TWI539975B - 基質型貼劑及其製造方法 - Google Patents

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Description

基質型貼劑及其製造方法
本發明是關於一種具有優異的藥劑皮膚透過性的外用醫藥組成物及其製造方法。
以往對病人係將非麻藥性的鎮痛劑以口服劑、注射劑、坐劑等的劑形投藥。但口服劑的時候會有產生吸收性不好或生物有效性低等問題等的情況，注射劑時則有需要多次投藥而給並人痛苦及不便的缺點。另一方面，坐劑雖有改善上述口服劑及注射劑所有的缺點，但病人有因投藥路徑所引起的不便，不舒服感大的缺點。
近年來，為了解消上述的各種劑形的缺點為目的，並且與注射劑及經口投藥製劑比較，經皮投藥製劑有在受控制的速度下長時間送達藥物的特徵之故，經皮吸收藥劑的種種研究在進行。但是將藥劑經皮投藥時，因皮膚表面的角質層對藥劑之通過有阻擋功能，因而提高藥劑的皮膚透過性有困難的基本性問題。因此，如要使藥劑有效地經皮吸收，則使用某種能促進藥劑的經皮吸收性的方法是不可缺的。為了要解決這個問題而有吸收促進劑及經皮吸收方法的研究開發在進行。
例如，非麻藥性鎮痛劑之一的依他佐辛(eptazocine)被使用於各種癌疼痛時或手術後疼痛時等，與其他非麻藥性鎮痛劑比較，是對身體依存性、呼吸抑制等的副作用少的具有優異特徵的藥劑。現在，市面上的依他佐辛製劑只有依他佐辛氫溴酸鹽的注射劑。但注射劑在血液中的半減期短而需要多次投藥，投藥時不只是有給病人痛苦的問題，病人有需要常常到門診，便利性差。因此，有需要一種能將治療上充分量的藥劑持續性地經皮吸收的外用製劑的開發，但目前尚未有能將經皮吸收性提高到實用性水準的技術存在，尚無實用化的外用製劑。
有關非麻藥性鎮痛劑的經皮吸收劑，在專利文獻1上有說明，將戊佐辛(pentazocine)與經皮吸收促進劑的肉豆蔻酸異丙酯(myristic acid isopropyl ester)及單辛酸甘油酯(caprylic acid monoglyceride,glycerine monocaprylate)併用，則可提高皮膚透過性。又，在學會上有報告(非專利文獻1)一種組成物，係在依他佐辛添加與專利文獻1中所用的經皮吸收促進劑同樣的肉豆蔻酸異丙酯及脂肪酸甘油酯。但，如在兩文獻上所述，含有肉豆蔻酸異丙酯等脂肪酸酯及單辛酸甘油酯的脂肪酸甘油酯做為吸收促進劑而使用的含有戊佐辛或依他佐辛的醫藥組成物，都是液體(溶液或懸液)的形態(劑形)。液體劑形的藥劑也有優異的皮膚透過性的情況，但要將其直接做為持續性地長時間發揮藥效的外用劑使用則有困難。
於是，本發明者等嘗試將非專利文獻1的含有依他佐辛的醫藥組成物貼劑化。在懸液時會有需要保持均勻分散狀態而進行貼劑化的問題。因此製成一種基質型(matrix type)的貼劑，其係可以將藥劑保持均勻分散狀態的經皮投藥製劑。以做為基質最常用的丙烯酸系黏著劑，製成使用各種各樣丙烯酸系黏著劑之基質型貼劑而試驗經皮吸收性，但不能得到理想的結果。即，即使是含有10重量%或20重量%高濃度依他佐辛的基質，但依他佐辛的皮膚透過速度是2乃至23μg/cm2/hr(參考例1)，不能得到可將藥劑以滿意的透過性送達體內的貼劑。
但是，本發明者發現，將游離態的依他佐辛調製成為含有脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯的有機凝膠時，可以顯現顯著的皮膚透過性。另一方面，與市面上的注射劑的有效成分相同的依他佐辛氫溴酸時，調製成為有機凝膠，也只能得到比非專利文獻1所述的懸液狀態較低的皮膚透過性(實施例1)。由此獲知，只是將液體形態的藥劑使用於有機凝膠物，不一定能得到有優異皮膚透過性的藥劑。
因而，可知該有機凝膠形態的本發明外用醫藥組成物，不只是對游離態的依他佐辛，也對游離態的曲馬多(Tramadol)或戊佐辛等的其他藥劑也顯示優異的皮膚透過性。再者，通常，在基質或凝膠形態的製劑中，藥劑的釋放比具有流動性的液體形態受限制，而認為由製劑的藥劑釋放率會低，但很意外地本發明外用醫藥組成物表現遠高於液體形態的非常高的藥劑釋放率(實施例1)。這意味著在組成物中殘存的藥劑少，在實際使用的製劑而言是非常有利的特長。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開WO2006/085521號公報
非專利文獻
非專利文獻1：日本藥學會第126年會講演要旨集　演題：P30[S]am-543「單辛酸甘油酯對依他佐辛的經皮吸收性的影響」
本發明的目的是，提供一種具有優異的藥劑皮膚滲透性的外用醫藥組成物及其製造方法。
本發明者等獲知非麻藥性鎮痛藥等的藥劑的經皮吸收，藉由使用脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯將藥劑製成有機凝膠的形態則有顯著的改善，而完成本發明。
本發明的經皮吸收型的外用藥組成物，是顯著改善非麻藥性鎮痛藥等的藥劑的皮膚透過性者，因藥劑組成物本身可持續性地使充分量的藥劑透過皮膚，而可實現高的治療效果。特別是，本發明外用醫藥組成物是凝膠狀的形態，很適合於製成種種劑形的外用劑，實用上非常有利。又，本發明的外用醫藥組成物也具有非常高的由製劑的藥劑釋放率(即，使用的組成物中殘存的藥劑少)的利點。這在製劑的有效利用及管理上非常重要。再者，本發明外用醫藥組成物不會像溶液或懸液形態組成物般將藥劑一口氣釋放，而有長時間持續性的釋放特性，因而容易應用於可控制藥劑送達量的製劑。這在製成將鎮痛等的藥效在長時間持續性地發揮為目的的製劑時是很大的利點。
本發明是關於含有脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯的有機凝膠型的外用醫藥組成物及其製造方法。更詳細而言，以非麻藥性鎮痛藥等的藥劑為有效成分，將其製成含有脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯的有機凝膠的形態的新穎的經皮吸收型的外用醫藥組成物及其製造方法。
可做為本發明外用醫藥組成物的有效成分而利用的藥劑而言，可考慮有需要做為外用劑而使用的所有種類的藥劑，而其中之一就是非麻藥性鎮痛劑。具體而言，可舉依他佐辛、曲馬多、戊佐辛、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)等，其立體異構物及同質異晶形都包含在內。
本發明中的藥劑，並不是否定鹽，但親水性高的鹽並不適當，例如依他佐辛氫溴酸鹽或曲馬多鹽酸鹽等，比其游離物經皮吸收性顯著地差而不適當。又，本發明外用醫藥組成物中，非麻藥性鎮痛藥等的藥劑可以單獨或適宜組合而使用，又，也可以做為與其他醫藥活性成分的配合劑。藥劑配合量會因藥劑的種類及後述的劑形而有不同，但例如藥劑是非麻藥性鎮痛藥時，其配合量是對組成物的全重量為0.01乃至20重量%，理想的是0.05乃至15重量%，更理想的是0.1乃至10重量%。
本發明可以利用的脂肪酸酯而言，可舉碳數6乃至22的脂肪酸與碳數1乃至12的醇所成的脂肪酸酯等。碳數6乃至22的脂肪酸而言，可舉己酸(capronic acid)、庚酸(enanthic acid)、辛酸(caprylic acid)、癸酸(capric acid)、十一烯酸(undecylenic acid)、月桂酸(lauric acid)、肉豆蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、珠光子酸(margaric acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)等單羧酸及己二酸(adipic acid)、癸二酸(sebacic acid)等二羧酸。另一方面，碳數1乃至12的醇類而言，可舉甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇、己醇、辛醇等。因此，脂肪酸酯而言，可舉己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯，肉豆蔻酸丁酯、月桂酸己酯、棕櫚酸辛酯、油酸乙酯、棕櫚酸2-乙基己酯、硬脂酸乙酯、亞麻油酸異丙酯等。理想的是可舉肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯及亞麻油酸異丙酯，其中尤以肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯特別理想。又，將這些脂肪酸酯單獨或2種以上混合使用也可以。脂肪酸酯的配合量會如後述的劑形等而有不同，但對組成物的全重量為30乃至95重量%，理想是50乃至95重量%。
本發明中可利用的脂肪酸甘油酯而言，可舉脂肪酸的碳數在5乃至25的脂肪酸甘油酯等。更具體而言，可舉辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、二辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯等。理想的是可舉單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯及單月桂酸甘油酯，其中尤以單辛酸甘油酯及單癸酸甘油酯特別理想。又，將這些脂肪酸甘油酯單獨或2種以上混合使用也可以。脂肪酸甘油酯的配合量會如後述的劑形等而有不同，但是對組成物的全重量為1乃至20重量%，理想的是1乃至15重量%，更理想的是2乃至10重量%。
在本發明中，有機凝膠是指凝膠，亦即與其說是液體不如說是表現彈性固體舉動的分散系中，溶媒為有機溶媒者，也稱呼為油膠、油凝膠、油性凝膠等。
有機凝膠化劑而言，有高分子化合物的凝膠化劑多數存在，但要得到本發明所用的有機凝膠的有機凝膠化劑而言，是低分子化合物型的凝膠化劑為合適，可舉N-醯基胺基酸醯胺(N-acylamino acid amide)等的胺基酸衍生物、糊精脂肪酸酯等的糊精衍生物、二(苯亞甲基)山梨醇(Dibenzylidene sorbitol)衍生物等。其中尤以N-醯基胺基酸醯胺等的胺基酸衍生物及糊精脂肪酸酯等的糊精衍生物為合適。N-醯基胺基酸醯胺而言，例如可舉二丁基月桂醯基麩醯胺酸(dibutyl lauroyl glutamide,商品名：GP-1)、二丁基乙基己醯基麩醯胺酸(dibutyl ethyl hexyl glutamide,商品名：EB-21)(二者均為味之素公司製)等。又，糊精脂肪酸酯而言，例如糊精棕櫚酸酯[商品名：Rheopal KL2,Rheopal KS2,Rheopal TL2]、糊精(棕櫚酸/乙基己酸)酯[商品名：Rheopal TT2]、糊精肉豆蔻酸酯[商品名：Rheopal MKL2](均為千葉製粉公司製)等。二(苯亞甲基)山梨醇衍生物而言，例如可舉二(苯亞甲基)山梨醇[商品名：Gel All D]、甲基二(苯亞甲基)山梨醇[商品名：Gel All MD](均為新日本理化公司製)等。又，將同種的有機凝膠化劑單獨或2種以上混合使用也可以。例如，將上述GP-1與EB-21組合而可適宜調整凝膠強度或透明性。有機凝膠化劑的配合量會因使用的凝膠化劑的種類及後述的劑形等而有不同，但對組成物的全重量為0.1乃至20重量%，理想的是1乃至15重量%。
本發明的外用醫藥組成物係可將藥劑、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯及有機凝膠化劑混合而製造。可以利用通常的或受推薦的使用有機凝膠化劑的方法，但為了要使藥劑及其他成分在製劑中均勻溶解或分散，則可視需要而使用低級醇(乙醇、甲醇、異丙醇等碳數1乃至4的醇)，乙酸乙酯、有機酸(肉豆寇酸、油酸等碳數6乃至22的脂肪酸)等適當的其他溶劑。經混合的溶液，則在加熱後冷卻使其形成凝膠等，可照適合於各有機凝膠化劑的條件而製成最終的有機凝膠。
藥劑而言，如上述，非麻藥性鎮痛劑及其他，可考慮希望做為外用劑而使用的所有種類的藥劑。在依他佐辛、曲馬多、戊佐辛時，游離態為合適。又，特別是如依他佐辛在有機凝膠組成物中成為懸液狀態的藥劑，則在添加有機凝膠化劑之前，先在適量的有機凝膠化劑以外的成分(脂肪酸酯，或，脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯)中添加依他佐辛，將其粉碎混合，則更可提高所得組成物中的藥劑的經皮吸收性。
使用本發明的外用醫藥組成物可製造各種外用製劑。即，視需要而組合基劑、補助劑、添加劑等，依照日本藥局方的製劑總則等所述的通常的方法或適合於各種有機凝膠化劑的製造方法，即可製造所希望的外用製劑。
本發明的外用醫藥組成物的劑形並無特別限定，貼劑、凝膠劑、軟膏劑、霜劑等，可製成由皮膚吸收藥劑的種種的外用製劑。例如，就貼劑而言，可製成內含本發明外用醫藥組成物的儲存庫型(reservoir type)或在本發明外用醫藥組成物添加黏著劑的基質型(matrix type)的經皮吸收型製劑。尤其是本發明外用醫藥組成物是適合於製成貼劑，而成為控制藥劑釋放的緩釋性製劑。這種緩釋性製劑而言，可舉每日貼1次的劑型，或每2日貼1次的劑型。
儲存庫型貼劑是具有藥物儲存庫的形態。通常，藥物儲存庫的外側面是以支持物被覆，向皮膚之面是以藥物釋放膜(藥物控制膜)被覆。對藥物的皮膚透過性有影響的是藥物釋放膜，已確認本發明外用醫藥組成物是透過由多孔性聚丙烯膜或硝化纖維素膜、四氟乙烯樹脂等所成的像過濾膜一樣的膜而凝膠內的藥物被經皮吸收。因此，本發明外用醫藥組成物可以製成使用各種藥物釋放膜的儲存庫型製劑。
基質型貼劑，是具有支持物(backing)與黏著性基劑層的形態。通常，藥劑是含在該黏著性基劑層。黏著性基劑中的黏著劑可使用丙烯酸樹脂(甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物，aminoalkyl methacrylate copolymer，甲基丙烯酸共聚物等)、矽樹脂、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物(styrene-isoprene block copolymer)、脂肪族系烴樹脂(aliphatic hydrocarbon resin,由C5分餾物抽出的不飽和單體聚合而得的石油樹脂)、脂環族飽和烴樹脂、萜烯樹脂(terpene resin,萜烯系加氫樹脂)、松香酯樹脂(rosin ester resin,加氫松香酯樹脂等)、聚異丁烯樹脂等的1種或複數種組合。黏著性基劑是將黏著劑添加於含有藥劑的有機凝膠而調製。將此黏著性基劑以塗裝法或澆注法(casting)等通常採用的製法積層在支持物(backing)而製造基質型貼劑。
又，凝膠劑而言，由稍微有粘性的接近液劑的劑型到黏著型的硬凝膠劑，可以製成硬度及粘度不同的種種製劑，也可製成O/W乳液狀的霜劑。適合於這些製劑的組成物可藉由適宜調整有機凝膠化劑的種類及濃度而製造。
實施例
以下以實施例及參考例將本發明更具體地說明，但本發明並不限定於該等例。又，如無特別註明，實施例中的%都是表示重量%。又，下文，藥劑依他佐辛、曲馬多、戊佐辛等，如無特別註明時，均指游離態而言。又，下文，有時僅以EPZ表示依他佐辛，以TRD表示曲馬多，以PTZ表示戊佐辛。
參考例1.　基質型貼劑 1.丙烯酸系黏著劑的調製
將丙酮21.0g，乙醇11.7g及2-丙醇2.3g秤取於燒杯中，攪拌而混合均勻。在其中將甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物E(Eudragit E P0，Evonik Degussa Japan公司製)42.2g在攪拌下每次加入少量，使其溶解。之後將可塑劑的癸二酸二丁酯19.0g迅速加入，攪拌10分鐘。最後，將交聯劑琥珀酸3.8g在攪拌下每次加入少量使固形成分完全溶解，製成Eudragit E黏著劑(固形成分含量65%)。
2.貼劑的調製
在試樣管中分別秤取依他佐辛(EPZ)49.99mg(10%)，肉豆蔻酸異丙酯(IPM)50.21mg(10%)及單辛酸甘油酯(GEFA-C8)24.64mg(5%)，加少量丙酮或甲醇而使其溶解。在其中添加上述Eudragit E黏著劑600.8mg(固形成分390.5mg)，混合攪拌。將此溶液在經固定於平面玻璃板上的支持物(Scotchpak 9732 Backing，3M保健公司(Health Care)製)上，以薄膜塗佈器(film applicator)塗裝200μm的厚度。在送風定溫乾燥器內，在60℃下乾燥20分鐘後，將剝離膜(Scotchpak 1022 Release Liner,3M保健公司製)的氟樹脂加工面與製劑的黏著面相貼合，製成含有10%EPZ的貼劑。
又，使用以Eudragit RS P0代替Eudragit E P0並與Eudragit RL P0以1比4的比率混合而得的Eudragit RS/RL(1:4)黏著劑、Eudragit RS P0及Eudragit RL P0以1比1的比率混合而得的Eudragit RS/RL(1:1)黏著劑，或使用其他丙烯酸系黏著劑Duro-Tak 87-9301或Duro-Tak 87-2677(Henkel Japan公司製)，與上述同樣的方法製作基質型貼劑。將所製作的基質型貼劑的處方示於第1表。
3.皮膚透過性試驗
將雄性無毛小鼠(4至7週齡)摘出之皮膚安置在Franz型攪拌管的接受相與供給相之間，在接受相加Mcllavaine緩衝液(pH 4.2)。攪拌子的回轉速度設為約650 rpm，實驗溫度設為32℃。在預先於McIlvain緩衝液中合水1小時的皮膚上(供給相)施用切成直徑12mm的圓形的各種貼劑。以施用開始時間為0時，在8小時內每小時1次，其後則在施用24小時、30小時及48小時以手動法取樣。取樣是在Franz型攪拌管的接受相添加保溫在32℃的緩衝液0.5ml，並抽取同量的試樣而實施，所採取的試樣以高速液體層析儀(HPLC)定量，求EPZ的皮膚透過量(n=4)。
[HPLC條件]
檢出器：紫外/可視光檢出器(測定波長：278 nm)
管柱：Inertsil ODS-3(ψ4.6mm×150mm)
流速：1.0ml/min
管柱溫度：室溫
移動相：50 mM磷酸緩衝水溶液：乙腈=85:15
試樣注入量：10μl
(標準溶液的藥物濃度係調製為0.2 mg/ml，各試樣中的藥物濃度是以絕對標準曲線法算出。)
由各基質型貼劑的EPZ皮膚透過量，算出透過速度(Flux)及遲延時間(Lag Time)。與累積透過量(48小時後)一併示於第2表。又，將基質型貼劑編號1的累積透過量與時間的關係圖示於第1圖。又，在本發明中，由至少4個測定時間(有時是3個測定時間)的累積透過量求回歸直線而由其斜率的最大值做為透過速度(Flux)，求回歸直線與X軸的截距而將其值做為遲延時間(Lag Time)。
實施例1.　懸液與有機凝膠的比較 1.各試樣的調製 (1)含有依他佐辛的GP-1有機凝膠
在試管中添加EPZ 63.56 mg(2%)，GP-1 124.73 mg(4%)及GEFA-C8 153.47 mg(5%)，再添加IPM 2677.55 mg，全量成為3019.31 mg。將試管放入預先加熱到130℃的加熱塊(heating block)中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來，以漩渦混合機(vortex mixer)攪拌，使GP-1均勻溶解。GP-1溶解之後，將加熱塊的溫度設定為80℃，時時攪拌混合均勻而冷卻。冷卻到90℃以下時，由加熱塊取出，在攪拌下放冷而製成含有EPZ的有機凝膠。
(2)含有依他佐辛氫溴酸鹽的GP-1有機凝膠
在試管中添加依他佐辛氫溴酸鹽(EPZ‧HBr)84.42 mg(EPZ含量2%)，GP-1 120.85 mg，及GEFA-C8 147.96 mg(5%)，再添加IPM 2632.08 mg，全量為2985.31 mg。以下，與上述1.(1)同樣調製，製成含有EPZ‧HBr的有機凝膠。
(3)含有依他佐辛的懸液
在試管中添加EPZ 18.43 mg(0.6%)及GEFA-C8 156.84 mg(5%)，再添加IPM使全量成為3000 mg。將此混合液充分攪拌後，以超音波處理20分鐘均勻分散，製成EPZ懸液。
(4)含有依他佐辛氫溴酸鹽的懸液
在試管中添加EPZ‧HBr 24.82 mg(含EPZ 0.6%)及GEFA-C8 149.60 mg(5%)，再添加IPM使全量成為3000 mg。以下，與上述1.(3)同樣調製，製成EPZ‧HBr的懸液。
2.小鼠皮膚透過性試驗 (1)有機凝膠的小鼠皮膚透過性試驗
將雄性無毛小鼠(4至7週齡)摘出之皮膚安置在Franz型攪拌管的接受相與供給相之間，在接受相加Mcllavaine緩衝液(pH 4.2)。攪拌子的回轉速度設為約650 rpm，實驗溫度設為32℃。在預先於McIlvain緩衝液中合水1小時的皮膚上(供給相)施用上述1.(1)及(2)調製的各有機凝膠約280 mg。以施用開始時間為0時，在8小時內每小時1次，8至48小時之間則每4小時1次以自動皮膚吸收試驗器(商品名：Microette Plus,Hanson Research公司製)進行取樣。取樣是由Franz型攪拌管的接受相抽取試樣2.0 ml，並以保溫在32℃的同量緩衝液補充而實施。所採取的試樣以高速液體層析儀(HPLC)定量，求EPZ的皮膚透過量(n=5)。又，HPLC條件是與上述參考例1相同。
(2)懸液的小鼠皮膚透過性試驗
與上述2.(1)同樣，施用1.(3)及(4)調製的含有EPZ的懸液及含有EPZ‧HBr的懸液1 ml(比重：約0.85)而做小鼠皮膚透過性試驗。
對上述實施例1的1.(1)乃至(4)調製的4種組成物，由上述2.(1)及(2)測定的各EPZ的皮膚透過量，算出透過速度及遲延時間。與累積透過量(48小時後)一併示於第3表。又，將各含有EPZ的有機凝膠及懸液的累積透過量與時間的關係圖示於第2圖。再者，將藥劑施用量除以藥劑釋放量(48小時後)而得的「由製劑的藥劑釋放率」示於第4表。
實施例2.　有機凝膠的調製 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製 (1)含有依他佐辛的GP-1有機凝膠(第1法)
在試管中加入EPZ 60.52 mg(2%)，GP-1 121.1 mg(4%)及GEFA-C8 151.5 mg(5%)，再添加IPM使全量成為3000.8 mg。將試管放入預先加熱到130℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使GP-1均勻溶解。GP-1溶解之後，將加熱塊的溫度設定為80℃，時時攪拌混合均勻而冷卻。冷卻到90℃以下時，由加熱塊取出，在攪拌下放冷而製成有機凝膠。
(2)含有依他佐辛的GP-1有機凝膠(第2法)
取EPZ 100.53 mg，GEFA-C8 251.6 mg及IPM 2011.9 mg，在研鉢中粉碎EPZ同時混合，製成EPZ懸液。在試管中添加此懸液1912.4mg[含有EPZ 81.32mg(2%)，GEFA-C8 203.5 mg(5%)]及GP-1 160.1 mg(4%)，再添加IPM使全量成為4021.2 mg。將試管放入預先加熱到130℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使GP-1均勻溶解。GP-1溶解之後，將加熱塊的溫度設定為90℃，時時攪拌混合均勻而冷卻。冷卻到100℃左右時，由加熱塊取出，緩緩攪拌到開始凝膠化為止。開始凝膠化時停止攪拌，靜置而製成有機凝膠。
(3)含有依他佐辛的EB-21有機凝膠(第1法)
在試管中加入EPZ 60.20 mg(2%)，EB-21121.5 mg(4%)及GEFA-C8 153.9 mg(5%)，再添加IPM使全量成為2999.3 mg。將試管放入預先加熱到140℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使EB-21均勻溶解。EB-21溶解之後，將加熱塊的溫度設定為100℃，時時攪拌混合均勻而冷卻。冷卻到120℃以下時，由加熱塊取出，在攪拌下放冷而製成有機凝膠。
(4)含有依他佐辛的EB-21有機凝膠(第2法)
取EPZ 100.11 mg，GEFA-C8 250.9 mg及IPM 2151.3 mg，在研鉢中粉碎EPZ而混合，製成EPZ懸液。在試管中添加此懸液2009.7mg[含有EPZ 80.40mg(2%)，GEFA-C8 201.5 mg(5%)]，及EB-21 160.0 mg(4%)，再添加IPM使全量成為4000.1 mg。將試管放入預先加熱到140℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使EB-21均勻溶解。EB-21溶解之後，將加熱塊的溫度設定為100℃，時時攪拌混合均勻而冷卻。冷卻到120℃左右時，由加熱塊取出，緩緩攪拌到開始凝膠化為止。開始凝膠化時停止攪拌，靜置而製成有機凝膠。
(5)含有依他佐辛的GP-1及EB-21併用有機凝膠(第2法)
在試管中加入EPZ 60.03 mg(2%)，GP-189.7 mg(3%)，EB-21 30.7 mg(1%)及GEFA-C8 150.8 mg(5%)，再添加IPM使全量成為3004.5 mg。將試管放入預先加熱到130℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來以漩渦混合機攪拌，使GP-1及EB-21均勻溶解。GP-1及EB-21溶解之後，將加熱塊的溫度設定為80℃，時時攪拌混合均勻而冷卻。冷卻到90℃以下時，由加熱塊取出，在攪拌下放冷而製成有機凝膠。
(6)含有依他佐辛的Rheopal KL2有機凝膠
在試管中加入EPZ 59.76 mg(2%)，Rheopal KL2 298.8 mg(10%)及GEFA-C8 153.4 mg(5%)，再添加IPM使全量成為3002.9 mg。將試管放入預先加熱到95℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來以漩渦混合機攪拌，以漩渦混合機攪拌，使Rheopal KL2均勻溶解。Rheopal KL2溶解之後，由加熱塊取出，在攪拌下放冷而製成有機凝膠。
(7)含有依他佐辛的Rheopal KS2有機凝膠
在試管中加入EPZ 60.20 mg(2%)，Rheopal KS2 297.7 mg(10%)及GEFA-C8 153.2 mg(5%)，再添加IPM使全量成為3005.8 mg。以下，與上述1.(6)同樣調製，製成有機凝膠。
2.含有曲馬多的有機凝膠的調製 (1)含有曲馬多的GP-1有機凝膠
在試管中加入曲馬多(TRD)60.76 mg(2%)，GEFA-C8 150.4 mg(5%)及GP-1 120.8 mg(4%)，再添加IPM使全量成為3007.2 mg。將試管放入預先加熱到135℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使混合溶液均勻溶解。均勻混合後，將加熱塊的溫度設定為90℃，時時攪拌而冷卻到100℃以下時，由加熱塊取出，緩緩攪拌到開始凝膠化為止。開始凝膠化時停止攪拌，靜置而製成有機凝膠。
(2)含有曲馬多鹽酸鹽的GP-1有機凝膠
取曲馬多鹽酸鹽(TRD-HCl)91.23 mg(含TRD 2%)，GEFA-C8 199.0 mg及IPM 1602.4 mg，在研鉢中粉碎TRD-HCl而混合，製成TRD-HCl懸液。在試管中添加此懸液1438.1 mg(含有TRD‧HCl 69.32 mg[TRD 60.89 mg](2%)，GEFA-C8 151.2 mg(5%))及GP-1 121.3 mg(4%)，再添加IPM使全量成為3020.0 mg。將試管放入預先加熱到135℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使GP-1均勻溶解。GP-1溶解之後，將加熱塊的溫度設定為90℃，時時攪拌分散均勻而冷卻。冷卻到105℃左右時，由加熱塊取出，在室溫下緩緩攪拌到開始凝膠化為止。開始凝膠化時停止攪拌，靜置而製成有機凝膠。
3.含有戊佐辛的有機凝膠的調製 (1)含有戊佐辛的GP-1有機凝膠
在試管中加入戊佐辛(PTZ)79.86 mg(2%)，GEFA-C8 204.0 mg(5%)及GP-1 162.7 mg(4%)，再添加IPM使全量成為3998.3 mg。將試管放入預先加熱到135℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來攪拌，使混合溶液均勻溶解。均勻混合後，將加熱塊的溫度設定為90℃，時時攪拌而冷卻到100℃以下時，由加熱塊取出，在室溫下緩緩攪拌到開始凝膠化為止。開始凝膠化時停止攪拌，靜置而製成有機凝膠。
實施例3.　有機凝膠的小鼠皮膚透過性試驗 (1)含有依他佐辛的有機凝膠的小鼠皮膚透過性試驗
將雄性無毛小鼠(4至9週齡)摘出之皮膚安置在Franz型攪拌管的接受相與供給相之間，在接受相加Mcllavaine緩衝液(pH 4.2)。攪拌子的回轉速度約650 rpm，實驗溫度設為32℃。在預先於McIlvain緩衝液中合水1小時的皮膚上(供給相)施用約300mg的在上述實施例2之1.調製的各種含有EPZ的有機凝膠。以施用開始時間為0時，在8小時內每小時1次，20至30小時、44至48小時之間則每2小時1次，進行手動取樣。取樣是在Franz型攪拌管的接受相中添加保溫在32℃的緩衝液0.5ml，抽取同量的試樣而實施，所採取的試樣以高速液體層析儀(HPLC)定量，求EPZ的皮膚透過量(n=4)。又，HPLC條件與上述參考例1相同。
(2)含有曲馬多的有機凝膠的小鼠皮膚透過性試驗
與上述(1)同樣，對上述實施例2之2.所調製的含有TRD(游離態或鹽酸鹽)的有機凝膠，求TRD的皮膚透過量(n=4)。
[HPLC條件]
檢出器：紫外/可視光檢出器(測定波長：271 nm)
管柱：Inertsil ODS-3(ψ4.6 mm×150 mm)
流速：1.0ml/min
管柱溫度：40℃
移動相：三氟乙酸緩衝水溶液(1→2000)：乙腈=80：20
試樣注入量：10μl
(標準溶液的藥物濃度係調製為0.25 mg/ml，各試樣中的藥物濃度是以絕對標準曲線法算出。)
(3)含有戊佐辛的有機凝膠的小鼠皮膚透過性試驗
接受相使用PBS緩衝液(磷酸緩衝生理食鹽液)(pH 7.5)以外，與上述(1)同樣操作，施用約300mg在上述實施例2之3調製的含有PTZ的有機凝膠，求PTZ的皮膚透過量(n=4)。
[HPLC條件]
檢出器：紫外/可視光檢出器(測定波長：278 nm)
管柱：Capcell pak C18(ψ4.6 mm×150 mm)
流速：1.0ml/min
管柱溫度：室溫
移動相：50 mM磷酸緩衝水溶液：乙腈=77:23
試樣注入量：10μl
(標準溶液的藥物濃度調製為0.1mg/ml，各試樣中的藥物濃度是以絕對標準曲線法算出。)
對在上述實施例2之1.乃至3.調製的10種組成物，由以上述實施例3之(1)乃至(3)測定的藥物的皮膚透過量，算出透過速度及遲延時間。與累積透過量(48小時後)一併示於第5表。又，各含有藥劑的有機凝膠的累積透過量與時間的關係圖示於第3圖乃至第8圖。又，對於PTZ則以EB-21(4%)代替GP-1(4%)而調製的有機凝膠進行皮膚透過性試驗的結果，得到與GP-1時約同等的皮膚透過性(透過速度、遲延時間、累積透過量)。
實施例4.　使用各種脂肪酸酯的有機凝膠的皮膚透過性 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製 (1)肉豆蔻酸異丙酯(IPM)有機凝膠
IPM有機凝膠是使用上述實施例2之1.(2)中所調製的有機凝膠。
(2)棕櫚酸異丙酯(IPP)有機凝膠
取EPZ 80.19 mg，GEFA-C8 199.9 mg及IPP 1729.1 mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1501.2 mg[含有EPZ 59.92 mg(2%)，GEFA-C8 149.4 mg(5%)]及GP-1 120.9mg(4%)，再添加IPP使全量成為3002.4 mg。以下，與上述實施例2之1.(2)同樣調製，製成IPP有機凝膠。
(3)棕櫚酸2-乙基己酯(EHP)有機凝膠
使用EHP代替IPP，與上述(2)同樣調製，製成EHP有機凝膠。
(4)硬脂酸乙酯(ETS)有機凝膠
使用ETS代替IPP，與上述(2)同樣調製，製成ETS有機凝膠。
(5)油酸乙酯(ETO)有機凝膠
使用ETO代替IPP，與上述(2)同樣調製，製成ETO有機凝膠。
(6)亞麻油酸異丙酯(IPLi)有機凝膠
使用IPLi代替IPP，與上述(2)同樣調製，製成IPLi有機凝膠。
(7)己二酸二異丙酯(DIAd)有機凝膠
使用DIAd代替IPP，與上述(2)同樣調製，製成DIAd有機凝膠。
(8)癸二酸二乙酯(DESe)有機凝膠
使用DESe代替IPP，與上述(2)同樣調製，製成DESe有機凝膠。
2.小鼠皮膚透過性試驗
對使用上述1.調製之各種脂肪酸酯的含有EPZ的有機凝膠(1)乃至(8)，進行與上述實施例3(1)同樣的小鼠皮膚透過性試驗，測定EPZ的皮膚透過量(n=4)。各分別由EPZ的皮膚透過量算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(48小時後)一併示於第6表。又，累積透過量與時間的關係圖示於第9圖。
實施例5.　添加各種脂肪酸甘油酯的有機凝膠的皮膚透過性 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製 (1)添加5%單辛酸甘油酯(GEFA-C8)的有機凝膠
添加5%單辛酸甘油酯(GEFA-C8)的有機凝膠是使用上述實施例2之1.(2)所調製的有機凝膠。
(2)添加5%單癸酸甘油酯(GEFA-C10)的有機凝膠
使用GEFA-C10代替GEFA-C8，與上述(1)同樣調製，製成添加5% GEFA-C10的有機凝膠。
(3)添加5%單月桂酸甘油酯(GEFA-C12)的有機凝膠
使用GEFA-C12代替GEFA-C8，與上述(1)同樣調製，製成添加5% GEFA-C12的有機凝膠。
(4)添加5%單油酸甘油酯(GEFA-C18:1)的有機凝膠
使用GEFA-C18:1代替GEFA-C8，與上述(1)同樣調製，製成添加5% GEFA-C18:1的有機凝膠。
(5)添加5%二辛酸甘油酯(GEFA-diC8)的有機凝膠
使用GEFA-diC8代替GEFA-C8，與上述(1)同樣調製，製成添加5% GEFA-diC8的有機凝膠。
(6)添加5%三辛酸甘油酯(GEFA-triC8)的有機凝膠
使用GEFA-triC8代替GEFA-C8，與上述(1)同樣調製，製成添加5% GEFA-triC8的有機凝膠。
(7)無添加脂肪酸甘油酯的有機凝膠
取EPZ 80.25 mg及IPM 1919.0 mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1614.4 mg[含有EPZ 64.80 mg(2%)]及GP-1 120.0 mg(4%)，再添加IPM使全量成為3017.5 mg。以下，與上述實施例2之1.(2)同樣調製，製成無添加脂肪酸甘油酯的有機凝膠。
(8)添加2.5%單辛酸甘油酯(GEFA-C8)的有機凝膠
取EPZ 80.59 mg，GEFA-C8 101.5 mg及IPM 1825.1 mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1502.4 mg[含有EPZ 60.32 mg(2%)，GEFA-C8 75.97 mg(2.5%)]及GP-1 121.4mg(4%)，再添加IPM使全量成為3003.2 mg。以下，與上述實施例2之1.(2)同樣調製，製成添加2.5% GEFA-C8的有機凝膠。
(9)添加7.5%單辛酸甘油酯(GEFA-C8)的有機凝膠
與上述(8)同樣調製，使GEFA-C8的最後濃度為7.5%，而得添加7.5%GEFA-C8的有機凝膠。
(10)添加10%單辛酸甘油酯(GEFA-C8)的有機凝膠
與上述(8)同樣調製，使GEFA-C8的最後濃度為10%，而得添加10%GEFA-C8的有機凝膠。
2.小鼠皮膚透過性試驗
對使用上述1.調製的各種脂肪酸甘油酯的含有EPZ的有機凝膠(1)乃至(10)，與上述實施例3(1)同樣進行小鼠皮膚透過性試驗，測定EPZ的皮膚透過量(n=4)。由各個EPZ的皮膚透過量算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(48小時後)一併示於第7表。
實施例6.　含有各種濃度的藥劑的有機凝膠的皮膚透過性 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製 (1)含有0.5%依他佐辛的GP-1有機凝膠
取EPZ 40.17 mg，GEFA-C8 400.3 mg及IPM 3559.6 mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1518.8 mg[含有EPZ 15.25 mg(0.5%)，GEFA-C8 152.0 mg(5%)]及GP-1 120.5mg(4%)，再添加IPM使全量成為3008.6 mg。以下，與上述實施例2之1.(2)同樣調製，製成含有0.5% EPZ的GP-1有機凝膠。
(2)含有1.0%依他佐辛的GP-1有機凝膠
與上述(1)同樣調製，使EPZ的最後濃度為1%，而製成含有1.0%EPZ的GP-1有機凝膠。
(3)含有2.0%依他佐辛的GP-1有機凝膠
含有2.0%EPZ的GP-1有機凝膠是使用上述實施例2之1.(2)調製的有機凝膠。
(4)含有5.0%依他佐辛的GP-1有機凝膠
與上述(1)同樣調製，使EPZ的最後濃度為5%，而製成含有5.0%EPZ的GP-1有機凝膠。
(5)含有10%依他佐辛的GP-1有機凝膠
與上述(1)同樣調製，使EPZ的最後濃度為10%，而製成含有10%EPZ的GP-1有機凝膠。
(6)含有15%依他佐辛的GP-1有機凝膠
與上述(1)同樣調製，使EPZ的最後濃度為15%，而製成含有15%EPZ的GP-1有機凝膠。
2.含有曲馬多的有機凝膠的調製 (1)含有2%曲馬多的EB-21有機凝膠
在試管中添加TRD 60.25 mg(2%)，GEFA-C8 153.5 mg(5%)及EB-21 119.1 mg(4%)，再添加IPM使全量成為3002.0g。將試管放入預先加熱到145℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌，使其均勻溶解。溶解均勻之後，將加熱塊的溫度設定為100℃，時時攪拌而冷卻到120℃以下時，由加熱塊取出，在室溫下緩緩攪拌到開始凝膠化為止。開始凝膠化時停止攪拌，靜置而製成含有2%TRD的EB-21有機凝膠。
(2)含有10%曲馬多的EB-21有機凝膠
在試管中添加TRD 300.21 mg(10%)，GEFA-C8 150.2 mg(5%)及EB-21 120.8 mg(4%)，再添加IPM使全量成為3001.7g。以下，與上述(1)同樣調製，製成含有10% TRD的EB-21有機凝膠。
3.小鼠皮膚透過性試驗
上述1.調製的含有EPZ的有機凝膠是與上述實施例3(1)同樣，又，上述2.調製的含有TRD的有機凝膠則與上述實施例3(2)同樣，各個進行小鼠皮膚透過性試驗，測定藥劑的皮膚透過量(n=4)。由各個藥劑的皮膚透過量算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(48小時後)一併示於第8表。
實施例7.　使用各種濃度的凝膠化劑的有機凝膠的皮膚透過性 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製 (1)2%GP-1有機凝膠
取EPZ 200.78 mg，GEFA-C8 500.4 mg及IPM 4302.9 mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1504.7 mg[含有EPZ 60.37 mg(2%)，GEFA-C8 150.5 mg(5%)]及GP-160.8mg(2%)，再添加IPM使全量成為3001.0 mg。以下，與上述實施例2之1.(2)同樣調製，製成2%GP-1有機凝膠。
(2)4%GP-1有機凝膠
4%GP-1有機凝膠是使用上述實施例2之1.(2)調製的有機凝膠。
(3)6%GP-1有機凝膠
與上述(1)同樣調製，使GP-1的最後濃度為6%，而製成6%GP-1有機凝膠。
(4)10%GP-1有機凝膠
與上述(1)同樣調製，使GP-1的最後濃度為10%，而製成10%GP-1有機凝膠。
2.　小鼠皮膚透過性試驗
對上述1.調製的使用各種濃度的GP-1的有機凝膠(1)乃至(4)，與上述實施例3(1)同樣進行小鼠皮膚透過性試驗，測定EPZ的皮膚透過量(n=4)。由各個EPZ的皮膚透過量算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(48小時後)一併示於第9表。
實施例8.　添加低級醇而調製的有機凝膠的皮膚透過性 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製 (1)添加20%乙醇而調製的GP-1有機凝膠
取EPZ 159.15 mg，GEFA-C8 400.5 mg及IPM 3446.2 mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1519.1 mg[含有EPZ 60.35 mg(2%)，GEFA-C8 151.9 mg(5%)]及GP-1 120.2mg(4%)，再添加IPM使全量成為3092.2 mg。在其中加入99.5%的乙醇760μl(20%)，將試管放入預先加熱到100℃的加熱塊中，加熱混合溶液。時時將試管由加熱塊拿出來，攪拌，使其均勻溶解。繼續加熱，將乙醇餾去一部分。由加熱塊取出，緩緩攪拌到開始凝膠化。開始凝膠化即停止攪拌而靜置，在40℃下乾燥過一夜，製成添加20%乙醇而調製的GP-1有機凝膠。
(2)添加50%乙醇而調製的GP-1有機凝膠
添加混合溶液的50%的乙醇，與上述(1)同樣調製，製成添加50%乙醇而調製的GP-1有機凝膠。
(3)添加30%乙醇而調製的Gell A11 D有機凝膠
取EPZ 79.95 mg，GEFA-C8 600.6 mg及IPM 1719.1mg，在研鉢中將EPZ粉碎而混合，製成EPZ懸液。在試管中取此懸液1505.9 mg[含有EPZ 60.21 mg(2%)，GEFA-C8 151.1 mg(5%)]及Gell A11 D 9.08 mg(0.3%)，再添加IPM使全量成為3007.6 mg。在其中加入99.5%的乙醇1200μl(30%)，將試管放入預先加熱到100℃的加熱塊中，加熱混合溶液。以下，與上述(1)同樣調製，製成添加30%乙醇而調製的GP-1有機凝膠。
2.小鼠皮膚透過性試驗
對上述1.　添加乙醇而調製的含有EPZ的有機凝膠(1)乃至(3)，與上述實施例3(1)同樣進行小鼠皮膚透過性試驗，測定EPZ的皮膚透過量(n=4)。由各個EPZ的皮膚透過量算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(48小時後)一併示於第10表。
實施例9.　通過藥物釋放膜或過濾膜的有機凝膠的皮膚透過性 1.含有依他佐辛的有機凝膠的調製
使用與上述實施例2之1.(2)同樣調製的含有EPZ的GP-1有機凝膠。
2.小鼠皮膚透過性試驗
在無毛小鼠摘出之皮膚上(供給相)，除了分別放置藥物釋放膜(多孔性聚丙烯膜4×4cm,商品名：Celgard 2400，Polypore公司製)，或，3種的過濾膜-A[硝化纖維素，0.20μm,133μm]，過濾膜-B[四氟乙烯樹脂，0.20μm,80μm]，過濾膜-C[親水性特殊處理四氟乙烯樹脂，0.20μm,35μm](各括弧內表示材質，孔徑，厚度。均為ADVANTEC公司製。)，而施用有機凝膠以外，與上述實施例3(1)同樣，測定上述1.調製的含有GP-1有機凝膠的EPZ的皮膚透過量(n=4)。由各個EPZ的皮膚透過量，算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(48小時後)一併示於第11表。
實施例10.　使用有機凝膠的基質型貼劑的皮膚透過性 1.黏著劑的調製
在本發明使用的黏著劑中，Eudragit E黏著劑(丙烯酸系黏著劑，EVONIC DUGUSSA JAPAN公司製)是如下述調製而做為黏著劑使用。在燒杯中分別量取丙酮、乙醇及2-丙醇19.9g、11.1g及2.2g，攪拌混合均勻。在攪拌下於其中每次加入少量甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物E(Eudragit E P0,EVONIC DEGUSSA JAPAN公司製)37.5g，使其溶解。之後，迅速加入可塑劑的癸二酸丁酯19.9g，攪拌10分鐘。最後，將交聯劑的琥珀酸3.4g在攪拌下每次加入少量使固形成分完全溶解，製成Eudragit黏著劑(固形成分含量64.7%)。
又，對於其他的黏著劑的Duro-Tak 87-9301(丙烯酸系黏著劑，Henkel公司製)、BIO-PSA 7-4202(矽系黏著劑，Toray Dow Corning公司製)、Quintone M100(脂肪族系烴樹脂黏著劑，日本Zeon公司製)、Quintac 3421(苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物，日本Zeon公司製)、Clearon P125(萜系加氫樹脂黏著劑，Yasuhara Chemical公司製)、Ester Gum H(加氫松香酯樹脂，荒川化學公司製)，則適宜溶解於溶媒，視需要添加可塑劑或交聯劑而使用。
2.　含有依他佐辛的有機凝膠基質型貼劑的調製 A.　GP-1有機凝膠基質型貼劑(黏著劑、塗裝厚度) (1)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,250μm)
分別秤取EPZ 20.27 mg(2%)，GEFA-C8 52.1 mg(5%)，GP-1 39.6 mg(4%)及IPM 388.4 mg(39%)，加入試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑785.7 mg(固形成分500.5 mg)使全量成為(固形成分1000.87 mg)後，加乙醇500 μl。將試管放在預先加熱在90℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在固定於平面玻璃板上的支持物(商品名：Scotchpak 9732 Backing,3M公司製)上，將此溶液以薄膜塗佈器(商品名：MULTICATOR 411,ERICHSEN Gmbh & Co. KG製)塗裝250μm的厚度。其次，在送風定溫乾燥器內，在60℃下乾燥30分鐘。乾燥後，剝離膜(商品名：Scotchpak 1022 Release Liner,3M公司製)的氟樹脂加工面與製劑的黏著面相貼合，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
(2)含有2%依他佐辛的貼劑(Duro-Tak 87-9301 50%,250μm)
分別秤取EPZ 20.72 mg(2%)，GEFA-C8 50.3 mg(5%)，GP-1 41.3 mg(4%)及IPM 396.8 mg(39%)，加入試管中。在其中加入Duro-Tak 87-9301黏著劑1239.9 mg(固形成分496.0 mg)使全量成為(固形成分1005.1 mg)後，加乙醇700 μl。以下，與上述(1)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Duro-Tak 87-9301 50%)
(3)含有2%依他佐辛的貼劑(BIO-PSA 7-420250%,250μm)
分別秤取EPZ 20.17 mg(2%)，GEFA-C8 49.9 mg(5%)，GP-1 41.0 mg(4%)及IPM 390.4 mg(39%)，加入試管中。在其中加入BIO-PSA 7-4202黏著劑837.6 mg(固形成分502.6 mg)使全量成為(固形成分1004.1 mg)後，加乙醇700μl。以下，與上述(1)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(BIO-PSA 7-4202 50%)
(4)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,400μm)
分別秤取EPZ 20.32 mg(2%)，GEFA-C8 50.4 mg(5%)，GP-1 40.8mg(4%)及IPM 393.1 mg(39%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑787.8 mg(固形成分501.85 mg)使全量成為(固形成分1006.4 mg)後，加乙醇500 μl。以下，除了塗裝的厚度為400μm以外，與上述(1)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
(5)含有5%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,400μm)
分別秤取EPZ 50.20 mg(2%)，GEFA-C8 51.5 mg(5%)，GP-1 40.1mg(4%)及IPM 376.8 mg(36%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑789.2 mg(固形成分502.7 mg)使全量成為(固形成分1021.3 mg)後，加乙醇500μl。以下，與上述(4)同樣調製，製成含有5%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
B.的EB-21有機凝膠基質型貼劑 (1)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,400μm)
分別秤取EPZ 20.27 mg(2%)，GEFA-C8 52.1 mg(5%)，EB-21 39.6 mg(4%)及IPM 388.4 mg(39%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑785.7 mg(固形成分500.5 mg)使全量成為(固形成分1000.87 mg)後，加乙醇500μl。以下，與上述A.(4)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
(2)含有5%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,400μm)
分別秤取EPZ 50.68 mg(5%)，GEFA-C8 49.6 mg(5%)，EB-21 40.5 mg(4%)及IPM 360.0 mg(36%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑786.4 mg(固形成分500.9 mg)使全量成為(固形成分1001.7 mg)後，加乙醇1000μl。以下，與上述A.(4)同樣調製，製成含有5%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
(3)含有10%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,400μm)
分別秤取EPZ 99.90 mg(10%)，GEFA-C8 50.6 mg(5%)，EB-21 40.7mg(4%)及IPM 310.6 mg(31%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑790.1 mg(固形成分503.3 mg)使全量成為(固形成分1005.1 mg)後，加乙醇2500 μl。以下，與上述A.(4)同樣調製，製成含有10%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
(4)含有15%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 40%,400μm)
分別秤取EPZ 151.66 mg(15%)，GEFA-C8 49.6 mg(5%)，EB-21 40.8 mg(4%)及IPM 363.8 mg(36%)加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑636.3 mg(固形成分405.3 mg)使全量成為(固形成分1011.2 mg)後，加乙醇3300μl。將試管放在預先加熱在90℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。將此溶液100μl分注於以鋁箔覆蓋的鑄模(ψ15×1 mm)。其次，在送風定溫乾燥器內，在60℃下乾燥3小時，在40℃下乾燥15小時。乾燥後，將剝離膜(商品名：Scotchpak 1022 Release Liner)的氟樹脂加工面與製劑的黏著面相貼合，製成含有15%EPZ的貼劑(Eudragit E 40%)。
(5)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%,250μm)
分別秤取EPZ 40.72 mg(2%)，GEFA-C8 101.4 mg(5%)，EB-21 80.5 mg(4%)及IPM 782.5 mg(39%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑1566.1 mg(固形成分1003.9 mg)使全量成為(固形成分2008.9 mg)後，加乙醇500μl。將試管放在預先加熱在90℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在固定於平面玻璃板上的支持物(Scotchpak 9732 Backing)上，將此溶液以薄膜塗佈器(MULTICATOR 411)塗裝250μm的厚度。其次，在送風定溫乾燥器內，在60℃下乾燥1.5小時，在40℃下乾燥15小時。乾燥後，將剝離膜(商品名：Scotchpak 1022 Release Liner,3M公司製)的氟樹脂加工面與製劑的黏著面相貼合，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
(6)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 70%,250μm)
分別秤取EPZ 40.66 mg(2%)，GEFA-C8 100.9 mg(5%)，EB-21 80.7 mg(4%)及IPM 382.5 mg(19%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑2186.0 mg(固形成分1401.3 mg)使全量成為(固形成分2006.0 mg)後，加乙醇500 μl。以下，與上述(5)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 70%)。
(7)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%+Duro-Tak 87-9301 10%,250μm)
分別秤取EPZ 20.77 mg(2%)，GEFA-C8 49.8 mg(5%)，EB-21 41.4 mg(4%)及IPM 288.7 mg(29%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑775.7 mg(固形成分497.2 mg)及Duro-Tak 87-9301 277.7 mg(固形成分111.1 mg)使全量成為(固形成分1009.0 mg)後，加乙醇500 μl。以下，與上述(5)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%+Duro-Tak 87-9301 10%)。
(8)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 50%+Quintone M100 10%,250μm)
分別秤取EPZ 20.48 mg(2%)，GEFA-C8 53.0 mg(5%)，EB-21 40.3 mg(4%)及IPM 289.6 mg(29%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑797.8 mg(固形成分511.4 mg)及乙醇500μl。將試管放在預先加熱在90℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在其中加入Quintone M100 99.4 mg(10%)，使全量成為(固形成分1014.1 mg)後，再添加乙酸乙酯1000μl。以下，與上述(5)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 50%+Quintone M100 10%)。
(9)含有2%依他佐辛的貼劑(Quintone M100 27%+Quintac 3421 22%,250μm)
分別秤取EPZ 21.51 mg(2%)，GEFA-C8 50.7 mg(5%)，EB-21 41.7 mg(4%)及IPM 401.1 mg(40%)，加入於試管中。在其中加入乙醇500μl，將試管放在預先加熱在120℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在其中加入Quintone M100 269.3 mg(27%)及Quintac 3421 220.6 mg(22%)，使全量成為(固形成分1004.8 mg)後，再添加甲苯1500μl。放入加熱在120℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。以下，與上述(5)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Quintone M100 27%+Quintac 3421 22%)。
(10)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 35%+Quintone M100 6%+Quintac 3421 5%,250μm)
分別秤取EPZ 23.0 mg(2%)，GEFA-C8 51.5 mg(5%)，EB-21 40.3 mg(4%)及IPM 430.9 mg(43%)加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑552.1 mg(固形成分353.9 mg)及乙醇500μl。將試管放在預先加熱在120℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在此加Quintone M100 62.4 mg(6%)及Quintac 3421 53.9mg(5%)，使全量成為(固形成分1015.8 mg)後，再添加甲苯1500μl。以下，與上述(9)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 35%+Quintone M100 6%+Quintac 3421 5%)。
(11)含有2%依他佐辛的貼劑(Eudragit E 30%+Quintac 3421 10%+Clearon P125 10%,250μm)
分別秤取EPZ 20.76 mg(2%)，GEFA-C8 51.7 mg(5%)，EB-21 39.8 mg(4%)及IPM 389.3 mg(39%)，加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑488.1 mg(固形成分309.5 mg)及乙醇200μl。將試管放在預先加熱在100℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在此加Quintac 3421 104.6 mg(10%)及Clearon P125 100.8mg(10%)，使全量成為(固形成分1016.4 mg)後，再添加甲苯1000μl。以下，與上述(9)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Eudragit E 30%+Quintac 3421 10%+Clearon P125 10%)。
(12)含有2%依他佐辛的貼劑(Quintac 3421 27%+Ester Gum H 27%,250μm)
分別秤取EPZ 20.05 mg(2%)，GEFA-C8 51.0 mg(5%)，EB-21 40.2 mg(4%)及IPM 349.8 mg(35%)加入於試管中。在其中加入乙醇400μl，將試管放在預先加熱在120℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在此加Quintac 3421 268.0 mg(27%)及Ester Gum H 270.5mg(27%)，使全量成為(固形成分999.4 mg)後，再添加甲苯1500 μl。以下，與上述(9)同樣調製，製成含有2%EPZ的貼劑(Quintac 3421 27%+Ester Gum H 27%)。
3.含有曲馬多的有機凝膠基質型貼劑的調製
分別秤取TRD 100.38 mg(10%)，IPM 312.8 mg(31%)，GEFA-C8 51.30 mg(5%)，及EB-21 43.40 mg(4%)加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑790.5mg(固形成分507.3 mg)使全量成為(固形成分1015.2 mg)後，加乙醇300μl。將試管放在預先加熱在100℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在固定於平面玻璃板上的支持物(Scotchpak 9732 Backing)上，將此溶液以薄膜塗佈器(MULTICATOR 411)塗裝250μm的厚度。其次，在送風定溫乾燥器內，在60℃下乾燥1小時，在40℃下乾燥過夜。乾燥後，將剝離膜(Scotchpak 1022 Release Liner)的氟樹脂加工面與製劑的黏著面相貼合，製成含有10% TRD的貼劑(Eudragit E 50%)。
4.含有戊佐辛的有機凝膠基質型貼劑的調製
分別秤取PTZ 101.00 mg(10%)，IPM 320.1 mg(31%)，GEFA-C8 61.1 mg(5%)，及EB-21 40.6 mg(4%)加入於試管中。在其中加入Eudragit E黏著劑783.5mg(固形成分502.2 mg)使全量成為(固形成分1025.0 mg)後，加乙醇300μl。將試管放在預先加熱在90℃的加熱塊中，將混合溶液加熱攪拌溶解均勻。在固定於平面玻璃板上的支持物(Scotchpak 9732 Backing)上，將此溶液以薄膜塗佈器(MULTICATOR 411)塗裝250μm的厚度。其次，在送風定溫乾燥器內，在60℃下乾燥1小時，在40℃下乾燥15小時。乾燥後，將剝離膜(Scotchpak 1022 Release Liner)的氟樹脂加工面與製劑的黏著面相貼合，製成含有10% PTZ的貼劑(Eudragit E 50%)。
5.小鼠皮膚透過性試驗
在無毛小鼠摘出之皮膚上(供給相)，除了代替有機凝膠而施用上述2.乃至4.調製的各種含有藥劑的貼劑以外，上述1.調製的含有EPZ的貼劑是與上述實施例3(1)同樣，又，上述3.調製的含有TRD的貼劑是與上述實施例3(2)同樣，又，上述4.調製的含有PTZ的有機凝膠是與上述實施例3(3)同樣，各分別進行小鼠皮膚透過性試驗，測定各藥劑的皮膚透過量(n=4)。各分別由藥劑的皮膚透過量，算出透過速度及遲延時間，與累積透過量(上述2. B.(5)乃至(12)是28小時以後，其他是48小時後)一併示於第12表及第13表。又，上述2. B.(1)乃至(4)的含有EPZ的貼劑，上述3.的含有TRD的貼劑及上述4.的含有PTZ的貼劑的累積透過量與時間的關係圖示於第10圖乃至第12圖。
結果
參照參考例1所示，使用第1表處方所示的各種丙烯酸系黏著劑的基質型貼劑，如在第1圖及第2表所示的結果，未能得到理想的EPZ的皮膚透過性。即，即使是含有10%或20%的高濃度藥劑的基質，與含有2%EPZ的有機凝膠相比，其透過速度及累積透過量係極低(第2表、第5表)。
與此相較，將游離態的EPZ調製成為含有脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯的有機凝膠時，在使用無毛小鼠的摘出之皮膚的皮膚透過性試驗中，發現在皮膚透過速度及由製劑之藥劑釋放率上表現優異的皮膚透過性(第3表及第4表)。
又，在使用比無毛小鼠在皮膚的形態或藥物透過性方面更接近人的豬(猶加敦迷你豬，Yucatan mini pig)的表皮(肩部)，進行含有EPZ的有機凝膠(實施例2之1.(2))的皮膚透過性試驗的結果，可確認與無毛小鼠的皮膚比較，48小時後的累積透過量為62%的皮膚透過量，確實顯示EPZ會透過豬的皮膚。
使用懸液時，如第2圖所示，游離態(0.6%EPZ)及氫溴酸鹽(EPZ 0.6%)均極迅速透過皮膚，在4小時後，藥劑釋放已達幾乎完了的狀態。與此相較，含有EPZ的有機凝膠，則會持續釋放藥劑，所以由調整藥劑濃度等即可適宜控制藥劑向體內的送達。經皮投藥製劑是，比注射劑或經口投藥劑，有希望以控制的速度長時間將藥物向體內送達，而本發明外用醫藥組成物是合乎此目的之醫藥組成物。並且，使用EPZ‧HBr或TRD‧HCl時，調製成為有機凝膠也只能得到非常低的皮膚透過性，只是將液體形態改為有機凝膠形態，不一定能得到優異的皮膚透過性。
此外，比較上述含有EPZ的有機凝膠與含有EPZ的懸液在48小時後，由製劑的藥劑釋放率的結果，在懸液所施用的EPZ約92%釋放，而在有機凝膠製劑(使用GP-1)約96%的EPZ釋放。通常，與有流動性的液體形態比較，在基質或凝膠形態的製劑中，因藥劑的釋放被限制而由藥劑的藥劑釋放率被認為是低的，但本發明外用醫藥組成物卻顯示超過液體形態的非常高的藥劑釋放率。由此可知，使用本發明外用醫藥組成物製造的製劑在使用後製劑中殘存的藥劑更少，做為醫藥製劑是非常有效率且經濟，在藥劑管理上也有利。
如第3圖乃至第6圖及第5表所示，使用N-醯基胺基酸醯胺(GP-1、EB-21)或糊精脂肪酸酯(Rheopal KL2、Rheopal KS2)等的種種的有機凝膠化劑製造的含有EPZ的有機凝膠，表現優異的皮膚透過性(實施例3)。又，在第3圖及第4圖係示調製法不同的含有EPZ的GP-1或的EB-21有機凝膠的皮膚透過性試驗的結果。第1法的調製法，是將組成成分全部混合而凝膠化的方法，第2種的調製方法，是在添加有機凝膠化劑之前，在有機凝膠化劑以外的成分(脂肪酸酯，或脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯)的適量中添加EPZ，將其粉碎而混合的方法。如使用此第2方法，則像EPZ在本發明外用醫藥組成物中成為懸液狀態的藥劑，可以得到更優異的皮膚透過性。
又，即使對於其他非麻藥性鎮痛藥，含有TRD(第7圖)或PTZ(第8圖)的有機凝膠，則與含有EPZ的有機凝膠同樣，得到表現優異經皮吸收的結果(第5表)。又，關於TRD，則與EPZ‧HBr同樣，含有TRD‧HCl的有機凝膠的皮膚透過性極低，顯示親水性高的鹽並不適當。
由以上的結果，可知將GEFA-C8等的脂肪酸甘油酯及IPM等的脂肪酸酯組合使用的本發明外用醫藥組成物，不只是對EPZ，亦可顯著促進各種非麻藥性鎮痛藥的經皮吸收。
本發明是含有脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯的有機凝膠的外用醫藥組成物，如在第6表及第9圖所示，可使用各種脂肪酸酯。尤其是添加肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯及亞麻油酸異丙酯而製造的含有EPZ的有機凝膠組成物，顯示優異的皮膚透過性(實施例4)。
又同樣地，如在第7表所示，本發明可使用各種酯肪酸甘油酯。尤其是，添加單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯及單月桂酸甘油酯而製造的含有EPZ的有機凝膠組成物顯示優異的皮膚透過性。關於脂肪酸甘油酯的添加濃度，則如第7表的(1)及(8)乃至(10)的單辛酸甘油酯的結果所示，到濃度7.5%為止皮膚透過性與濃度成比例提高，到10%則表現與7.5%同程度的皮膚透過性(實施例5)。
關於本發明外用醫藥組成物的藥物濃度，則如第8表所示，隨EPZ濃度的升高，皮膚透過性也升高，確認在15%的高濃度下也會表現良好的皮膚透過性(實施例6)。又，關於TRD，在2%及10%兩濃度下，表現與濃度成比例的良好的皮膚透過性。
又，關於本發明外用醫藥組成物的有機凝膠化劑的濃度而言，則如在第9表所示，在GP-1凝膠化劑2%乃至10%的濃度範圍則皮膚透過性無特別的差異，而顯示良好的皮膚透過性(第7表)。
在本發明中，可添加乙醇等低級醇而調製有機凝膠組成物(實施例8)。如第10表所示，添加低級醇時，與無添加時同樣表現良好的EPZ皮膚透過性。如此，由於添加低級醇而可將調製時的溫度降到100℃以下，在實際的製造製程上可使用水蒸汽做為熱媒體，實用上非常有利。又，在本實施例8中，以GP-1或Gel A11 D做為凝膠化劑而使用，但也可以使用EB-21等其他凝膠化劑。又，低級醇的添加，在調製本發明外用醫藥組成物添加黏著劑的基質型貼劑時也可以應用。
設想儲存庫型貼劑而使用藥物釋放膜的本發明外用醫藥組成物的皮膚透過性試驗中(實施例9)，如第11表所示，與未使用藥物釋放膜時比較，EPZ的皮膚透過速度雖有降低，但得到可利用的皮膚透過性。由此結果，顯示本發明的外用醫藥組成物也可適用於儲存庫型貼劑。
在使用本發明外用醫藥組成物的基質型貼劑的皮膚透過性試驗(實施例10)中，如第12表、第13表及第10圖乃至第12圖所示，表示使用黏著劑調製的基質型貼劑，可以適度的皮膚透過性持續將藥物向體內送達。基質型的藥物的皮膚透過性，在使用各種黏著劑的有機凝膠組成物中可認知，又EPZ之外，TRD或PTZ也表現皮膚透過性。由這些結果，顯示本發明外用醫藥組成物可以適用於使用各種黏著劑的基質型貼劑。
產業上利用的可能性
本發明外用醫藥組成物是會顯著改善非麻藥性鎮痛藥等藥劑的皮膚透過性的醫藥組成物，可以持續性地將充分量的藥劑透過皮膚，因而可以實現高的治療效果。又，本發明外用醫藥組成物是，由於緩緩釋放藥劑，而方便於應用於可以控制藥劑送達量的製劑。尤其是，本發明外用醫藥組成物是有機凝膠的形態而容易實用化為貼劑或凝膠劑等的實際製劑，在實用上非常有利，因有高的藥劑釋放率，可使施用的藥劑有效利用並且管理。
第1圖是在使用含有依他佐辛的丙烯酸系黏著劑的基質型貼劑的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第2圖是在含有依他佐辛的GP-1有機凝膠(以下，將本發明外用醫藥組成物，像這樣將含有的藥劑與所使用的有機凝膠化劑的名稱聯起來並加有機凝膠而稱呼。又，GP-1則將後述)、含有依他佐辛氫溴酸鹽的GP-1有機凝膠、含有依他佐辛懸液或含有依他佐辛氫溴酸鹽懸液的皮膚透過性試驗中，比較各試樣的依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第3圖是在調製法不同的含有依他佐辛的GP-1有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第4圖是在調製法不同的含有依他佐辛的EB-21有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖(EB-21則將後述)。
第5圖是在含有依他佐辛的GP-1及EB-21併用有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第6圖是在含有依他佐辛的Rheopal KL2或Rheopal KS2有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖(Rheopal KL2及Rheopal KS2則將後述)。
第7圖是在含有曲馬多的GP-1有機凝膠或含有曲馬多鹽酸鹽的GP-1有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示曲馬多的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第8圖是在含有戊佐辛的GP-1有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示戊佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第9圖是在使用各種脂肪酸酯的含有依他佐辛的GP-1有機凝膠的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第10圖是在使用含有依他佐辛的EB-21有機凝膠的基質型貼劑的皮膚透過性試驗中，表示依他佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第11圖是在使用含有曲馬多的EB-21有機凝膠的基質型貼劑的皮膚透過性試驗中，表示曲馬多的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
第12圖是在使用含有戊佐辛的EB-21有機凝膠的基質型貼劑的皮膚透過性試驗中，表示戊佐辛的累積皮膚透過量與時間的關係圖。
由於本案的圖為試驗結果數據，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (13)

  1. 一種基質型貼劑，係使用有機凝膠組成物者，該有機凝膠組成物係相對於有機凝膠組成物之全重量含有：作為藥劑之屬於非麻藥性鎮痛劑之游離態的依他佐辛(Eptazocine)或曲馬多(Tramadol)0.01至20重量%、選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯與亞麻油酸異丙酯之脂肪酸酯30至95重量%及選自單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯與單月桂酸甘油酯之脂肪酸甘油酯1至20重量%，以及作為有機凝膠化劑之二丁基月桂醯基麩醯胺酸及/或二丁基乙基己醯基麩醯胺酸0.1至20重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的基質型貼劑，其中，相對於有機凝膠組成物之全重量，含有藥劑0.05至15重量%、脂肪酸酯50至95重量%、脂肪酸甘油酯1至15重量%，以及有機凝膠化劑1至15重量%。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的基質型貼劑，其中，相對於有機凝膠組成物之全重量，含有藥劑0.1至10重量%、脂肪酸酯50至95重量%、脂肪酸甘油酯2至10重量%，以及有機凝膠化劑1至15重量%。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的基質型貼劑，其中，脂肪酸酯是肉豆蔻酸異丙酯或棕櫚酸異丙酯。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的基質型貼劑，其中，脂肪酸甘油酯是單辛酸甘油酯或單癸酸甘油酯。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的基質型貼劑，其中，基質型貼劑是將選自丙烯酸樹脂、矽樹脂、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物(styrene-isoprene block copolymer)、脂肪族系烴樹脂、脂環族飽合烴樹脂、萜烯樹脂(terpene resin)、松香酯樹脂(rosin ester resin)及聚異丁烯樹脂的1種或複數種黏著劑組合而製作者。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的基質型貼劑，係為緩釋放性製劑者。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的基質型貼劑，係為每日貼1次或每2日貼1次型者。
  9. 一種製造基質型貼劑的方法，係使用有機凝膠組成物者，該有機凝膠組成物係藉由將相對於有機凝膠組成物之全重量，為0.01至20重量%之游離態的依他佐辛或曲馬多，30至95重量%的選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯與亞麻油酸異丙酯之脂肪酸酯，1至20重量%的選自單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯與單月桂酸甘油酯之脂肪酸甘油酯，以及作為有機凝膠化劑之0.1至20重量%的二丁基月桂醯基麩醯胺酸及/或二丁基乙基己醯基麩醯胺酸加以混合而得者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的製造方法，其中，相對於有機凝膠組成物之全重量，藥劑為0.05至15重量%、脂肪酸酯為50至95重量%、脂肪酸甘油酯為1至15重量%，以及有機凝膠化劑為1至15重量%。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的製造方法，其中，相對於有機凝膠組成物之全重量，藥劑為0.1至10重量%、脂肪酸酯為50至95重量%、脂肪酸甘油酯為2至10重量%，以及有機凝膠化劑為1至15重量%。
  12. 如申請專利範圍第9至11項中任一項所述的製造方法，係在添加有機凝膠化劑之前，在將游離態的依他佐辛與脂肪酸酯混合之際，或與脂肪酸酯及脂肪酸甘油酯混合之際，係一邊將依他佐辛粉碎並一邊進行混合者。
  13. 如申請專利範圍第9至11項中任一項所述的製造方法，係將藥劑、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯及有機凝膠化劑混合，再添加低級醇者。
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