JP2000515485A - 創傷に対してコラゲナーゼを放出する投薬体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 創傷に対してコラゲナーゼの放出を行う投薬体であって、凝集性であり、平坦な形状で変形可能であり、面積は治療する創傷表面と同等か、またはそれよりも小さく、一定量のコラゲナーゼを均一に分布した形態で含むことを特徴とする投薬体。

Description

【発明の詳細な説明】 創傷に対してコラゲナーゼを放出する投薬体およびその製造方法 創傷の治療において、創傷を清潔にし治癒を促進する活性物質、例えば、ヒス トリチクス菌（Clostridium histolyticum）の培養濾液より回収され、種々のコ ラゲナーゼ、クロストリパインおよび中性プロテアーゼを含む酵素混合物（以下 、簡単のため、コラゲナーゼとする。）などは、その作用を発現するために実質 的な創傷部に直接接触させなければならないものであり、その稠度のために、平 坦でない表面に対しても中断することなく適用できるような投薬体によって投薬 される。このような投薬体としては、溶液、粉末、粉塵およびスプレー、または 、軟膏、クリーム、ゲルといった半固体製剤などがある。 投薬は使用者によって個々になされるため、特に反復的な適用においては、適 用面の全体にわたって、正確で再現性があり、かつ均一なコラゲナーゼ投与を実 現することは不可能であった。その上、従来の投薬体には更に欠点があった。溶 液、粉末、粉塵またはスプレーといった形態は、コラゲナーゼの適用において有 用であり、投与されたコラゲナーゼの大部分は創傷に対して有効に働くが、投薬 体によるコラゲナーゼの制御が、非常に限られた範囲でしか行うことができない という問題があった。例えば、特定の期間、創傷におけるコラゲナーゼ濃度を一 定に保たなければならない場合、時間を要する治療においては、放出の速い投薬 を比較的短い間隔で何度も適用することが要求される。軟膏やクリームは、コラ ゲナーゼの放出制御および作用の延長が可能であるが、その親油性のため大部分 のコラゲナーゼが適用期間中に創傷界面に拡散するため放出されず、よって創傷 に投与されたコラゲナーゼのうちの比較的少量しか、有効に作用することができ ないという問題がある。また、軟膏やクリームを洗い落とすことにより、この大 部分のコラゲナーゼは全く作用することなく除去されてしまう。 創傷内に投与するのではなく、創傷の外周部と重なるように創傷に貼付して適 用する、パッチによる適用システムなどのような、近代の活性物質担持システム および活性物質放出システムの使用は、コラゲナーゼにおいては考慮に値しない 。なぜなら、この酵素混合物はタンパク質分解作用を有するため、創傷には投与 されてもも良いが、創傷の外周部や創傷周辺の正常な皮膚には触れてはならない からである。 よって本発明は、コラゲナーゼによる創傷治療において従来の投薬体が有して いた問題を解決し、反復的に適用する場合においても、実質的な創傷部に対して 正確に、均一に、かつ再現性のある方法でコラゲナーゼを放出することができる 投薬体を得ることを目的とする。 驚くべきことに、上記目的は、特定量のコラゲナーゼを均一に分布した形態で 含み、面積に関しては治療する創傷表面と同等か、またはそれよりも小さく、凝 集性であり、変形可能で、平坦な形状を有するコラゲナーゼ放出投薬体によって 達成される。更に、投薬体の好ましい具体例は、サブクレームによって示される ものである。 専門用語によれば、創傷に適用した後、平坦な形状を形成する、ゲル、軟膏、 クリーム、または創傷と接合したとき凝固してお互いに反応する多成分系液体な どといった従来の変形可能な活性物質放出投薬体は、いわゆる多重適用投薬体（ multiple-dose administration form）に属するものである。これは、投薬手順 に応じた様々な適用ができるように設計された一定量の前記薬剤を、一つの容器 内に包含している形態を意味する。投薬自体は個々の使用者によって行われる。 使用者は、適用前に各々の投薬量を計量しなければ、投与されるコラゲナーゼ量 を正確に知ることはできない。反復使用においても、計量なしに再現性よく一定 量のコラゲナーゼを適用することは不可能である。この投薬体の低い凝集性と、 容易に分離できるという特性によって、様々な投与量を実現することができる。 また、低い凝集性は、前述したような投薬体を随意に変形させ、平坦でない表面 に接合させることを可能にするという利点がある。 これに対して、本発明の投薬体は単一適用投薬体（single-dose administrati on form）であり、錠剤やカプセルと同様に、凝集性で、予め成形されており、 一回分の適用量に相当する特定量のコラゲナーゼを均一に分散した形態で含む。 これによれば、何度でも再現性よく同量のコラゲナーゼを適用することができる という利点がある。ここで凝集性とは投薬体の強度および内部凝集力を意味する 。この投薬体においては、前述の従来の投薬体とは異なり、使用者による取り扱 いが可能であり、予め決められた薬量およびコラゲナーゼ投与量が、この使用者 による取り扱いによって勝手に決定、変更または影響されたりしない。 本発明の投薬体は、取り扱いを容易にするために要求される凝集性を有する一 方で、柔軟で変形可能であるという特性を有するという点で、錠剤やカプセルと いった他の単一適用投薬体とは異なり、創傷に投与された後、平坦でない実質的 な創傷部に適合、接触することができる。この投薬体においては、その面積が治 療する創傷表面よりも小さいか、または大きくとも同等であることが必須条件と なる。前述した固体投薬体と同様に、コラゲナーゼ分散の均一性は、最初に補助 剤成分からなる材料を調製し、そこにコラゲナーゼを均一に分散させることによ り達成される。 通常は、投薬体の成形工程で前記材料から、形状および質量が同じであり、し たがってコラゲナーゼ含有量が等しい投薬体が分割、製造される。分割した個々 の投薬体に凝集性を付与する凝固は、通常は、薬剤の成形工程で加圧や化学反応 といった適当な方法によって引き起こされる。 本発明の投薬体を作製するために、まず、コラゲナーゼを均一に分布した形態 で含む、溶液、分散液または溶融物といった低粘度の流動性材料を調製する。そ してこの材料を、当業者に既知の方法によって、シート状の基体に塗布する。本 発明の投薬体の製造において、分割した個々の投薬体に凝集性を付与する硬化工 程は、固体投薬体とは異なり、投薬体の成形および分割工程ではなく、それらの 工程の前に行なわれる。凝固は、平坦な基体に塗布された後、乾燥による溶媒ま たは分散媒の除去、または溶融物によって塗布された場合は冷却によって引き起 こされる。このとき生じる凝集力の種類および強度は補助剤の組成に依存する。 これについては以下に詳説する。幅広フィルム状の連続シートの厚みは、塗布に よって決まる。得られる製剤において、シートの厚みは、創傷に投与された後、 個々の分割投薬体を実質的な創傷部に接合させるために必要な、投薬体の柔軟性 および変形性によって制限される。打ち抜きや切断などの公知の方法により、連 続シートから、一定の面積を有する個々の投薬体へと分割される。塗布は、コラ ゲナーゼを均一に分布した形態で含む材料によって、塗布量が一定であることを 確認して行われるため、個々の分割投薬体の全てが、同量のコラゲナーゼを均一 に含む。これにより、使用者は正確に、反復して適用する場合は再現性よく、適 量を投薬することができる。 製造方法によって、表面積だけでなく単位面積当たりのコラゲナーゼ含有量を 広い範囲で様々に設定することができるため、本発明の投薬体によれば、非常に 少量のコラゲナーゼであっても正確に確実な方法で投与することができる。 更に使用者は、各々の症状や治療上の要求に応じた量のコラゲナーゼを投与す ることができる。例えば、使用者は創傷に複数の投薬体を同時に投与し、それら を並行して実質的な創傷部に適用することができる。また、例えば、治療する創 傷表面が投薬体よりも小さい場合や、投薬体の面積によって決まるコラゲナーゼ 投与量が特定の治療にとって多すぎる場合、使用者は一定面積の投薬体を小片に 分割することができる。また、投薬体は、シリコン化したシートなどのような、 容易に投薬体と分離することができ、不活性で平坦な形状の基体に接合させるこ とにより、ｃｍ単位の大きさとすることもできる。また、投薬体の単位面積当た りのコラゲナーゼ含有量は既知であるため、使用者は、薄板または巻き上げテー プ状の投薬体を切り取り、治療上必要と思われるだけの量のコラゲナーゼを適用 することができる。 いずれの場合においても、投薬体の面積を、治療する創傷領域より小さく、ま たは大きくとも同等とすることができる。よって、実質的な創傷部への適用が可 能であり、創傷に放出されるコラゲナーゼ量を確実に確保することができる。創 傷の外周部と重なるような適用では、創傷に広がる投薬体の一部のみがコラゲナ ーゼを放出するので、確実な投薬量を得られない。 本発明の投薬体の有する他の利点は、コラゲナーゼの放出制御が可能であると いうことである。いかなる場合においても、適用後、投薬体は創傷または組織液 に接触するので、この組織液との相互作用がコラゲナーゼの放出を決定する。よ って、これを放出制御に利用することができる。例えば、本発明の投薬体の製剤 は、比較的速い放出を達成できるように、投薬体が創傷液に溶解または分解する ように設計することができる。この場合、コラゲナーゼの放出速度は投薬体の溶 解または分解速度に依存する。製剤が創傷の滲出液に完全に分解または吸収され るように設計されていない場合、適用期間の終了時に、溶解または分解した投薬 体を軟膏やクリームと同様に創傷から洗い落さなければならない。 投薬体が創傷滲出液の吸収時に膨潤するように組成を選択すれば、コラゲナー ゼ放出を遅延および延長することができる。創傷液は、特に投薬体より離れたコ ラゲナーゼを溶解し、投薬体をゆっくりと浸食する。この場合、コラゲナーゼの 放出は投薬体の膨潤容量および浸食速度に依存する。 投薬体の組成を、創傷の滲出液に対して不活性で滲出液と相互作用しないよう に選択すれば、更に大幅なコラゲナーゼ放出の遅延および延長が達成できる。こ の場合、コラゲナーゼの放出速度は、コラゲナーゼの投薬体内部での拡散速度、 および製剤と実質的な創傷部または創傷液との界面への拡散速度にのみ依存する 。 前述のように、投薬体が溶解または分解しない場合は、使用者は洗い落とすな どの操作なしに、いつでも創傷から完全に除去することができるという利点があ る。 他の好ましい例によれば、本発明の投薬体は多層構造を有する。例えば、創傷 液に溶解または分解し、最小限のコラゲナーゼの濃度でできる限り速い放出を実 現する層と、必要とされるコラゲナーゼ濃度を長期間において持続するように遅 く均一なコラゲナーゼ放出を実現する、不活性または膨潤する層とを積層した形 態とすることもできる。 多層構造の投薬体は、例えば、ポリウレタン、ポリエステルまたはポリプロピ レンなどの柔軟なフィルムのような、コラゲナーゼを含まないバリヤーおよび／ または制御成分を含むことが好ましい。このようなバリヤーまたは制御成分は、 コラゲナーゼの放出を一定の方向に導く。例えば、変形可能なコラゲナーゼ放出 層が実質的な創傷部に貼付されたとき、滲出液の分泌がひどい創傷の場合でも、 そこに積層したバリヤー層が周りの創傷液へのコラゲナーゼ放出を防ぎ、コラゲ ナーゼが希釈されるのを防ぐ。 また、本発明の創傷治療用の投薬体においては、製剤は発泡体またはスポンジ のように多孔性であることが好ましい。細孔の大きさおよび投薬体の構造は、繊 維芽細胞などの細胞がその中へ侵入できるように形成する。これにより、細胞は 、本発明の投薬体のスポンジ構造が有する秩序性の影響を受けて、構造的に配向 する。なお、前述した秩序性は、生体の結合組織に近似していることが好ましい 。細胞の侵入は、製剤の分解や物質の放出もしくは沈殿などのために必要である 。前記の物質とは、例えば、組織の再生、または、本発明の投薬体の分解後これ に代わって形成される組織への血管侵入などに必要とされる物質である。投薬体 の気孔率を決める条件は製造工程の中で与えられるものであり、例えば、コラゲ ナーゼを均一に分布した形態で含む塗布材料中での空気の攪拌や、溶液または分 散液によって塗布された後、溶媒や分散媒の蒸発により空孔を形成するときの乾 燥条件などによって決まる。 本発明の投薬体の製造においては、まず最初に原料および補助剤を、要求され る凝集力、柔軟性および変形性、並びにコラゲナーゼの放出速度によって決定す る。また、使用できる原料および補助剤のスペクトルが、創傷組織に接触した状 態において、優れた耐性を有するものへ縮小されるということも限定要因の一つ である。原料と補助剤を合せて製造された投薬体は、創傷に適用された後、表皮 細胞、繊維芽細胞または内皮細胞といった細胞の活性および機能を損なってはな らない。 本発明の投薬体の製造においては、少なくとも、ポリマーおよび可塑剤といっ た補助剤を必要とする。ポリマーにより、投薬体の内部凝集力および凝集性を確 実に得ることができる。なぜならポリマーは、塗布、および乾燥または冷却後、 水素架橋結合などの共有結合やイオン相互作用などにより網目を形成し、この網 目は凝固をもたらし、投薬体に凝集力を付与するからである。可塑剤は、柔軟性 や変形性といった投薬体の稠度を調製し、その結果、投薬体が実質的な創傷部に 接合するのを可能にする。創傷治療において生体適合性を有する適当な可塑剤と しては、例えば、グリセロール、ソルビトール、低分子量ポリエチレングリコー ルまたは低分子量ポリプロピレングリコールなどの低分子量多価アルコールが好 ましい。 創傷液に溶解または少なくとも分解し、速い放出を行う投薬体においては、水 溶性ポリマーが特に好ましい。これらは、植物性の多糖類であることが好ましく 、そのような例としては、アルギネート、ペクチン、カラゲニン、またはキサン タンや、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセル ロースのナトリウム塩などのセルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体 、ガラクトマンナンおよびガラクトマンナン誘導体、キトサンおよびキトサン誘 導体、糖タンパク質、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ポリビニルア ルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体、多 分子性ポリエチレングリコールおよび多分子性ポリプロピレングリコールなどが 挙げられる。 創傷液中で膨潤するか、または創傷液と相互作用しないで、長期間にわたって 放出を遅延させる投薬体においては、水に膨潤可能な、または水不溶性のポリマ ーは特に好適である。このようなポリマーとしては、エチルセルロース、酢酸フ タル酸セルロース、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セ ルロースまたはコハク酸エチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシ エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール、ポリアクリ レートおよびポリメタクリレート、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリア ミノ酸などが好ましい。 投薬体は、補助剤として以下に示すものを含んでいても良い。 ・ｐ−Ｃｌ−ｍクレゾール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエチルア ルコール、クロロブタノール、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、４−ヒ ドロキシ安息香酸プロピルエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジ ニウム、塩化ヘキシジン（clorohexidine）の二酢酸エステルまたはニグルコン 酸エステル、エタノール、またはプロピレングリコールなどの防腐剤 ・グリセロール緩衝液、クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、また はクエン酸−リン酸緩衝液などのｐＨ調整剤 ・アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート（ascorbylpalmitate）、酢酸 トコフェロール、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチル ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤 ・マンニトール、グルコース、ラクトース、フルクトース、サッカロース、シ クロデキストリンまたはデキストランなどの活性物質の生体活性を安定させる補 助剤 ・油、脂肪およびワックスなどの乳化可能な補助剤 ・非イオノゲン性乳化剤、両性乳化剤、カチオン性乳化剤およびアニオン性乳 化剤などの乳化安定剤 ・微晶質セルロース、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、 二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カオリ ン、疎水性デンプン、ステアリン酸カルシウムまたはリン酸カルシウムなどの充 填剤 ・サポニン、アルギン酸エステル、アミンオキシドまたは脂肪族アミンオキシ ドなどの発泡剤実施例１ アセトン３２ｇ、エチルアセテート１４．６ｇおよび６．５ｇのポリエチレン グリコール４００を栓付き混合容器に仕込んだ。この混合溶媒に、ポリビニルピ ロリドン−ポリ（酢酸ビニル）共重合体３３．６ｇ、ポリオキシエチレン−ポリ オキシプロピレン共重合体２ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース９．３ｇを 攪拌しながら順次溶解させた。 その後、コラゲナーゼ１ｇ（コラゲナーゼ活性１０００ｕ／ｇ）とβ-シクロ デキストリン１ｇとの乾燥混合物を前記溶液に分散させた。均一に分散した分散 液を、単位面積当たりの質量が５００ｇ／ｍ²となるようにシリコン化ペーパー 表面に広げ、４５℃、気体の流速が約５ｍ／秒の乾燥管中で対流乾燥させた。乾 燥後、単位面積当たりの質量が２６７ｇ／ｍ²、したがって酵素含有量が０．５ ｍｇ／ｃｍ²、コラゲナーゼ活性０．５ユニット／ｃｍ²である柔軟な褐色の透明 フィルムを得た。前記フィルムから、面積１２ｃｍ²、酵素含有量６ｍｇ、すな わち６ユニット／ｃｍ²に相当するコラゲナーゼ活性を有する長方形の製剤を切 り取った。各投薬体をパドル装置（paddle-apparatus）に仕込み、０．０１Ｍの 酢酸カルシウム溶液５０ｍｌ中で、６０ｒｐｍの回転数で攪拌した。コラゲナー ゼによる酵素分解の基質として過剰のヘキサペプチドを溶液に加えた。５分後、 溶液サンプルを採取し、過剰のニンヒドリンを加えた。このニンヒドリンは酵素 のヘキサペプチド基質分解により生成したトリペプチドと有色錯体を形成し、こ の有色錯体を分光分析により測定したところ、６．３６ユニットの酵素活性が示 された。 このように、コラゲナーゼはたった５分間で１００％放出された。組成の選択 によって、柔軟性フィルムに求められる要求、すなわち、創傷において短時間で できる限り高い酵素濃度を実現するという要求が満たされた。実施例２ アセトン３２ｇ、酢酸エチル１４．７ｇおよび６．５ｇのポリエチレングリコ ール４００を栓付き混合容器に仕込んだ。この混合溶媒に、ポリビニルピロリド ン−ポリ（酢酸ビニル）共重合体３３．１ｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシ プロピレン共重合体１．９ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース９．３ｇを攪 拌しながら順次溶解させた。 その後、１ｇのコラゲナーゼ（コラゲナーゼ活性１０００ｕ／ｇ）と、１ｇの デキストラン４０との乾燥混合物、および酢酸カルシウム０．５ｇを前記溶液に 分散させた。均一に分散した分散液を、単位面積当たりの質量が５００ｇ／ｍ² となるようにシリコン化ペーパー表面に広げ、４５℃、気体の流速が約５ｍ／秒 の乾燥管中で対流乾燥させた。乾燥後、単位面積当たりの質量が２６６．５ｇ／ ｍ²、酵素含有量が０．５ｍｇ／ｃｍ²、コラゲナーゼ活性０．５ユニット／ｃｍ² である柔軟な褐色の透明フィルムを得た。前記フィルムから、面積１２ｃｍ²、 酵素含有量６ｍｇ、すなわち６ユニットに相当するコラゲナーゼ活性を有する長 方形の製剤を切り取った。各投薬体をパドル装置に仕込み、０．０１Ｍの酢酸カ ルシウム溶液５０ｍｌ中で、６０ｒｐｍの回転数で攪拌した。コラゲナーゼによ る酵素分解の基質として過剰のヘキサペプチドを溶液に加えた。５分後、溶液サ ンプルを採取し、過剰のニンヒドリンを加えた。このニンヒドリンは酵素のヘキ サペプチド基質分解により生成したトリペプチドと有色錯体を形成し、この有色 錯体を分光分析により測定したところ、５．５２ユニットのコラゲナーゼ活性が 示された。 このように、たった５分間で９０％以上のコラゲナーゼが放出された。コラゲ ナーゼの活性を安定化するデキストランおよび酢酸カルシウムを含む組成とした ことにより、柔軟性フィルムに求められる要求、すなわち、創傷において、短時 間でできる限り高い酵素濃度を実現するという要求が満たされた。実施例３ 実施例１および２とは対照的に、放出速度の遅い柔軟性フィルムを得ることを 目的とする。アセトン４０ｇ、酢酸エチル２０ｇ、および７ｇのポリエチレング リコール４００を栓付き混合容器に仕込んだ。この混合溶媒に、ポリビニルピロ リドン−ポリ（酢酸ビニル）共重合体１５ｇ、ポリオキシエチレン−ポリオキシ プロピレン共重合体１．２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６．５ｇおよびエ チルセルロース８．３ｇを攪拌しながら順次溶解させた。 その後、コラゲナーゼ１ｇ（コラゲナーゼ活性１０００ｕ／ｇ）とβ-シクロ デキストリン１ｇとの乾燥混合物を前記溶液に分散させた。均一に分散した分散 液を、単位面積当たりの質量が５００ｇ／ｍ²となるようにシリコン化ペーパー 表面に広げ、４５℃、気体の流速が約５ｍ／秒の乾燥管中で対流乾燥させた。乾 燥後、単位面積当たりの質量が２００ｇ／ｍ²、酵素含有量が０．５ｍｇ／ｃｍ² 、コラゲナーゼ活性０．５ユニット／ｃｍ²である、柔軟な褐色の透明フィルム を得た。前記フィルムから、面積１２ｃｍ²、酵素含有量６ｍｇ、すなわち６ユ ニット／ｃｍ²に相当するコラゲナーゼ活性を有する長方形の製剤を切り取った 。各投薬体をパドル装置に仕込み、０．０１Ｍの酢酸カルシウム溶液５０ｍｌ中 で、６０ｒｐｍの回転数で攪拌した。コラゲナーゼによる酵素分解の基質として 、過剰のヘキサペプチドを溶液に加えた。５分および６０分後、溶液サンプルを 採取し、過剰のニンヒドリンを加えた。このニンヒドリンは酵素のヘキサペプチ ド基質分解により生成したトリペプチドと有色錯体を形成し、この有色錯体を分 光分析により測定したところ、３０分後には５．６４ユニットの酵素活性が示さ れた。 ５分後のコラゲナーゼ放出は、実施例１および２に比べて相当に少ない程度で あり、６０分後までに放出が９０％を越えることはなかった。 エチルセルロースを加えることにより、柔軟性フィルムに求められる要求、す なわち、比較的遅い速度で、少なくとも６０分間は放出を継続するという要求が 満たされた。実施例４ 先の３つの実施例は対照的に、有機溶媒を使用せずに、放出速度が非常に速い 柔軟性フィルムを得ることを目的とする。 ６７．７５ｇのポリエチレングリコール１５００を、６．０ｇのポリエチレン グリコール４００と共にガラス容器内で９０℃の温度で攪拌しながら溶融した。 ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体２０．０ｇを、９０℃で攪拌しなが ら前記溶融物中に溶解させた。この溶融物を４５℃まで冷却した後、コラゲナー ゼ、デキストラン４０および酢酸カルシウムの混合物（重量比２：２：１、コラ ゲナーゼ活性１０００Ｕ／ｇ）を６．２５％の割合で加え、攪拌して分散させた 。その後、この均一な流動材料をＰＥＴＰシート上に広げ、単位面積当たりの質 量が４００ｇ／ｍ²のフィルムを形成した。冷却後、コラゲナーゼ活性が１Ｕ／ ｃｍ²の、柔軟で実質的に透明な褐色フィルムを得た。第２のＰＥＴＰシートで 覆った後、面積２５ｃｍ²（２５Ｕのコラゲナーゼに相当する）の、角を丸めた 長方形の投薬体を、フィルムから打ち抜いた。 この投薬体は、５分以内で生理食塩水に完全に溶解し、その結果、活性物質コ ラゲナーゼが１００％放出される。よって、適用部位に、非常に短時間で大量の 活性物質を放出するという要求が満たされる。更に、この製造方法はフィルムか ら残留溶媒を乾燥除去する上で生じる問題を回避することができる。実施例５ 実施例４と同様に有機溶媒を使用しないが、放出速度が遅く、水性媒体に不溶 性のフィルムを得ることを目的とする。 １２０℃で、ワセリン２７．０ｇを１５．０ｇの中鎖（middle-chain）トリグ リセリドと共に溶融した。この溶融物中に、ポロキサマー（poloxamer）２０． ０ｇ、セチルステアリルアルコール１０．０ｇおよび酢酸エチル／酢酸ビニル共 重合体２０．０ｇを、各々攪拌しながら順次溶融または溶解させた。この透き通 った均一な流動材料を攪拌しながら４５℃まで冷却した。この冷却した材料に、 デキストラン４０と酢酸カルシウムとの混合物（重量比２：１）１．７５ｇ、並 びにコラゲナーゼ、デキストラン４０および酢酸カルシウムの混合物（重量比２ ：２：１、コラゲナーゼ活性１０００Ｕ／ｇ）６．２５ｇを順次加えた。このバ ッチを微視的に均一な分布が得られるまで攪拌した。その後、この材料をＰＥＴ Ｐシート状に広げ、単位面積当たりの質量が４００ｇ／ｍ²のフィルムを形成し た。冷却後、１Ｕ／ｃｍのコラゲナーゼ活性を有し、非常に柔軟性に富み、わず かに不透明な褐色フィルムが得られた。第２のＰＥＴＰシートで覆った後、面積 ２５ｃｍ²（２５Ｕのコラゲナーゼに相当する）の、角を丸めた長方形の投薬体 をフィルムから打ち抜いた。 この投薬体は生理食塩水に不溶性である。活性物質コラゲナーゼの放出は２４ 時間継続し、その間その色は徐々に失われる。活性物質が完全に放出されたたき 投薬体は白色となり、ただちに試験溶液から取り除くことができる。よってこの 投薬体は、（１）延長された期間で連続した活性物質の放出を行う、（２）洗い 落とすなどの操作なしに適用部位から取り除くことが可能であるという要求を満 たす。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年４月４日（１９９７．４．４） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記の特性を兼備することを特徴とする、創傷に対してコラゲナーゼの放出 を行う単一適用投薬体。 ａ．凝集性を有し、平坦な形状であり、変形可能である。 ｂ．治療される創傷表面と同等か、またはそれよりも小さい面積へ適用できる ように設計されている。 ｃ．一定量のコラゲナーゼを、均一に分布した形態で含む。 ｄ．コラゲナーゼの放出を制御するように設計されている。 【手続補正書】 【提出日】平成９年１１月２８日（１９９７．１１．２８） 【補正内容】 明細書の第２頁第１０行目「驚くべきことに」から第１４行目「ものであ る。」を以下のように補正します。 「驚くべきことに、前記目的は、下記の特性を兼備することを特徴とする、変 形可能で平坦な形状を有するコラゲナーゼ放出投薬体によって達成される。 ａ．凝集性を有し、平坦な形状であり、変形可能である。 ｂ．治療される創傷表面と同等か、またはそれよりも小さい面積を有する。 ｃ．一定量のコラゲナーゼを、均一に分布した形態で含む。 ｄ．コラゲナーゼの放出を制御するように設計されている。」

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の特性を兼備することを特徴とする、創傷に対してコラゲナーゼを放出 する投薬体。 ａ．凝集性を有し、平坦な形状であり、変形可能である。 ｂ．治療される創傷表面と同等か、またはそれよりも小さい面積を有する。 ｃ．一定量のコラゲナーゼを、均一に分布した形態で含む。 ｄ．コラゲナーゼの放出を制御するように設計されている。 ２．複数の部分からなり、複数の小さな断片として創傷に投与することができる ことを特徴とする請求項１に記載の投薬体。 ３．連続した形状であり、創傷に投与するために、適用前に創傷面積に応じて切 断できることを特徴とする請求項１に記載の投薬体。 ４．創傷液に溶解または分解可能であり、コラゲナーゼの放出速度が投薬体の溶 解速度または分解速度に依存することを特徴とする請求項１〜３のいずれかまた は幾つかに記載の投薬体。 ５．創傷液に分解または吸収可能であることを特徴とする請求項１〜４のいずれ かまたは幾つかに記載の投薬体。 ６．創傷液中で膨潤し、コラゲナーゼの放出速度がその浸食速度に依存すること を特徴とする請求項１〜３のいずれかまたは幾つかに記載の投薬体。 ７．創傷滲出液に対して不活性であり、コラゲナーゼの放出速度が、投薬体内で の拡散速度、および、製剤と適用部位または創傷液との間の界面への拡散速度に 各々依存することを特徴とする請求項１〜３のいずれかまたは幾つかに記載の投 薬体。 ８．多層構造を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかまたは幾つかに 記載の投薬体。 ９．コラゲナーゼの放出を一定方向に導く、少なくとも１つのバリヤーおよび／ または制御成分を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれかまたは幾つか に記載の投薬体。 １０．放出速度に寄与するポリマーより選ばれる補助剤、および可塑剤より選ば れる補助剤を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれかまたは幾つかに記載 の投薬体。 １１．水溶性ポリマーを含むことを特徴とする請求項１０に記載の投薬体。 １２．水に膨潤可能な、および／または水に不溶性のポリマーを含むことを特徴 とする請求項１０に記載の投薬体。 １３．創傷に対してコラゲナーゼの放出を行う投薬体の製造方法であって、まず 、コラゲナーゼを均一に分布した形態で含む低粘度の流動性材料、溶液、分散液 または溶融物を調製した後、シート状の基体に塗布し、溶媒または分散媒の乾燥 除去、または溶融物の場合は冷却により前記材料を凝固させ、塗布によって決定 した厚みを有し、最終的には同形で同質量の幾つかの投薬体に分割されるフィル ム状のシート材とすることを特徴とする投薬体の製造方法。