatich minútach sa skúška roztoku vyhodnotí a zmieša sa s nadbytkom ninhydrínu, ktorý s tripetídmi, ktoré vznikajú enzymatickým delením hexapeptidu-substrátu, vytvára farebný komplex, ktorý sa meria spektralfotometricky a udáva sa výsledok enzymatickej aktivity 6,36 Units. Kolagenáza je teda už po piatich minútach stopercentne priepustná. Tým môže byť vyplnený nárok na flexibilný film vo zvolenom zložení, aby sa dosiahla čo najvyššia možná koncentrácia enzýmov v rane v najkratšom čase.

Príklad 2 g acetónu, 14,7 g etylacetátu a 6,5 g polyetylénglykolu 400 sa dajú do uzavretej miešacej nádoby. V rozpustnej zmesi sa počas stáleho miešania rozpúšťa postupne 33,1 g polyvinylpyrrolidónu-polyvinilacetátu-kopolyméru, 1,9 g polyoxyetylénu-polyoxy-propylénu-copolyméru a 9,3 g hydroxypropylcelulózy.

Potom sa rozpustí v roztoku suchá zmes z 1 g kolagenázy (kolagenolytická aktivita 1 000 U/g), 1 g dexytranu 40 a 0,5 g kalciumacetátu. Homogénna disperzia, natretá na silikonizovanom papieri, s plošnou hmotnosťou 500 g/m², sa suší konvektne v sušiacom kanáli pri teplote 45 °C a pri rýchlosti vzduchu 5 m/s. Po sušení sa získa mäkký flexibilný priesvitný film nahnedastej farby, ktorý má plošnú hmotnosť 266,5 g/m² a tomu zodpovedajúci enzýmový obsah 0,5 mg/cm² s kolagenolytickou aktivitou 0,5 Units/cm². Z filmu sa strihajú pravouhlé liekové formy s plochou 12 cm² a obsahom enzýmov 6 mg, zodpovedajúce kolagenolytickej aktivite 6 Units. Liekové formy sa dávajú do miešacieho zariadenia a miesia sa v 50 ml 0,01 molámeho roztoku kalciumacetátu 60 U/min. K roztoku sa pridáva nadbytok hexapeptidov, ktorý slúži ako substrát na enzymatícké delenie kolagenázou. Po piatich minútach sa skúška roztoku vyhodnotí a zmieša sa s nadbytkom ninhydrínu, ktorý s tripeptídmi, ktoré vznikajú enzymatickým delením hexapeptidu-substrátu, vytvára farebný komplex, ktorý sa meria spektrofotometricky a udáva sa výsledok 5,52 Units.

Kolagenóza je teda už po piatich minútach viac ako 90 % priepustná. Tým môže byť nárok na flexibilný film v zvolenom zložení s dextránom a kalciumacetátom na stabilizáciu aktivity kolagenázy, aby sa dosiahla najvyššia možná koncentrácia v rane v najkratšom čase.

Príklad 3

Výsledkom snahy je flexibilný film, ktoiý dokazuje v porovnaní s filmami z príkladov 1 a 2 spomalené prepúšťanie. 40 g acetónu, 20 g etylacetátu a 7 g polyetylénglykolu 400 sa dá do uzavretej miešacej nádoby. V zmesi sa počas stáleho miešania rozpúšťa postupne 15 g polyvinylpyrrolidónu-polyvinylacetátu-kopolyméru, 1,2 g polyoxyetylénupoklyoxypropylénu-kopolyméru, 6, 5 g hydroxypropylcelulózy a 8,33 g etyl-celulózy.

Potom sa rozpúšťa v roztoku suchá zmes z 1 g kolagenázy (kolagonolytická aktivita 1 000 U/g) a 1 g β-cyklodextrínu. Homogénna disperzia, natrená na silikonizovanom papieri, s plošnou hmotnosťou 500 g/m², sa suší konvektne v sušiacom kanáli pri teplote 45 °C a pri rýchlosti vzduchu asi 5 m/s. Po sušení sa získa mäkký flexibilný,

SK 282578 Β6 priesvitný film nahnedastej farby, ktorý má plošnú hmotnosť 200 g/m² a tomu zodpovedajúci obsah enzýmov 0,5 Units/cm². Z filmu sa strihajú pravouhlé liekové formy s plochou 12 cm² s obsahom kolagenázy 6 mg, zodpovedajúcom kola-genolytilckej aktivite 6 Units. Prípravky sa dávajú do myšacej aparatúry a miesia sa v 50 ml 0,01 molárneho roztoku kalciumacetátu 60 U/min. Do roztoku sa pridá nadbytok hexapetídov, ktorý slúži ako substrát na enzymatické delenie kolagenázou. Po šesťdesiatich piatich minútach sa skúška roztoku vyhodnotí a zmieša sa s nadbytkom ninhydrínu, ktorý s tripeptídmi, vznikajúcimi enzymatickým delením substrátu hexapeptídu, tvorí farebný komplex, čo sa meria spektrofotometricky a udáva ako výsledok po 30 minútach enzymatickú aktivitu 5,64 Units. Kolagenáza je po piatich minútach v zreteľne malom množstve ako v príkladoch 1 a 2 a až potom po 60 min. je viac ako 90 % priepustná. Tým môže byť vyplnený nárok na flexibilný film v zložení s prídavkom etylcelulózy, ktorý dosiahne porovnateľne spomalené prepúšťanie kolagenázy za najmenej 60 minút.

Príklad 4

Výsledkom snahy je flexibilný film, ktorý sa oproti trom opísaný príkladom vyrába bez použitia organických rozpúšťacich prostriedkov a dosahuje veľmi rýchlu priepustnosť.

67,75 g polyetylénglykolu 1500 sa roztaví spoločne so 6,0 g poklyetylénglykolu 400 pri teplote 90 °C počas stáleho miešania v sklenenej nádobe. V hmote sa počas miešania rozpustí 20,0 g polyvinypyr-rolidónu/vinylacetátukopolyméru pri 90 °C. Po ochlad-nutí hmoty na 45 °C sa pridá porciovane 6,25 % zmesi z kolagenázy, dextgránu 40 a kalciumacetátu (pomer hmoty 2:2:1, aktivita kolagenázy 1000 U/g) a pri miešaní sa rozpustí. Homogénna hmota sa potom nanesie na PEPT-fóliu na vytvorenie filmu s plošnou hmotnosťou 400 g/m¹. Po ochladnutí sa získa mäkký, flexibilný, priehľadný film nahnedastej farby, ktorý' má kolagenolytickú aktivitu 1 U/m². Po pokrytí druhou PEPT-fóliou sa z tohto filmu vysekávajú kvadratické liekové formy s oblými rohmi s plochou 25 cm, zodpovedajúce 25 U kolagenázy.

Liekové formy sa úplne rozpúšťajú vo fyziologickom roztoku z kuchynskej soli počas piatich minút a uvoľňujú pritom stopercentne aktívnu prísadu kolagenázy. Spĺňajú tým požiadavku prepustiť počas veľmi krátkeho času veľké množstvo aktívnej prísady na aplikované miesto. Týmto spôsobom výroby vzniká problém vysúšania zvyškov rozpúšťadiel z filmu.

Príklad 5

Výsledkom snahy je film, ktorý sa vyrába analogicky k príkladu 4 bez použitia organických rozpúšťadiel, ktorý však má silné spomalenie priepustnosti a je nerozpustný vo vodnatých médiách.

27,0 g vazelíny sa roztaví pri 120 °C s 15,0 g stredne reťazového triglyceridénu. Vo vzniknutej hmote sa postupne roztaví, lepšie povedané rozpustí, počas stáleho miešania 20,0 g poloxaméru, 10,0 g cetylsterylalkoholu a 20,0 etyl-/vinylacetátu-kopolyméru. Číra a homogénna hmota sa schladí počas stáleho miešania na 45 °C. K ochladenej hmote sa pridáva postupne 1,75 g zmesi z dextránu 40 a kalciumacetátu (pomer hmoty 2:1), aktivita kolagenázy 1000 U/g. Usadenina sa mieša až do dosiahnutia makroskopického homogénneho rozdelenia. Táto hmota sa potom nanáša na PEPT-fóliu na vytvorenie filmu s plošnou hmotnosťou 400 g/m³. Po ochladení sa získa mäkký, veľmi flexibilný film nahnedastej farby, ktorý má kolagenolytickú aktivitu 1 U/cm². Po pokrytí druhou PEPT-fóliou sa vysekávajú z tohto filmu kvadratické liekové formy s oblými rohmi a plochou 25 cm², zodpovedajúce 25 U kolagenázy.

Priemyselná využiteľnosť

Liekové formy sú nerozpustné vo fyziogickom roztoku kuchynskej soli. Prepúšťajú aktívne prísady kolagenázy plynulé do 24 hodín, pričom postupne strácajú farbu. Po úplnej dávke aktívnej prísady sa medzitým biele liekové formy nechajú vyhodnotiť znovu vcelku z kontrolného roztoku. Spĺňajú tým požiadavky (1), odbúrať po dlhom čase plynulé aktívne prísady (2), aby boli kedykoľvek odstrániteľné bez vymytia alebo podobnej manipulácie z aplikovaného miesta.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Lieková forma na dávkovanie kolagenázy na rany, vyznačujúca sa tým, že obsahuje obväzový materiál dostatočnej flexibility s tvámiteľnosťou s cieľom prispôsobiť sa k rane, s kontrolovane uvoľňujúcou sa kolagenázou s konštantnou hrúbkou a homogénnym rozdelením kolagenázy v potrebnej koncentrácii na plošné špecifikované uvoľňovanie kolagenázy v terapeuticky prispôsobenej miere ošetrovania povrchu rany, pričom obväzový materiál je aplikovateľný v plochých kusoch, ktoré zabraňujú prekrývaniu okrajov rany.
2. Lieková forma podľa nároku 1,vyznačuj ú ca sa tým, že je viaczložková a na ranu je možné ju aplikovať vo viacerých malých dieloch.
3. Lieková forma podľa nároku 1,vyznačuj ú c a sa tým, že je jednozložková a pred nanesením na ranu je možné ju individuálne tvarovo upraviť.
4. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že je v tekutine rany rozpustná až rozložiteľná, pričom kinetika priepustnosti kolagenázy závisí od rýchlosti rozpúšťania alebo rozkladu liekovej formy.
5. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že v tekutine rany je znižovaná alebo vstrebávaná.
6. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že v tekutine bobtná, pričom kinetika priepustnosti kolagenázy závisí od rýchlosti erózie.
7. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že je oproti tekutine rany inertná a kinetika priepustnosti kolagenázy závisí iba od rýchlosti jej difúzie vnútri liekovej formy, rovnako ako od hranice plochy medzi prípravkom a miestom aplikácie, teda tekutinou rany.
8. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 7, vyznačujúca sa tým, že má viacvrstvovú štruktúru.
9. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 8, vyznačujúca sa tým, že prívod dávky kolagenázy do určitého smeru vykazuje zaplnený a/alebo ovládací element.
10. Lieková forma podľa jedného alebo viacerých nárokov laž 9, vyznačujúca sa tým, že obsahuje pomocné látky zo skupiny polymérov, ovplyvňujúcich rýchlosť priepustnosti, a pomocné látky zo skupiny zmäkčovadiel.
11. Lieková forma podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje vo vode rozpustné polyméry.
12. Lieková forma podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že obsahuje vo vode napúčavé a/alebo vo vode rozpustné polyméry.
13. Spôsob výroby liekovej formy na dávkovanie kolagenázy na rany podľa nárokov lažl2, vyznačujúci sa t ý m , že nízkoviskozitná kvapalná hmota, roztok, disperzia alebo tavenina, ktoré kolagenáza v homogénne rozdelenej forme obsahuje, sa najprv pripraví a nanesie na plochý substrát, hmota sa spevni odparovaním roztokového alebo disperzného média sušením alebo pri tavení chladením do získania fóliového prispôsobivého plošného materiálu s danou hrúbkou vrstvy, z ktorého sa vysekávaním alebo strihaním oddelí určité množstvo liekových foriem rovnakého tvaru a hmotnosti.