JPH01139525A

JPH01139525A - 外用フィルム製剤及びその製法

Info

Publication number: JPH01139525A
Application number: JP29733887A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Akio Kojima; 小島　明男; Makoto Sato; 誠佐藤; Masahiro Nakajima; 中島　昌弘; Tsutomu Ishida; 力石田; Toshiyuki Kosaki; 敏之幸崎; Kiichi Sawai; 喜一澤井
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1987-11-27
Filing date: 1987-11-27
Publication date: 1989-06-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は外用フィルム製剤及びその製法に係る。

本発明による外用フィルム製剤は、これに含有させる薬
物に応じて皮膚疾患の治療や、経皮吸収による全身作用
目的等に供される。

〈従来の技術及び問題点〉従来、外用製剤の製剤形態、即ち皮膚疾患の治療や経皮
性薬物の投与を目的とする製剤形態としては液剤、軟膏
剤、テープ剤及びチュール剤が提案され、実用に供せら
れて来た。

しかしながら、液剤及び軟膏剤は適用時における投与量
の定量性及び薬物の放出制御性に問題がある。一方、テ
ープ剤は適用時の投与量に関する定量性を具備している
が、接着性乃至粘着性を有しているために皮膚障害を来
している患者に適用することができる製剤とは言い難い
、又、チュール剤は液剤や軟膏剤と比較する場合に簡便
性、定量性及び薬物の放出制御性において若干改善され
てはいるが、充分に満足し得る製剤とは言えない。

尚、本発明が関与する製剤形態である外用フィルム製剤
自体も既に提案されており、被膜形成剤のベースとして
、例えば特公昭５２−３３１６９公報にはポリアクリル
酸を用いたもの、特開昭５４−１４０７１３公報にはゲ
ル型重合体を用いたもの、特開昭５８−１０５９１５公
報には造膜性高分子物質と吸水性高分子物質、殊に粘着
性を有するアクリルを用いたものが開示されている。

しかしながら、これらの提案に係る外用フィルム製剤は
、物理的皮膚障害部への適用に際してはその使用方法そ
のものが難しかったり、フィルムの溶解性能に問題があ
って薬物の放出制御性が低かったり、更には粘着性や溶
剤による皮膚刺激を伴いカブレや皮膚剥離等のトラブル
を生じ易く、従って物理的皮膚障害部への適用が可能な
外用フィルム製剤は未だ得られていないのが実情である
。

（発明の目的）従って、本発明の基本的目的は、物理的皮膚障害の治療
に適用可能な外用フィルム製剤を提供することにある。

本発明の付随的目的は、上記の基本的目的に適う外用フ
ィルム製剤を、局所作用性薬物が親水性であると親油性
であるとを問わずフィルム製剤化する方法を提供するこ
とにある。

（問題点を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明によれば、上記の問題点は局所作用性薬物と、被
膜形成剤と、可塑剤とを含有し、フィルム状を呈してい
ることを特徴とする、外用フィルム製剤により解決され
ると共に、上記の目的が達成される。

本発明による外用フィルム製剤の主成分である局所作用
性薬物としては任意のものであることができるが、具体
例としては例えば次のものを挙げることができる。

局所麻酔性薬物ニアミノ安息香酸エチル、プロ力イン、リドカイン、ジブ
カイン、テトラカイン等。

抗生物質を含む抗菌性薬物：ペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシン
類、クロラムフェニコール類、テトラサイクリン頚、硫
酸ポリミキシン、硫酸フラジオマイシン、ゲンタマイシ
ン、ストレプトマイシン、カナマイシン、グリセオフル
ビン等。

抗癌剤や抗真菌剤を含む化学療法用薬物：硝酸ミコナゾ
ール、硝酸イソコナゾール、エチコナゾール、ナイトウ
ジエンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド
、シタラビン、フルオロウラシル、アクチノマイシンＣ
、マイトマイシンＣ１塩酸プレオマイシン、シスプラチ
ン、ペプレオマイシン、アムホテリシンＢ等。

ステロイド系薬剤を含む抗炎症性薬物：トリアムミノロ
ンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、デキサメタ
シン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、吉草酸ベタ
メタシン、インドメタシン、ジクロツェナフナトリウム
、フルフェナム酸ブチル、ペンダザック、グアイアズレ
ン、塩化リゾチーム等。

このような局所作用性薬物の含有量は薬物の種類に依存
して著しく変化するが外用フィルム製剤全体に対して０
．００８〜８０重量Ｘであり、−殻内には０．１〜１０
重量ｘ程度が好ましい６本発明による外用フィルム製剤
をフィルム状ならしめる被膜形成剤としては、当然のこ
とながら、皮膚に対して毒性や刺激性を有しないもので
あって、フィルム形成能を有する天然又は合成高分子物
質が用いられる。具体的に例示すれば、アルキルセルロ
ース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
ウム、プルラン、ゼラチン、キサンタンガム及びメチル
ビニルエーテルと無水マイレン酸との共重合体等の１種
又は２種以上を混合して用いることができる。

この被膜形成剤の含有量が外用フィルム製剤全体に対し
て６重量％未満であればフィルム形成に困難を来し、ま
た８３重量％以上であれば皮膚に対するフィルムの接着
力が過剰となるのみならず、得られる外用フィルムの柔
軟性が低下するために、その含有量は６〜８３重景％重
量り、−ａ的には１０〜２０重量％程度が好ましい。

本発明による外用フィルム製剤が含有している第３成分
である可塑剤はフィルムに柔軟性をもたらして皮膚への
適用を良好ならしめるものであり、エチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセリン、平均分子量２０
０〜２００００のポリエチレングリコール等から選択さ
れた１種のもの又は２種以上の混合物がこの目的で用い
られる。

この可塑剤の配合量は、２重量％未満であるとフィルム
の柔軟性が低くなり、又６６重量％以上であるとフィル
ム表面に可塑剤が滲出して来るので２〜６６重量％であ
り、−殻内には１０〜４０重量％が好ましい。

本発明方法によれば、上記のような外用フィルム製剤は
、局所作用性薬物と、被膜形成剤と、可塑剤とを溶媒の
存在下に混合し、得られた混合物を自体公知の方法によ
りフィルム状にさせることにより製造することができる
。

本発明方法の実施に際して用いられる溶媒としては水、
メタノール、エタノール、イソプロパツール、アセトン
、塩化メチレン、セロソルブ等から選択された１種のも
の又は２種以上の組合せを挙げることができ、その選択
は製剤化に使用される薬物、被膜形成剤及び可塑剤の種
類や溶解性、揮発除去の難易性等のファクタを考慮して
決定されるが、残留した場合にも毒性をもたらさないこ
とを一義的に考えれば水又はエタノールを少なくとも主
体としている溶媒が好ましい。

尚、有効物質である局所作用性薬物として親油性薬物が
採択される場合に、その分散性を良好ならしめて外用フ
ィルム製剤におけるその定量性を確保するために油脂性
基剤を配合することもできる。

この場合の油脂性基剤としては白色ワセリン、黄色ワセ
リン、ステアリルアルコール、セタノール、晒し蜜蝋、
蜜蝋、精製ラノリン、流動パラフィン等を挙げることが
でき、これから選択された１種のもの、又は２種以上が
使用される。この油脂性基剤の配合量は外用フィルム製
剤全体に対して０．１〜７７重量％である。何故ならば
、０．１重量％以下では配合効果が低く、７７重量％以
上ではフィルム形成が困難乃至不可能となるからであり
、配合量として一般的には４０〜６０重量％程度が好ま
しい、一方、油脂性基剤の分散を良好になすために乳化
剤を用いることができ、この乳化剤としては皮膚刺激性
が少ない観点から非イオン系界面活性剤を用いるのが好
ましい。例えば具体例として多価アルコールエステル類
（ステアリン酸モノグリセリン、モノオレイン酸ソルビ
タン、セスキオレイン酸ソルビタン等）、ポリオキシエ
チレン誘導体（ポリオキシエチレンラウリルエーテル、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオ
キシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレン硬化
しマシ油等）及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレンブロック共重合体を挙げることができ、これらの
内の１種または２種以上を選択して使用することができ
る。これらの乳化剤の配合量は用いられる上記油脂性基
剤の種類や量に依存するが、配合効果の発現の観点から
０．０３重量％以上であり、又皮膚刺激性の発現を抑え
る観点から２０重量％以下であって、５〜１０重量％程
度が好ましい。

本発明による外用フィルム製剤の寸法に格別の制限はな
いが、−ＪＲ的にはｌ０ＸＩＯＣ１１程度又はそれ以下
であり、厚みは０．０５〜１．０１程度である。

尚、本発明による外用フィルム製剤は、当然のことなが
ら、適宜の支持シートと合体せしめられていることがで
きる。この支持シートの素材としては自体周知のもの、
例えばセルロース、レーヨン、ナイロン、ポリエステル
、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポ
リ塩化ビニリデン、ポリスチレン、コラーゲン、キチン
、キトサン、絹、木綿製チュール、不織布等を挙げるこ
とができる。この支持シートは外用フィルム製剤の引っ
張り強度を高めて、用時に破断等が生じないようにする
ためにも役立つ。

〈実施例等）次に、製造例及び試験例等により本発明を更に詳細に説
明する。

１例」−（単層外用フィルム製剤）局所作用性薬物として硫酸フラジオマイシンを採択した
場合の処方例（処方１〜１１））が後記の表に示されて
いる。

以下では、表中の処方例５を採用した場合のフィン、ポ
リオキシエチレン硬化しマシ油６０及びモノステアリン
酸グリセリンをそれぞれ所定量採取して全体を７５℃迄
加温して溶解させることにより油相を調製する。一方、
所定量の硫酸フラジオマイシンに所定量のポリビニルア
ルコールを添加し、攪拌して薬物を溶解させることによ
り液相を調製する。

次いで、上記の液相中に上記油相を一気に注ぎ込み、充
分に攪拌した後に室温迄冷却させて薬剤組成物を調製す
る。

このようにして得られた薬剤組成物をフィルム成型枠に
、約５ｇ／１００ｄとなるように流し込み、乾燥させ、
各々１０１０Ｘ１０の寸法となるように切断すれば外用
フィルム製剤が得られる。

尚、離型性を向上させるために、フィルム成型枠はテフ
ロン加工されたものであることが好ましく、又予めライ
ナーを配しておくことができ、この場合にライナーとし
てはポリエチレンテレフタラートフィルムが好ましい。

ライナーを用いる場合には成型枠の必要性は必ずしも無
く、薬剤組成物を直接ライナー上に塗布し、展延させた
後に乾燥させても所望の外用フィルム製剤とすることが
できる。

乾燥は減圧下又は常圧下で加湿することにより実施され
、必要であれば、乾燥剤の存在下に行うこともできる。

（）内は被膜形成剤中の重量％数ｊ１烈」−（積層外用フィルム製剤）製造例Ｉの途次
で得られた薬剤組成物を支持シート（ナイロン製チュー
ル）上に約５ｇ／１００ｃａｆどなるように塗布し、延
展させ、乾燥させ、次いで各々１０１０Ｘ１０の寸法と
なるように切断して積層外用フィルム製剤を製造した。

製ｍ（積層外用フィルム製剤）製造例■で採択された硫酸フラジオマイシン（ｆｆｌ水
性薬物）に代え局所作用性薬物としてプロピオン酸デキ
サメタシン（親油性薬物）を採択し、下記処方で薬剤組
成物を調製した。この薬剤組成物の調製法は薬物を油相
中に存在せしめる点を除き、製造例Ｉの場合と同様であ
る。

成−一一一一分一　　　　　　　　　重量％プロピオン
酸デキサメタシン　　　　　０．１白色ワセリン　　　
　　　　　　　　　３２．０プロピレングリコール　　
　　　　　　１６．０ポリオキシエチレン硬化しマシ油
６０　４．０モノステアリン酸グリセリン　　　　　１
．０ポリビニルアルコール　　　　　　　　８．０精製
水　　　　　　　　　　　　　　　３８．９計　　　　
１００．０上記の薬剤組成物を支持シートとしてのナイロン製チュ
ール上に約５ｇ／ｌ　００−となるように塗布し、延展
させ、乾燥させた後に各々がｌｏＸＩＯｌ寸法となるよ
うに切断して積層外用フィルム製剤を製造した。

１１λ■ 製造例■と同様にして、但し下記処方で薬剤組成物を調
製し、ライナーとしてのポリエチレンテレフタラートフ
ィルム上に約５ｇ／１００ｃｎｆとなるように塗布し、
延展した後に各々がＩＯＸ　１０ｃｍの寸法となるよう
に切断して積層外用フィルム製剤を製造した。

ｌ−た　　　　　　　　　　　　　重量％プロピオン酸
デキサメタシン　　　　　０，０３白色ワセリン　　　
　　　　　　　　　　０．１プロピレングリコール　　
　　　　　　１６．０ポリオキシエチレン硬化マヒシ油
６０　４．０モノステアリン酸グリセリン　　　　　１
．０ポリビニルアルコール　　　　　　　　１０．０精
製水　　　　　　　　　　　　　　　６８　、８７全量
　　ｉｏｏ、ｏ。

Ｋ１涯り製造例Ｉに掲げた処方１〜８の外用フィルム製剤（但し
、製造例■におけるように支持シートを合体させた積層
外用フィルム製剤）について、医薬品製造指針に従って
粘着力をスチールボール法により測定（ＪＩＳ−Ｚ−０
２３７）　した処、これらの外用フィルム製剤の粘着力
はすべてスチールボールＮ１Ｌ１（直径３．２ｍｍ、重
量０．１３ｇ）の落下を阻止し得るか否か程度であり、
皮膚に適用させた場合に粘着性は殆どないことが判明し
た。

区ｔ２試験例１で採用された各外用フィルム製剤に関し、第１
０改正日本薬局方に従って１８０°剥離試験を実施し、
その接着力を測定（ＪＩＳ−Ｚ−０２３７）シた処、す
べて２０ｇ以下であることが判明した。

このことは本発明による外用フィルム製剤を皮膚に適用
し、引剥す場合に抵抗性が殆どないことを示している。

基１１阻」−（薬物の水中放出性）製造例■に掲げた処方５の外用フィルム製剤（但し、製
造例■におけるように支持シートを合体させた積層外用
フィルム製剤）を被験対象とし、又市販のチュール剤を
対照とし、メンブランフィルタ−（径４７龍、ポアサイ
ズ０．４５μｍ）を用いた放出試験装置を使用し、回転
数　　　　　　　３５０ｒｐｍ温度　　　　２３℃ 溶出液量　　　　　　　５０− サンプリング液量　　　　２− の条件で硫酸フラジオマイシンの放出性を調べた結果は
第１図に示される通りであった（この場合の定量法はＶ
、Ｄａｓ　Ｇｕｐｔａ等ｒ　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ　
Ｊ第７２巻第１２号、１４７０〜１４７１頁、１９８３
年に従って行われた）。

第１図に示される結果から、本発明による外用フィルム
製剤（Ａ）においては約６時間程度で５０％以上の薬物
放出が達成され、従来のチュール剤（Ｂ）と比較して、
薬物の放出性が著しく迅やかであることが判明した。

民１１支（薬物放出性）製造例Ｉに掲げた処方９〜１１の外用フィルム製剤（積
層製剤）について試験例３と同様にして薬物の水中放出
性を調べた結果は第２図に示される通りであり（曲線Ｃ
〜Ｅ）、何れも薬物放出性において優れていることが判
明した。

尚、処方９〜１１は被膜形成剤としてのヒドロキシプロ
ピルセルロースの重合度が異なる場合であり、この結果
から、適宜重合度のものを選択することにより薬物の放
出性を制御し得ることが判明した。

（発明の効果）本発明による外用フィルム製剤は下記の効果を有してい
る。

ａ）粘着性が低く、柔軟性を有しているので、使用感が
良好であるのみならず物理的皮膚障害部に対して適用可
能である。

ｂ）面積当りの薬物量が一定であり、従って一定サイズ
に切断することによって定量投与が可能である。

Ｃ）薬物の放出制御が可能である。

尚、本発明方法は親水性薬物、親油性薬物を間わずフィ
ルム製剤化することができると言う利点をもたらす。

【図面の簡単な説明】

第１及び第２図は局所作用性薬物が硫酸フラジオマイシ
ンの場合の放出試験結果を示すグラフであり、曲線Ａは本発明による製造例Ｉにおける処方５の外用フ
ィルム製剤、曲線Ｂは市販のチュール剤、曲線Ｃ，Ｄ及びＥはそれぞれ本発明による製造例Ｉにお
ける処方９．１０及び１１の外用フィルム製剤の場合を示している。特　許　出　願　人　　株式会社三和化学研究所、蟻北
し行間　（暗闇〕Ａ：牧壇ｆｌＩ文方５）Ｂ：市販の４＝−）Ｉ、、−剤

Claims

【特許請求の範囲】

（１）局所作用性薬物と、被膜形成剤と、可塑剤とを含
有し、フィルム状を呈していることを特徴とする、外用
フィルム製剤。
（２）局所作用性薬物の含有量が０．００８〜８０重量
％であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載の外用フィルム製剤。
（３）被膜形成剤の含有量が６〜８３重量％であること
を特徴とする、特許請求の範囲第１又は第２項に記載の
外用フィルム製剤。
（４）可塑剤の含有量が２〜６６重量％であることを特
徴とする、特許請求の範囲第１〜３項の何れか１つに記
載の外用フィルム製剤。
（５）局所作用性薬物と、被膜形成剤と、可塑剤とを溶
媒の存在下に混合し、得られた混合物を自体公知の方法
によりフィルム状にさせることを特徴とする、外用フィ
ルム製剤の製法。