CN107847459A

CN107847459A - 外用制剂及其制造方法

Info

Publication number: CN107847459A
Application number: CN201680040776.3A
Authority: CN
Inventors: 赤峰隆之; 松本泉; 利根纱织; 川村大地; 伊藤和志; 阿部佳子
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2016-12-28
Publication date: 2018-03-27
Also published as: US20180311357A1; JP6212674B1; JPWO2017115838A1; EP3398592A1; EP3398592A4; JP2018030861A; WO2017115838A1

Abstract

包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分的粒子防止基质相从外用制剂渗出的现象。一种外用制剂，其包含粒子以及基质相，所述粒子包含：含有效成分的第1级分、和含有表面活性剂的第2级分，所述基质相包含凝胶状的液态成分。

Description

外用制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种外用制剂，特别涉及一种作为医药品或化妆品使用的外用制剂及该外用制剂的制造方法。

背景技术

近年来，大量开发了通过使药剂等有效成分与皮肤或粘膜等表面接触而使该有效成分吸收并在局部或全身起作用的外用制剂。

作为这种外用制剂，提出了外用凝胶状组合物(专利文献1)、油性凝胶状化妆料(专利文献2)、利用了有机凝胶的贴剂(专利文献3)。

皮肤由表皮、真皮及皮下组织这3层构成，表皮最外层由角质层包覆。因此，仅将有效成分涂布于皮肤表面，有效成分不能有效地透过皮肤。特别是在有效成分为亲水性的情况下，几乎不能透过皮肤。因此，以经皮吸收为目的的外用制剂为了提高有效成分的皮肤透过性，有必要实施一些的改良。作为其中一个例子，提出了在基质相中同时对肉豆蔻酸异丙酯等经皮吸收促进剂与有效成分进行混合的方法，或如专利文献4所示，将有效成分以Solid-in-Oil型微粒子的形式添加于粘合剂层的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2004-075540号

专利文献2：日本特开2013-227288号

专利文献3：日本特开2015-145429号

专利文献4：日本特开2014-172840号

发明内容

发明所要解决的技术问题

如上述，在经皮吸收型外用制剂中，与有效成分同时使用经皮吸收促进剂的方法，或将有效成分以Solid-in-Oil型微粒子等芯壳结构体的形式配合于外用制剂用于提高有效成分的皮肤透过性是有效的。但是，本发明人等发现：在经皮吸收型外用制剂中，将由芯壳结构体等有效成分和表面活性剂构成的粒子配合于基质相时，产生容易发生该粒子从基质相浮出的现象(渗出)的问题。而且，经皮吸收型外用制剂为贴剂时，产生下述问题：芯壳结构体发生渗出时，附着于剥离衬里侧，基质相中所含的有效成分的含量降低。特别是发现：在对油性液态成分和芯壳结构体进行组合时，容易引起渗出现象，难以将芯壳结构体这样的粒子添加于含有作为油性液态成分的液体石蜡或肉豆蔻酸异丙酯等的基质相中。

鉴于以上情况，本发明的技术问题在于，提供一种可以抑制芯壳结构体等粒子从基质相渗出的现象的外用制剂。另外，其技术问题在于，提供一种可以抑制渗出现象的外用制剂的制造方法。

用于解决技术问题的技术方案

本发明人等为了解决上述技术问题，重复进行深入研究，结果发现：基于其包含下述粒子以及下述基质相的外用制剂，可以抑制渗出现象，所述粒子包含：含有效成分的第1级分、和含有表面活性剂的第2级分，所述基质相包含凝胶状的液态成分。本发明是基于所述的见解进一步经过试行错误而完成的，包含以下的方式。

项1.一种外用制剂，其包含粒子以及基质相，所述粒子包含：含有有效成分的第1级分、和含有表面活性剂的第2级分，所述基质相包含凝胶状的液态成分。

项2.如项1所述的外用制剂，其中，所述粒子为所述第1级分的表面的一部分或全部被所述第2级分包覆而成的粒子。

项3.如项1或2所述的外用制剂，其中，相对于所述基质相100重量％，以1～50重量％的范围含有所述凝胶状的液态成分。

项4.如项1～3中任一项所述的外用制剂，其中，所述凝胶状的液态成分包含液剂和凝胶化剂，并且相对于所述液剂100重量％，以1～30重量％的范围含有所述凝胶化剂。

项5.如项4所述的外用制剂，其中，所述液剂为选自烃、醇羧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、及含氧酸酯类构成的组中的至少一种油性基质。

项6.如项4或5所述的外用制剂，其中，所述凝胶化剂为选自聚乙烯、糊精棕榈酸酯、糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯、糊精肉豆蔻酸酯、及菊糖硬脂酸酯中的至少一种。

项7.如项1～6中任一项所述的外用制剂，其中，所述有效成分是亲水性。

项8.如项1～7中任一项所述的外用制剂，其中，所述外用制剂为贴剂或软膏剂。

项9.如项8所述的外用制剂，其中，所述贴剂在所述基质相中含有粘合剂。

项10.如项9所述的外用制剂，其中，所述粘合剂为橡胶类粘合剂、或丙烯酸类粘合剂。

项11.一种外用制剂的制造方法，其包括：对下述粒子和一种以上的基质进行混合的工序(I)，所述粒子含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分；在工序(I)之前或之后使所述一种以上的基质进行凝胶化来制备基质相的工序。

项12.一种外用制剂的制造方法，其包括：工序(1)：准备包含凝胶状的液态成分的基质的工序；及工序(2)：对下述粒子和基质进行混合来制备基质相的工序，所述粒子包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分，所述基质包含所述凝胶状的液态成分。

项13.如项12所述的外用制剂的制造方法，其中，所述工序(1)是对溶液剂和凝胶化剂混合的工序。

项14.如项13所述的外用制剂的制造方法，其中，所述溶液剂为油性基质。

发明的效果

根据本发明，可以提供一种经皮吸收型的外用制剂，其可以抑制由芯壳结构体等有效成分和表面活性剂构成的粒子从基质相渗出的现象。

具体实施方式

本说明书中，关于“含有”及“包含”的表现，包含“实质上包含”及“仅包含”的概念。

1.粒子

粒子包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分这样至少两种级分。需要说明的是，第1级分和第2级分只要相互(优选利用分子间力)连接而形成集合体即可。就粒子而言，从有效成分的经皮吸收性及缓释性的观点出发，优选第1级分的表面的一部分或全部包覆于第2级分。例如，优选第1级分的表面的30％以上，优选50％以上，更优选70％以上，进一步优选85％以上、更进一步优选95％以上、特别优选99％以上包覆于第2级分。作为粒子的方式的实例，可举出第1级分为芯部，第2级分相当于包含芯部的壳部的芯壳结构体。

就本发明中所使用的粒子的粒径而言，个数平均粒径为1nm～500nm左右。优选为1～100nm左右，更优选为1～50nm左右，进一步优选为1～30nm，更进一步优选为1～15nm，特别优选为2nm～10nm。

粒子的形状没有特别限定。如果粒径为上述范围内，则可以兼备有效成分的更进一步优异的皮肤透过性和更进一步优异的保存稳定性及耐久性而不受形状控制。作为粒子的形状，可举出例如球状、棒状、立方体状、透镜状、海胆状等。

需要说明的是，本发明中，粒子的数均粒径设为利用溶剂(例如角鲨烷等)进行分散时的动态光散射法算出数均粒径的值。

粒子的水分含有率优选为20重量％以下，更优选为10重量％以下，进一步优选为5重量％以下，更进一步优选为1重量％以下，特别优选实质上不含有水。即，本发明的粒子与W/O乳液中的粒子不同。

需要说明的是，在本发明中，第1级分优选为固体。该情况下，后述的基质中的稳定性更进一步提高。因此，通过使粒子分散于作为油相的基质相中，可以形成具有S/O(Solidin Oil)型的结构的制剂。

1.1第1级分

第1级分至少含有有效成分。

有效成分只要是具有生理活性的成分即可，没有特别限定。优选为以其生理活性的发挥为目的而配合的成分。在该优选的方式中，虽然具有生理活性，但是，从配合量、配合方法等观点出发，以其生理活性的发挥为目的没有进行配合的物质不包括在有效成分中。作为有效成分，可举出例如在医药品、化妆品等中作为有效成分配合的成分。

作为配合于医药品的有效成分，要求全身作用的物质、及要求局部作用的物质均可以使用。

作为配合于医药品的有效成分的具体例，没有特别限定，可举出例如：痴呆病治疗药、抗癫痫药、抗郁闷药、抗帕金森氏病药、抗过敏药、抗癌剂、糖尿病治疗药、降压剂、ED治疗药、皮肤疾病药、局部麻醉药、以及这些药学上允许的盐等。更具体而言，可举出：美金刚、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、硝酸甘油、利多卡因、芬太尼、男性激素类、女性激素类、烟碱、氯米帕明、苯海拉明、纳呋拉啡、美托洛尔、弗斯特罗定、西地那非、纳呋拉啡、坦度螺酮、贝拉普罗钠、他替瑞林、鲁拉西酮、萘法唑酮、利福昔明、贝尼地平、多沙唑嗪、尼卡地平、福莫特罗、洛美利嗪、氨氯地平、伐地那非、奥曲肽、特立帕肽、布拉地新、色甘酸、或这些药学上所允许的盐等。

作为药学上所允许的盐，没有特别限制，酸性盐及碱性盐均可以采用。例如作为酸性盐的实例，可举出：盐酸盐、溴化氢酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐。另外，作为碱性盐的实例，可举出：钠、及钾等碱金属盐、以及钙盐、镁盐等碱土金属盐等。作为上述有效成分的盐，可举出例如：美金刚盐酸盐、盐酸多奈哌齐、酒石酸利凡斯的明、溴化氢酸氢溴酸加兰他敏、氯米帕明盐酸盐、苯海拉明盐酸盐、纳呋拉啡盐酸盐、美托洛尔酒石酸盐、弗斯特罗定富马酸盐、西地那非盐酸盐水合物、纳呋拉啡盐酸盐、坦度螺酮柠檬酸盐、贝拉普罗钠、鲁拉西酮盐酸盐、萘法唑酮盐酸盐、贝尼地平盐酸盐、多沙唑嗪甲磺酸盐、尼卡地平盐酸盐、福莫特罗富马酸盐、洛美利嗪盐酸盐、氨氯地平苯磺酸盐等。

作为配合于化妆品的有效成分，只要要求皮肤透过性即可，没有特别限定，可举出例如：维生素C、维生素E等维生素成分；透明质酸、神经酰胺、骨胶原等保湿成分；凝血酸、熊果苷等美白成分、米诺地尔等发毛成分、FGF(纤维芽细胞增殖因子)、EGF(表皮细胞生长因子)等美容成分、以及它们的盐或衍生物等。

作为有效成分，优选亲水性的物质。

有效成分是亲水性药物的情况下，没有特别限定，典型而言，优选分子量为10000以下，且辛醇水分配系数为-6～6。

在上述中，分子量更优选为5000以下，进一步优选为2000以下。分子量的下限没有特别限定，通常为50。

在上述中，辛醇水分配系数更优选为-6～5，进一步优选为-3～4。

需要说明的是，本发明中，辛醇水分配系数设为在放入有辛醇和pH7的水系缓冲液的烧瓶中添加药物后进行振荡，由各自的相的药物浓度利用以下的数学式算出的值。

辛醇水分配系数＝Log10(辛醇相中浓度/水相中浓度)

粒子中所含的有效成分的量取决于有效成分的种类，例如，作为原料进料的重量，可以设为0.1～30重量％(以粒子中所含的全部原料的总重量为基准)。

第1级分作为有效成分，可以根据需要含有两种以上的有效成分。

第1级分除有效成分之外，可以进一步含有至少一种的其它成分。作为其它成分，没有特别限定，可举出例如：稳定化剂、经皮吸收促进剂、皮肤刺激降低剂及防腐剂等。

稳定化剂具有使粒子的结构稳定化的作用，具有防止粒子的结构的非目的性的早期的崩解，确保有效成分的缓释效果的作用。

作为稳定化剂，没有特别限定，具体而言，可举出多糖类、蛋白质、及亲水性高分子材料等。稳定化剂可以含有1种或2种以上。稳定化剂的第1级分中的含量可以根据其种类适当设定，例如可以对有效成分和稳定化剂进行配合，使它们的重量比为1:0.1～1:10。

作为经皮吸收促进剂，没有特别限定，具体而言，可举出：高级醇、N-酰替肌氨酸及其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳香族单萜烯脂肪酸酯、碳原子数2～10的2元羧酸及其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯及其盐、乳酸、乳酸酯、以及柠檬酸等。经皮吸收促进剂可以含有1种或2种以上。经皮吸收促进剂的第1级分中的含量可以根据其种类适当设定，例如可以对有效成分和经皮吸收促进剂进行配合，使它们的重量比为1:0.01～1:50。

作为皮肤刺激降低剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对苯二酚配糖体、泛硫乙胺、凝血酸、卵磷脂、氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草次酸、BHT、BHA、维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、苯并三唑、没食子酸丙酯、以及巯基苯并咪唑等。皮肤刺激降低剂可以含有1种或2种以上。皮肤刺激降低剂的第1级分中的含有比例可以根据其种类适当设定，例如可以进行配合，使它们为0.1重量％～50重量％。

作为防腐剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对巯基苯甲酸甲酯、对巯基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇及百里酚等。防腐剂的第1级分中的含有比例可以根据其种类适当设定，例如可以进行配合，使它们为0.01重量％～10重量％。防腐剂可以含有1种或2种以上。

1.2第2级分

第2级分至少含有表面活性剂。

表面活性剂可以使用HLB值的加权平均值优选为10以下，更优选为5以下，进一步优选为3以下的物质。

本发明中的HLB(Hydrophile Lypophile Balance的简称)值是作为了解乳化剂是亲水性还是亲油性的指标的值，因此，采用0～20的值。HLB值越小，表示亲油性越强。在本发明中，由下述Griffin式算出。

HLB值＝20×{(亲水部分的分子量)/(总分子量)}

HLB值的加权平均值如下地算出。

例如，有HLB值为A、B、C的表面活性剂原料，各自的粒子合成时的进料重量为x、y、z时的加权平均值的计算数学式用(xA+yB+zC)÷(x+y+z)表示。

表面活性剂没有特别限定，可以根据用途适当选择。例如，可以从能够作为医药品或化妆品使用的物质中广泛地选择。另外，可以组合使用多种表面活性剂。

表面活性剂可以为非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂及两性表面活性剂的任意表面活性剂。

作为非离子性表面活性剂，没有特别限定，可举出：脂肪酸酯、脂肪醇乙醇盐、聚氧乙烯烷基苯基醚、烷基糖苷及脂肪酸链烷醇酰胺、以及聚氧乙烯蓖麻油及固化蓖麻油等。

作为脂肪酸酯，没有特别限定，优选糖脂肪酸酯。具体而言，可举出：芥酸、油酸、月桂酸、硬脂酸及山嵛酸等脂肪酸和蔗糖的酯等。

作为其它的脂肪酸酯，没有特别限定，可举出甘油、聚甘油、聚氧乙烯甘油、山梨糖醇酐、及聚氧乙烯山梨糖醇等中的至少一种和脂肪酸形成的酯等。

作为阴离子性表面活性剂，可举出：烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、脂肪酸盐及磷酸酯盐等。

作为阳离子性表面活性剂，可举出：烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐及胺盐类等。

作为两性表面活性剂，可举出：烷基氨基脂肪酸盐、烷基甜菜碱及烷基氧化胺等。

作为表面活性剂，特别优选使用蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及固化蓖麻油。

表面活性剂没有特别限定，可以为具有烃链(烷基链、烯基链、炔基链等)的物质。烃链长度没有特别限定，可以从主链上的碳原子数为8～30中广泛地选择，特别是如果为10～24，则优选。更优选为选自蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及固化蓖麻油中的至少1种以上的表面活性剂。

表面活性剂的熔点为50℃以下时，特别是从容易发生渗出现象的观点出发，本发明能够优选用于使用具有50℃以下、更优选40℃以下的熔点的表面活性剂的情况。

单独使用具有烃链的表面活性剂时，或将具有烃链的表面活性剂与其它的表面活性剂组合使用时，如果有效成分和表面活性剂中所含的烃链的总计的重量比为1:1～1:70，则本发明的粒子的吸收性的持续性更进一步优异。在该点上，优选将该重量比设为1:2～1:70或1:2～1:50，更优选1:3～1:30，进一步更优选设为1:5～1:20。

第2级分除表面活性剂之外，可以进一步含有至少一种的其它成分。作为其它成分，没有特别限定，可举出例如皮肤刺激降低剂、镇痛剂、经皮吸收促进剂、稳定化剂及防腐剂等。

作为皮肤刺激降低剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对苯二酚糖苷、泛硫乙胺、凝血酸、卵磷脂、氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草亭酸、BHT、BHA、维生素E及其衍生物、维生素C及其衍生物、苯并三唑、没食子酸丙酯、以及巯基苯并咪唑等。皮肤刺激降低剂可以含有1种或2种以上。皮肤刺激降低剂的第2级分中的含有比例可以根据其种类适当设定，例如可以进行配合使其为0.1重量％～50重量％。

作为镇痛剂，没有特别限定，具体而言，可举出：普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地布卡因及丙胺卡因等局部麻醉药及其盐等。镇痛剂可以含有1种或2种以上。镇痛剂的第2级分中的含有比例可以根据其种类适当设定，例如可以进行配合使其为0.1重量％～30重量％。

作为经皮吸收促进剂，没有特别限定，具体而言，可举出：高级醇、N-酰替肌氨酸及其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳香族单萜烯脂肪酸酯、碳原子数2～10的2元羧酸及其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯及其盐、乳酸、乳酸酯、以及柠檬酸等。经皮吸收促进剂可以含有1种或2种以上。经皮吸收促进剂的第2级分中的含有比例根据其种类适当设定，例如可以进行配合使其为0.1重量％～30重量％。

稳定化剂具有使芯壳结构稳定化的作用，具有防止芯壳结构的非目的性的早期的崩解，确保有效成分的缓释效果的作用。

作为稳定化剂，没有特别限定，具体而言，可举出：脂肪酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄基醇，苯基乙基醇等醇类、乙基硫硫代水杨酸钠、乙酸酐、山梨酸、亚硫酸氢钠、L-抗坏血酸、抗坏血酸钠、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、五倍子酸丙酯、乙酸生育酚、dl-α-生育酚、蛋白质及多糖等。稳定化剂可以含有1种或2种以上。稳定化剂的第2级分中的含量可以根据其种类适当设定，例如可以对蔗糖脂肪酸酯和稳定化剂进行配合，并使它们的重量比为1:0.01～1:50。

作为防腐剂，没有特别限定，具体而言，可举出：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇及百里酚等。防腐剂可以含有1种或2种以上。防腐剂的第2级分中的含有比例可以根据其种类适当设定，例如可以进行配合，使其为0.01重量％～10重量％。

2.外用制剂

本发明的外用制剂只要具有使用于例如身体的皮肤或粘膜等上皮表面等的剂型，并在上皮表面等上擦入、散布、涂布或贴附等即可，没有特别限定。另外，在本发明的外用制剂中，除有效成分在适用部位局部起作用的物质之外，也包含从皮肤中吸收有效成分而在该适用部位周边或全身显示作用的经皮吸收型外用制剂。更具体而言，可以举出：贴剂(plasters)、硬膏剂等胶带剂(储藏型、基质型等)、巴布剂(pap)、贴剂(patch)、微针(microneedle)等贴剂、油性软膏剂等软膏剂、擦剂、液剂等外用液剂、外用气溶胶剂、泵喷雾剂等喷雾剂、霜剂、凝胶剂、点眼剂、眼软膏剂、点鼻剂、栓剂、直肠用半固体剂、或注肠剂等。优选为贴剂、软膏剂、点眼剂、点鼻剂。

本发明的外用制剂可以根据有效成分的种类而用于例如经皮吸收型外用药、皮肤外用药、点眼药、点鼻药、栓剂、口腔药等外用医药品、外用医药部外品、药用化妆品及化妆品等宽广的用途。

本发明的外用制剂的使用目的根据治疗用、疾病或预防症状用、缓和症状用、和/或美容用等有效成分的种类而适当选择。

本发明的外用制剂没有特别限定，通常为1天～1周持续性，优选的方式中，以1天～1周使用1次的方式使用。

本发明的外用制剂至少含有上述1.项所述的粒子。

外用制剂中的上述粒子的含有比例没有特别限制，在将外用制剂的基质相设为100重量％时，优选为5～50重量％，更优选为5～40重量％，进一步优选为10～30重量％。

粒子中的有效成分和表面活性剂的重量比(有效成分重量:表面活性剂重量)可以在产生本发明的效果的范围内适当设定，例如可以设为1:3～1:100。为了制备吸收性更优异的外用制剂，优选将该重量比设为1:5～1:100，更优选设为1:10～1:50，进一步优选设为1:15～1:50。

本发明的外用制剂优选基质相的水分含有率为20重量％以下，更优选基质相实质上不含有水。由此，可以更进一步提高粒子的形状保持性，并且可以更进一步抑制有效成分从粒子漏出以及有效成分的结晶化，结果，可以进一步发挥高的经皮吸收性。从该观点出发，本发明的基质相优选用于水分含有率调整为20重量％以下的剂型(更优选实质上不含有水的剂型)，例如胶带剂、贴剂剂(patch)、贴剂剂(plaster)、软膏剂、凝胶剂、点眼剂、点鼻剂等。

本发明的外用制剂含有上述粒子及含有1种以上的基质的相(基质相)。此时，粒子分散或溶解于基质相中。另外，基质相优选含有凝胶化剂。进一步在外用制剂为贴剂的情况下，可以在基质相中添加粘合剂、及根据需要增粘剂或聚合引发剂。此外，在基质相中可以根据外用制剂的剂形或使用目的等含有其它的添加成分等。作为其它的添加成分，可举出例如：增塑剂、赋形剂、着色剂、润滑剂、粘结剂、乳化剂、增粘剂、湿润剂、稳定剂、保存剂、溶剂、溶解辅助剂、悬浮化剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧化剂、经皮吸收促进剂、刺激缓和剂、防腐剂、螯合剂及分散剂等。

基质没有特别限定，可以从可作为医药品(特别外用制剂)或化妆品使用的物质中广泛地选择。

基质可以从适于使粒子或其它的成分分散或溶解的物质中根据使用目的等适当选择，没有特别限定。

另外，可以组合使用多种基质。

如上所述，本发明所使用的粒子优选第1级分M为固体。基质相为油相的情况下，通过使这种粒子分散于作为油相的基质相中，可以形成S/O(Solidin Oil)型的制剂。S/O型的制剂例如可以通过使粒子分散于油相中而得到，该粒子通过包含将后述的W/O乳液进行干燥的工序的制造方法而得到。

作为基质，没有特别限定，可举出油性基质、水性基质等。作为油性基质，可举出例如：植物油、动物油、中性脂质、合成油脂、固醇衍生物、蜡类、烃类、单醇羧酸酯类、含氧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、聚硅氧烷类、高级醇类、高级脂肪酸类及氟类油剂类等。作为水性基质，可举出例如水、(多元)醇等。优选为油性基质。

作为植物油，没有特别限定，可举出例如：大豆油、香油、橄榄油、椰油、棕榈油、米油、棉籽油、葵花籽油、米糠油、可可脂、玉米油、红花油及菜籽油等。

作为动物油，没有特别限定，可举出例如：水貂油、海龟油、鱼油、牛油、马油、猪油及鲛角鲨烷等。

作为中性脂质，没有特别限定，可举出例如：三油酸甘油酯、三亚麻油酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及花生四烯酸甘油三酯(triarachidonin)等。

作为合成油脂，没有特别限定，可举出例如磷脂质及月桂氮卓酮(Azone)等。

作为固醇衍生物，没有特别限定，可举出例如：二氢胆固醇、羊毛固醇、二氢羊毛固醇、植物固醇、胆酸及胆固醇亚油酸酯等。

作为蜡类，可举出：小烛树蜡、巴西棕榈蜡、米蜡、木蜡、蜜蜡、褐煤蜡、地蜡、纯地蜡、石蜡、微晶蜡、软石蜡、费托蜡、聚乙烯蜡及乙烯-丙烯共聚物等。

作为烃类，可举出：液体石蜡(矿物油)、重质液体异石蜡、轻质液体异石蜡、α-烯烃低聚物、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、源自橄榄的角鲨烷、角鲨烯、凡士林及固体石蜡等。

作为醇羧酸酯类，可举出：肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸己基癸酯、异硬脂酸辛基十二烷基酯、棕榈酸十六烷基酯、棕榈酸辛基十二烷基酯、辛酸十六烷基酯、辛酸己基癸酯、异壬酸异十三烷基酯、异壬酸异壬酯、异壬酸辛酯、异壬酸异十三烷基酯、新戊酸异癸酯、新戊酸异十三烷基酯、新戊酸异十八烷基酯、新癸酸辛基十二烷基酯、油酸油基酯、油酸辛基十二烷基酯、辛基十二烷基酯、羊毛脂脂肪酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸酯、芥酸辛基十二烷基酯、异硬脂酸固化蓖麻油、油酸乙酯、鳄梨油脂肪酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸酸异丙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛磷脂肪酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁基辛酯、己二酸二异丁酯、琥珀酸二辛酯及柠檬酸三乙酯等。

作为含氧酸酯类，可举出：乳酸鲸蜡酯、苹果酸二异硬脂酯及单异硬脂酸氢化蓖麻油等。

作为多元醇脂肪酸酯类，可举出：三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三(辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油酯、氢化松香甘油三酯(氢化酯橡胶)、松香甘油三酯(酯橡胶)、山嵛酸二十烷二酸甘油酯、三辛酸三羟甲基丙烷、三异硬脂酸三羟甲基丙烷、新戊醇二辛酸酯、新戊醇二癸酸酯、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二辛酸酯、丙二醇二油酸酯、季戊四醇四辛酸、氢化松香季戊四醇酯、三乙基己酸二-三羟甲基丙酯、(异硬脂酸/癸二酸)二-三羟甲基丙酯、季戊四醇三乙基己酸酯、(羟基硬脂酸/硬脂酸/松香酸)二季戊四醇酯、二甘油酯二异硬脂酸酯、四异硬脂酸聚甘油酯、九异硬脂酸聚甘油酯-10、十(芥酸/异硬脂酸/蓖麻醇酸)聚甘油酯-8、(己基癸酸/癸二酸)二甘油低聚酯、二硬脂酸二醇(二硬脂酸乙二醇)、二新戊酸3-甲基-1,5-戊二醇及二新戊酸2,4-二乙基-1,5-戊二醇等。

作为聚硅氧烷类，可举出：二甲硅油(二甲基聚硅氧烷)、高聚合二甲硅油(高聚合二甲基聚硅氧烷)、环甲硅油(环状二甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷)、苯基三甲硅油、二苯基二甲硅油、苯基二甲硅油、硬脂酰氧基丙基二甲基胺、(氨基乙基氨基丙基甲硅油/二甲硅油)共聚物、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、有机硅树脂、有机硅橡胶、氨基丙基二甲硅油或氨基二甲硅油等氨基改性聚硅氧烷、阳离子改性聚硅氧烷、二甲硅油多醇等聚醚改性聚硅氧烷、聚甘油改性聚硅氧烷、糖改性聚硅氧烷、羧酸改性聚硅氧烷、磷酸改性聚硅氧烷、硫酸改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、脂肪酸改性聚硅氧烷、烷基醚改性聚硅氧烷、氨基酸改性聚硅氧烷、肽改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷、阳离子改性或聚醚改性聚硅氧烷、氨基改性或聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性或聚醚改性聚硅氧烷及聚硅氧烷-氧化烯烃共聚物等。

作为高级醇类，可举出：鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油烯基甘醇、月桂醇、十六十八醇、硬脂醇、花生醇、山嵛醇、霍霍巴醇、鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇、己基癸烷醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷基醇及二聚物二醇等。

作为高级脂肪酸类，可举出：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、12-羟基硬脂酸、棕榈烯酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、芥酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、异十六烷酸、二十一碳酸(Anteisoheneicosanoic acid)、长链支链脂肪酸、二聚物酸及氢化二聚物酸等。

作为氟类油剂类，可举出全氟癸烷、全氟辛烷及全氟聚醚等。

作为(多元)醇，可举出：乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等。

另外，作为其它的基质，没有特别限定，可举出适于贴剂(粘结剂、硬膏剂等胶带剂(储藏型、基质型等)、巴布剂(pap)、贴剂(patch)、微针(microneedle)等)、软膏剂、外用液剂(擦剂、夜剂等)、喷雾剂(外用气溶胶剂、泵喷雾剂等)、霜剂、凝胶剂、点眼剂、眼软膏剂、点鼻剂、栓剂、直肠用半固体剂、注肠剂等剂型的基质等。

在本发明中所使用的基质中，将在至少添加于基质相之前在室温(例如15～35℃的范围内)下以液体的状态存在的基质称为溶液剂。溶液剂可以为油性基质，也可以为水性基质，但优选为油性基质，可以举出例如选自烃(液体石蜡、重质液体异石蜡、轻质液体异石蜡、α-烯烃低聚物、角鲨烷、源自橄榄的角鲨烷、角鲨烯等)、醇羧酸酯类(肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷基酯等)、多元醇脂肪酸酯类(三(辛酸/癸酸)甘油酯、三辛酸甘油酯、二辛酸新戊醇酯等)、及含氧酸酯类(氢化蓖麻油单异硬脂酸酯等)等中的至少1种。

液剂的含量可以根据外用制剂的种类适当设定。优选为5～80重量％，更优选为10～60重量％。

在本发明的外用制剂中，优选使用使上述液剂进行了凝胶化而成的凝胶状的液态成分，和/或在制备基质相之后使其凝胶化的凝胶状的基质相。

在此，凝胶化是指含有低分子或高分子的、或由低分子或高分子构成的液体中的分子彼此进行部分地交联，形成三维网眼结构。凝胶化可以通过物理性交联而进行，也可以通过化学性交联而进行，但为了提高有效成分的吸收性，与交联牢固且半永久的化学性交联相比，优选通过交联为可逆性的物理性交联而进行。

物理性交联的方法没有特别限制，可以举出添加凝胶化剂等并与液体中的分子产生氢键等而交联的方法；对含有分子的液体进行加热产生基于分子的疏水性相互作用等引起的疏水性凝集而进行交联方法及微结晶交联等。优选为利用凝胶化剂的物理性交联或加热等引起的物理性交联，更优选为利用凝胶化剂的物理性交联。另外，可以组合多种物理性交联法。

另一方面，作为化学性交联的方法，可以举出缩聚法或自由基聚合法。

作为凝胶化剂，只要可以使基质相或溶液剂进行凝胶化即可，没有限制，可以举出例如1种以上的脂肪酸和1种多糖类的酯。作为上述脂肪酸，可以举出优选碳原子数为5～26的脂肪酸，更优选碳原子数为6～18的脂肪酸。作为上述多糖，优选可以举出糊精、聚糖、蔗糖等。作为上述酯的具体例，可以举出选自糊精棕榈酸酯、糊精棕榈酸/乙基己酸酯、糊精肉豆蔻酸酯、及硬脂酸聚糖中的至少1种。另外，作为将液体石蜡等烃凝胶化的物质，可以举出低分子量的聚乙烯。作为上述聚乙烯，可以举出优选分子量为5万以下的聚乙烯，更优选分子量为2万5千以下的聚乙烯。

相对于将基质相设为100重量％时基质相中凝胶化剂的含量为0.1～10重量％，优选为0.2～8重量％。另外，相对于将液剂设为100重量％时的液剂的凝胶化剂的含量为1～30重量％，优选为2～20重量％，更优选为2.5～10重量％。

在基质相中添加凝胶状的液态成分的情况下，可以添加与基质相中所含的凝胶状的液态成分的含量相对应的量，在将基质相设为100重量％的情况下，凝胶状的液态成分的含量优选为5～50重量％，更优选为10～40重量％。作为凝胶状的液态成分的粘度，进一步优选为1000mPa·s以上，特别优选为10000mPa·s以上。粘度的上限没有特别限定。

在本发明的外用制剂为贴剂的情况下，可以在基质相中使用粘合剂，可以根据需要进一步使用增粘剂。

作为粘合剂，只要可以将外用制剂贴附于皮肤等即可，没有特别限制，可以使用例如橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、乙烯基类粘合剂、乙烯基吡咯烷酮类粘合剂、及聚硅氧烷类粘合剂等。优选为橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、乙烯基类粘合剂、或乙烯基吡咯烷酮类粘合剂，更优选为橡胶类粘合剂。

作为橡胶类粘合剂，没有特别限定，可以根据医药品或化妆品等具体的用途从通常使用的物质中适当选择。

橡胶类粘合剂例如可以使用利用Okitsu的式算出的溶解度参数(SP值)为8.7以下的物质。在有效成分的经皮吸收量方面，可以使用SP值为7～8.7的热塑性弹性体。

需要说明的是，该SP值是表示亲水性的指标，Okitsu的式为在下述式表示的溶解度参数中算出ΔF的方法(参考：冲津俊直、日本粘接学会志、vol.29，No.5，204-211(1993))。

Δδ＝ΔF/ΔV

式中，δ表示溶解度参数，F表示摩尔引力定数，V表示摩尔容积。

作为橡胶类粘合剂的具体例，可举出：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、聚异丁烯(PIB)及异戊二烯橡胶(IR)等橡胶类、有机硅橡胶等聚硅氧烷类、聚氨酯类等粘合剂。橡胶类粘合剂可以单独使用1种，也可以组合多种而使用。

橡胶类粘合剂的含量没有特别限定，可以适当设定。例如，将基质相设为100重量％时的橡胶类粘合剂的含量优选设为1～50重量％，更优选为5～30重量％，进一步优选为10～25重量％。

在使用橡胶类粘合剂的情况下，可以进一步在基质相中添加增粘剂(增粘剂)。作为增粘剂，可以举出：脂环族饱和烃树脂、萜烯树脂、萜烯酚醛树脂、氢化萜烯树脂、氢化萜烯酚醛树脂、及松香衍生物等。优选为脂环族饱和烃树脂、松香衍生物等。

就橡胶类粘合剂和增粘剂的混合比而言，相对于橡胶类粘合剂1重量份，增粘剂优选为0.1～2重量份的范围，更优选为0.2～1重量份的范围。

在橡胶类粘合剂中可以含有液体石蜡等烃等增塑剂。即使在该情况下，通过与上述的凝胶化剂组合使用，可以更进一步有效地抑制起因于增塑剂的渗出现象。需要说明的是，增塑剂使用液体石蜡等烃的情况下，作为进行凝胶化的物质，可以举出聚乙烯。作为上述聚乙烯，可以举出优选分子量为5万以下、更优选分子量为2万5千以下的聚乙烯。

作为丙烯酸类粘合剂、乙烯基类粘合剂、或乙烯基吡咯烷酮类粘合剂，可以举出选自分别用下述通式(1)及(2)表示的化合物以及乙烯基吡咯烷酮类化合物中的至少一种单体的聚合物。

[化学式1]

(式(1)中，R₁表示氢原子或甲基，R₂表示碳原子数1～5的烷基。)

[化学式2]

(式(2)中，R₃表示氢原子或甲基，R₄表示碳原子数1～5的烷基。)

用通式(1)及(2)分别表示的化合物以及乙烯基吡咯烷酮类化合物优选SP值为8.7～12的单体。

作为上述通式(1)表示的化合物的具体例，可举出：丙烯酸甲酯(＜SP值＞＝9.0)、丙烯酸乙酯(＜SP值＞＝8.9)、甲基丙烯酸甲酯(＜SP值＞＝8.8)、及甲基丙烯酸乙酯(＜SP值＞＝8.7)等。

作为上述通式(2)表示的化合物的具体例，可举出：乙酸乙烯酯(＜SP值＞＝9.0)、丙酸乙烯酯(＜SP值＞＝8.9)、及酪酸乙烯酯(＜SP值＞＝8.8)等。

作为乙烯基吡咯烷酮类化合物的具体例，可举出：N-乙烯基吡咯烷酮(＜SP值＞＝11.1)、及N-乙烯基哌啶酮(＜SP值＞＝10.6)等。

丙烯酸类粘合剂、乙烯基类粘合剂、或乙烯基吡咯烷酮类粘合剂可以单独使用一种，也可以组合多种而使用。

另外，使选自上述通式(1)表示的化合物、上述通式(2)表示的化合物、及乙烯基吡咯烷酮化合物中的至少1种单体聚合的方法可以使用公知的方法。例如为使用聚合引发剂的方法，作为聚合引发剂，可举出例如：2,2’-偶氮双异丁腈(AIBN)、1,1’-偶氮双(环己烷-1-腈)、2,2’-偶氮双-(2,4’-二甲基戊腈)等偶氮双类聚合引发剂、过氧化苯甲酰(BPO)、过氧化月桂酰(LPO)、及二叔丁基过氧化物等有机过氧化物。优选为过氧化月桂酰、或过氧化苯甲酰等。这些聚合引发剂可以组合2种以上。

丙烯酸类粘合剂、乙烯基类粘合剂、或乙烯基吡咯烷酮类粘合剂的含量没有特别限定，可以适当设定。例如，将基质相设为100重量％时的丙烯酸类粘合剂的含量可以优选设为10～90重量％，可以更优选设为20～80重量％，可以进一步优选设为30～70重量％。

另外，即使在使用丙烯酸类粘合剂、乙烯基类粘合剂、或乙烯基吡咯烷酮类粘合剂的情况下，可以使用脂环族饱和烃树脂、松香类衍生物等增粘剂。就丙烯酸类粘合剂和增粘剂的混合比而言，相对于丙烯酸类粘合剂100重量份，增粘剂优选为0.1～20重量份的范围，更优选为1～5重量份的范围。

作为其它的添加成分(增塑剂、赋形剂、着色剂、润滑剂、粘结剂、乳化剂、增粘剂、湿润剂、稳定剂、保存剂、溶剂、溶解辅助剂、悬浮化剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧化剂、经皮吸收促进剂、刺激缓和剂、防腐剂、螯合剂及分散剂等)的具体的成分，没有特别限制，一般而言，可以举出允许添加于医药品或化妆品等外用制剂的成分。另外，其它的添加成分的各成分含量只要可以制备目标的外用制剂即可，没有特别限制，将基质相设为100重量％时，可以在0.00001～10重量％的范围之间适当添加。

另外，本发明的外用制剂可以为含有上述粒子的状态的基质相进一步分散于其它成分的物质。该情况下，本发明如下提供一种外用制剂，其在基质相或基质相中所含的成分不会完全溶解的成分中，使基质相进行混合分散或乳液化等。可以根据剂型而适当选择，没有特别限定，例如为了作为贴剂(粘结剂、硬膏剂等胶带剂(储藏型、基质型等)、巴布剂(pap)、贴剂(patch)、微针(microneedle)等)、软膏剂、外用液剂(擦剂、液剂等)、喷雾剂(外用气溶胶剂、泵喷雾剂等)、霜剂、凝胶剂、点眼剂、眼软膏剂、点鼻剂、栓剂、直肠用半固体剂、注肠剂等提供，可以在以各自的剂型使用的基质等中使基质相进行混合分散或乳液化等。

3.粒子及外用制剂的制造方法

3.1粒子的制造方法

本发明的上述1.项所述的粒子的制造方法没有特别限定，例如可以通过包括对水相中含有有效成分的W/O乳液进行干燥的工序的方法进行制造。

在水相中含有有效成分的W/O乳液可以通过例如对含有有效成分的水性溶剂(例如水、缓冲水溶液等)和含有表面活性剂的油性溶剂(例如环己烷、己烷、甲苯等)进行混合而得到。含有有效成分的水性溶剂除有效成分之外，可以根据需要含有稳定化剂、经皮吸收促进剂、皮肤刺激降低剂等添加成分。含有表面活性剂的油性溶剂除有效成分之外，可以根据需要含有皮肤刺激降低剂、镇痛剂、经皮吸收促进剂、稳定化剂等添加成分。作为混合的方法，只要是可以形成W/O乳液的方法即可，没有特别限定，可举出例如利用均质机等进行的搅拌。均质机搅拌时的条件例如为5,000～50,000rpm左右，更优选为10,000～30,000rpm左右。

上述W/O乳液中的有效成分和表面活性剂的重量比(有效成分重量:表面活性剂重量)只要最终可以得到本发明的粒子，就没有特别限定，例如为1:3～1:100，优选为1:5～1:70，更优选为1:10～1:50。

作为在水相中含有有效成分的W/O乳液的干燥的方法，只要是可以除去该乳液中的溶剂(水性溶剂及油性溶剂)的方法即可，没有特别限定，可举出例如冻结干燥、减压干燥等，优选列举冻结干燥。

干燥后的粒子可以直接混合于基质相，但也可以暂时混合于基质等后再混合于基质相。

3.2基质相的制备方法

制备本发明的上述2.项所述的基质相的方法至少包括：工序(I)，其对粒子与1种以上的基质进行混合，所述粒子包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分；在工序(I)之前或之后对1种以上的基质进行凝胶化的工序。更具体而言，包含下述第1的方法和第2的方法。

(1)第1的方法

用于制备基质相的第1的方法包括：工序(1)，准备上述2.1项所述的包含凝胶状的液态成分的基质；以及工序(2)，对包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分的粒子和包含凝胶状的液态成分的基质进行混合，制备基质相。

工序(1)可以为制备凝胶状的液态成分的工序，但也可以为准备已经制备完成的凝胶状的液态成分的工序。凝胶状的液态成分的制备方法例如可以通过基于上述2.项所述的成分和比例对液剂和凝胶化剂进行混合，在50～130℃左右下加热0.5～5小时左右，由此使两成分溶解后，在20～40℃下保养1～24小时左右而得到。

接着，在工序(2)中，将工序(1)中所制备的凝胶状的液态成分、上述2.1所述的其它基质、根据需要添加的粘合剂、增粘剂、及其它的成分等进行混合。可以在所制备的混合物中进一步与上述1.项所述的粒子混合而制备基质相。混合方法没有特别限制，可以适用公知的方法，例如可以用真空混合器在2000rpm、低于1Pa的条件下搅拌2分钟而制备。

另外，作为工序(2)的其它方式，可以将粒子、工序(1)中所制备的凝胶状的液态成分、上述2.所述的其它基质、根据需要添加的粘合剂、增粘剂、及其它的成分等在环己烷、己烷、甲苯或乙酸乙酯等溶剂中进行混合(以下，称为基质相溶液1)并除去溶剂而制备基质相。

作为进一步追加的工序(3)，可以将工序(2)中所制备的基质相暂时加热至50～100℃左右，使凝胶的交联消失之后，再次通过添加凝胶化剂或加热使基质相整体进行凝胶化。该追加的工序(3)特别优选适用于通过物理性交联而制备凝胶状的液态成分的情况。

(2)第2的方法

用于制备基质相的第2的方法包括：将上述1.所述的粒子、上述2.所述的基质、根据需要添加的粘合剂、增粘剂及其它的成分进行混合之后，加入凝胶化剂，或进行加热处理而使基质相整体进行凝胶化的方法。另外，作为其它方式，可以通过将上述1.所述的粒子、上述2.所述的基质、凝胶化剂、根据需要添加的粘合剂、增粘剂及其它的成分在环己烷、己烷、甲苯或乙酸乙酯等溶剂中进行混合(以下，称为基质相溶液2)，在外用制剂完成之前等除去溶剂而进行凝胶化。通过在50～130℃左右下加热0.5～5小时左右，可以使溶液剂凝胶化。

3.3外用制剂的制备方法

(1)贴剂

在外用制剂为贴剂的情况下，例如可以通过溶液涂敷法制造贴剂。在溶液涂敷法中，可以使用例如上述中所制备的基质相溶液1或基质相溶液2。各基质相溶液中的固体分浓度优选为10～80重量％，更优选为20～60重量％。

接着，例如使用刀涂机、缺角轮涂敷机或逆转涂敷机等涂敷机，将各基质相溶液均匀地涂布在剥离衬里(具有进行了硅酮处理的有机溶剂耐性的聚酯膜等)上并进行干燥而除去溶剂并制成基质相的层，将支撑体(具有有机溶剂耐性的聚酯膜、无纺布等)层压在基质相的层上，由此可以得到贴剂。根据支撑体的种类，在支撑体上形成基质相的层之后，可以将剥离衬里层压在上述基质相的表面上。

另外，作为其它方法，例如可以将上述基质相在聚酯或聚乙烯等合成纤维织物部件、或适当组合它们成的织布或无纺布等上进行加工而形成的物质，或使上述基质相以在透过性膜等上进行叠层或含浸等而保持的状态，进一步用粘合覆盖材料等进行覆盖而使用。

这样得到的贴剂根据使用用途适当剪切成椭圆形、圆形、正方形、长方形等形状。另外，根据需要可以在周边设置粘合剂相等。

(2)软膏剂

油性软膏剂可以通过例如日本药局方解说明书等中记载的公知的方法等而制备。例如，另外，将油性的上述基质加热至约70～80℃而制成油相(溶液状态)。另行制备使上述粒子溶解或分散于基质等而成的主药相，将油相和主药相进行混合及冷却，可以得到油性软膏剂。此时凝胶状的液态成分可以添加于油相或主药相。或者，也可以将油相和主药相混合之后，加入凝胶化剂。

(3)其它的剂形的外用制剂

其它剂形的外用制剂可以通过例如日本药局方解说明书等中记载的公知的方法等而制备。另外，如上述基质相的制备方法中所说明的那样，可以通过预先使基质相中所含的溶液剂凝胶化，或对全部的基质相的成分进行混合，然后再加入凝胶化剂等，从而制成基质相而制备。

实施例

以下，以实施例及试验例为例列举，详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实例。

参考制备例：粒子的制备

通过以下的制备方法制备包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分的粒子。

将作为有效成分的盐酸多奈哌齐0.1g溶解于40g的纯水，其中加入将作为表面活性剂的蔗糖芥酸酯(三菱化学foods株式会社制造、ER-290、主成分为二酯及三酯)1.5g溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(10,000rpm)。其后冻结干燥2天，由此得到粒子。

制备例1～6：凝胶状的液态成分的制备

通过以下的方法制备凝胶状的液态成分。

按照表1所示的比例将液体石蜡(和光纯药株式会社制造、密度0.800～0.835g/mL)和糊精棕榈酸酯(千叶制粉株式会社制造、Rheopearl KL2)进行混合。混合时，在液体石蜡中一边用搅拌器搅拌，一边缓慢地加入指定量的糊精棕榈酸酯。其后，在120℃下搅拌2小时，使糊精棕榈酸酯溶解之后，在40℃下静置16小时而制备凝胶状的液体石蜡。

关于十四烷酸异丙酯(IPM)，也与液体石蜡的凝胶化同样地，按照表2所示的比例与糊精棕榈酸酯进行混合，得到凝胶状的肉豆蔻酸异丙酯。

[表1]

制备例	液体石蜡(重量％)	糊精棕榈酸酯(重量％)
			1	97.5	2.5
2	95.0	5.0
			3	92.5	7.5

[表2]

制备例	IPM(重量％)	糊精棕榈酸酯(重量％)
			4	97.5	2.5
5	95.0	5.0
			6	92.5	7.5

实施例1

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合作为橡胶类粘合剂的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS、日本ZEON株式会社制造、Quintac3520)20重量份、增粘剂(脂环族饱和烃树脂、荒川化学株式会社制造、氩P100)20重量份、上述制备例1中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份、及未进行凝胶化的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量份％，然后，混合至成为均匀，制备基质相溶液。

接着，通过在包含厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的剥离基材的一个表面上涂布聚硅氧烷来准备进行了脱模处理的剥离片(成为剥离衬里)。通过在该剥离片的脱模处理面上涂布基质相溶液，并在60℃下干燥60分钟，制作在剥离片的脱模处理面上形成有基质相的层的叠层体。接着，准备包含厚度38μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜的支撑体。

进行重叠使该支撑体的一个表面和上述叠层体上的基质相的层对置，使叠层体的基质相的层转印于支撑体并进行叠层一体化而制造贴剂。

实施例2

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例2中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份、及未进行凝胶化的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量％，然后，混合至成为均匀，制备基质相溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例3

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、制备例3中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份、及未进行凝胶化的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例4

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、制备例2中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份、及上述制备例4中制备的凝胶状的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例5

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、制备例2中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份、及上述制备例5中制备的凝胶状的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体分的浓度为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例6

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、制备例2中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份、及上述制备例6中制备的凝胶状的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

比较例1

在上述参考制备例中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、未进行凝胶化的液体石蜡20重量份、及未进行凝胶化的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量％，然后，混合至成为均匀，制备基质相溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

渗出现象确认试验

将实施例1～6及比较例1中制备的贴剂在40℃下保存3天后，将剥离片剥下，目测确认是否在剥离片上有粒子的附着。

将其结果示于表3。

[表3]

*表中数字的单位表示基质相中的含量(重量％)。

如表3所示，得知：在不使液体石蜡及肉豆蔻酸异丙酯这两者凝胶化而使用的情况下，在剥离片上确认粒子的附着，引起渗出现象。与此相对，得知：通过使液体石蜡、或液体石蜡和肉豆蔻酸异丙酯这两者凝胶化，可以防止渗出现象。

参考制备例2：粒子的制备

通过以下的制备方法，制备包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分的粒子。

将作为有效成分的利塞膦酸一钠2.5水合物(东京化成工业株式会社制造、分子量：306、水辛醇分配系数：-5.0)0.1g溶解于40g的纯水，其中加入将作为表面活性剂的辛酸甘油酯(太阳化学社制造、SUNSOFT No.707-C、主成分为单酯及二酯)1.5g溶解于环己烷80g而形成的溶液，用均质机进行搅拌(10,000rpm)。其后冻结干燥2天，由此得到粒子。

制备例7～9：凝胶状的液态成分的制备

通过以下的方法制备凝胶状的液态成分。

按照表4所示的比例，将液体石蜡(和光纯药株式会社制造、密度0.800～0.835g/mL)和糊精棕榈酸酯(千叶制粉株式会社制造、Rheopearl TL2)进行混合。混合时，在液体石蜡中一边用搅拌器搅拌，一边缓慢地加入指定量的糊精棕榈酸酯。其后，在120℃下搅拌2小时，使糊精棕榈酸酯溶解之后，在40℃下静置16小时而制备凝胶状的液体石蜡。

[表4]

制备例	液体石蜡(重量％)	糊精棕榈酸酯(重量％)
			7	95	5
8	90	10
			9	85	15

制备例10～12：凝胶状的液态成分的制备

按照下述的表5所示的比例，将液体石蜡(和光纯药株式会社制造、密度0.860～0.890g/mL)和糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯(千叶制粉株式会社制造、Rheopearl TT2)进行混合。混合时，在液体石蜡中一边用搅拌器搅拌，一边缓慢地加入指定量的糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯。其后在120℃下搅拌2小时，使糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯溶解之后，在40℃下静置16小时而制备凝胶状的液体石蜡。

制备例13：凝胶状的液态成分的制备

按照下述的表6所示的比例，混合液体石蜡(和光纯药株式会社制造、密度0.860～0.890g/mL)和低分子量的聚乙烯(分子量21000)，制备凝胶状的液体石蜡。

[表5]

制备例	液体石蜡(重量％)	糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯(重量％)
			10	95	5
11	90	10
			12	85	15

[表6]

制备例	液体石蜡(重量％)	聚乙烯(重量％)
			13	95	5

实施例7

在上述参考制备例2中得到的粒子40重量份中配合作为橡胶类粘合剂的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS、日本ZEON株式会社制造、Quintac3520)20重量份、增粘剂(脂环族饱和烃树脂、荒川化学株式会社制造、氩P100)20重量份、上述制备例7中制备的凝胶状的液体石蜡20重量份，加入环己烷并使固体成分的浓度成为30重量份％，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例8

在上述参考制备例2中得到的粒子40重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例8中制备的凝胶状的液体石蜡20重量，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例9

在上述参考制备例2中得到的粒子40重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例9中制备的凝胶状的液体石蜡20重量，加入环己烷并使固体成分的浓度为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例10

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例10中制备的凝胶状的液体石蜡30重量，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例11

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例11中制备的凝胶状的液体石蜡30重量，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例12

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例12中制备的凝胶状的液体石蜡30重量，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例13

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、上述制备例13中制备的凝胶状的液体石蜡30重量，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例14

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合丙烯酸类粘合剂(DURO-TAK387-2510、Henkel株式会社制造、固体分40重量％)60重量份、上述制备例5中制备的凝胶状的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

实施例15

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合油性软膏基质(大正制药株式会社制造、Plastibase)60重量份、上述制备例5中制备的凝胶状的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，在乳钵中进行混合而制造软膏剂。

比较例2

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20重量份、增粘剂20重量份、未凝胶化的液体石蜡30重量份，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

比较例3

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合丙烯酸类粘合剂(DURO-TAK387-2510、Henkel株式会社、固体成分40重量％)60重量份、未凝胶化的液体石蜡10重量份，加入环己烷并使固体分的浓度成为30重量％，然后，混合至均匀，制备基质相的溶液。接着，与实施例1同样地制造贴剂。

比较例4

在上述参考制备例2中得到的粒子30重量份中配合油性软膏基质(大正制药株式会社制造、Plastibase)60重量份、未凝胶化的肉豆蔻酸异丙酯10重量份，在乳钵中进行混合而制造软膏剂。

渗出现象确认试验

将实施例7～14及比较例2、3中制备的贴剂在40℃下保存3天后，将剥离片剥下，通过目视确认是否在剥离片上有粒子的附着。将其结果示于表7及表8。

另外，将实施例15及比较例4中制备的软膏剂在60℃下保存3天后，通过目视确认是否在容器中渗出液体成分。将其结果示于表9。

[表7]

*表中数字的单位表示基质相中的含量(重量％)。

[表8]

*表中数字的单位表示基质相中的含量(重量％)。

[表9]

*表中数字的单位表示基质相中的含量(重量％)。

由表7～9所示，得知：通过使液体石蜡或肉豆蔻酸异丙酯(IPM)凝胶化，可以防止渗出现象。

Claims

1.一种外用制剂，其包含粒子以及基质相，

所述粒子包含：含有效成分的第1级分、和含有表面活性剂的第2级分，

所述基质相包含凝胶状的液态成分。

2.如权利要求1所述的外用制剂，其中，

所述粒子为所述第1级分表面的一部分或全部被所述第2级分包覆的粒子。

3.如权利要求1或2所述的外用制剂，其中，

相对于所述基质相100重量％，以1～50重量％的范围含有所述凝胶状的液态成分

4.如权利要求1～3中任一项所述的外用制剂，其中，

所述凝胶状的液态成分包含溶液剂和凝胶化剂，并且相对于所述溶液剂100重量％，以1～30重量％的范围含有所述凝胶化剂。

5.如权利要求4所述的外用制剂，其中，

所述溶液剂为选自烃、醇羧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、及含氧酸酯类中的至少一种油性基质。

6.如权利要求4或5所述的外用制剂，其中，

所述凝胶化剂为选自聚乙烯、糊精棕榈酸酯、糊精(棕榈酸/乙基己酸)酯、糊精肉豆蔻酸酯及菊糖硬脂酸酯中的至少一种。

7.如权利要求1～6中任一项所述的外用制剂，其中，

所述有效成分是亲水性的。

8.如权利要求1～7中任一项所述的外用制剂，其中，

所述外用制剂为贴剂或软膏剂。

9.如权利要求8所述的外用制剂，其中，

所述贴剂的所述基质相中含有粘合剂。

10.如权利要求9所述的外用制剂，其中，

所述粘合剂为橡胶类粘合剂、或丙烯酸类粘合剂。

11.一种外用制剂的制造方法，其包括：

对下述粒子和一种以上的基质进行混合的工序(I)，所述粒子含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分；

在工序(I)之前或之后使所述一种以上的基质进行凝胶化来制备基质相的工序。

12.一种外用制剂的制造方法，其包括：

工序(1)：准备包含凝胶状的液态成分的基质的工序；及

工序(2)：对下述粒子和基质进行混合来制备基质相的工序，所述粒子包含含有有效成分的第1级分和含有表面活性剂的第2级分，所述基质包含所述凝胶状的液态成分。

13.如权利要求12所述的外用制剂的制造方法，其中，

所述工序(1)是对溶液剂和凝胶化剂进行混合的工序。

14.如权利要求13所述的外用制剂的制造方法，其中，

所述溶液剂为油性基质。