CN107286020A - 橙花醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。所述的橙花醇脂肪酸酯是由橙花醇与直链脂肪酸酸经酯化反应而得到的，方法是首先脂肪酸与氯化亚砜反应制备酰氯，然后酰氯与橙花醇反应制备橙花醇脂肪酸酯，橙花醇酯可以作为促透剂用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂外用制剂，从而提高药物的经皮吸收量，是一种很好的经皮吸收促透剂，具有广阔的应用前景。

Description

橙花醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。
背景技术
经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)是药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物(挥发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括萜品醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、橙花醇等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17 种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(Ligang Zhao,Liang Fang,Yongnan Xu,etal.Transdermal delivery of penetrants with differing lipophilicities using O-acylmenthol derivatives as penetration enhancers.Eur J Pharm Biopharm,2008,69:199–213；Ligang Zhao,Liang Fang,Yongnan Xu,et al.Effect of O-acylmenthol ontransdermal delivery of drugs with different lipophilicity.Int J Pharm,2008,352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：ZL 200710158246.1)。
橙花醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促盐酸阿夫唑嗪(DPrasanthi,PK Lakshmi. Terpenes:Effect of lipophilicity in enhancingtransdermal delivery of alfuzosin hydrochloride. J Adv Pharm Technol Res,2012,3:216-23)、依美斯汀(S Harada,Y Nakada,F Yamashita,et al.Biopharmaceutical considerations on antihistamine effects of topicallyadministered emedastine. J Pharm Sci,2005,94:17-24.)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂，所以本发明人对其衍生物也进行了系统研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有促透活性的橙花醇脂肪酸酯类衍生物及在经皮给药制剂中的应用。
本发明采用如下技术方案：
一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物，该衍生物的结构通式如下：
该衍生物的优选方案如下：
橙花醇为天然或合成α-橙花醇(结构式A)、β-橙花醇(结构式B)；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。
饱和脂肪酸为C2～C18的直链脂肪酸或R＝C1～C17，不饱和脂肪酸的R为：(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。
饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；不饱和脂肪酸为油酸。
一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。
橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用的优选方案是：
经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。
制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和橙花醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。
药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一种。
压敏胶是选自硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。
橙花醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。
橙花醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为3％-10％(w/w)。
将压敏胶中加入双氯芬酸钾后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入橙花醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成澄清黏稠状溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，即得双氯芬酸钾贴剂。
一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，脂肪酸通过与氯化亚砜反应后得到脂肪酰氯，脂肪酰氯与橙花醇进行反应。
橙花醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法的优选方案是：
制备过程中所用溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
橙花醇为天然或合成α-橙花醇(结构式A)、β-橙花醇(结构式B)；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。
收集不同化学结构的脂肪酸，按照如下所示的合成路线，合成橙花醇酯类衍生物；化合物1-11，均采如下用路线合成：
本发明所合成的上述橙花醇脂肪酸类衍生物可作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)，也可利用衍生物的低挥发性作为橙花醇替代品而用于含有橙花醇的外用制剂中。
本发明所述的化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物的透过能力，也可作为香料，掩盖制剂的不良气味，有广泛的潜在应用前景。制备方法适合于工业化生产，安全，易于保存。
附图说明
图1为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进双氯芬酸钾的透皮吸收累积透过量图。
图2为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进吲哚美辛的透皮吸收累积透过量图。
图3为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进酮洛芬的透皮吸收累积透过量图。
图4为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进奥昔布宁的透皮吸收累积透过量图。
图5为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进吲氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。
图6为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进比索洛尔的透皮吸收累积透过量图。
图7为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进利多卡因的透皮吸收累积透过量图。
图8为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进司来吉兰的透皮吸收累积透过量图。
图9为：应用于贴剂中橙花醇脂肪酸酯促进硝酸异山梨酯的透皮吸收累积透过量图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的详细描述：
实施例1：
取丙酸14.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)的α-橙花醇四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体，产率为：94％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:211.3[M+1]+；1H NMR(CDCl3),:0.90(3H,s),1.01(3H,s), 0.99(3H,s),1.25(3H,s),1.30～1.35(2H,m),1.41(1H,m),1.58～1.60(2H,m),1.88(1H,m),2.03(2H, m),5.20(2H,d,J＝7.2Hz)，6.58(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例2：
取丁酸17.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)α-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体20.91g，率为： 92.4％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:225.3[M+1]+；1H NMR(CDCl3):0.90(3H,s),1.01(3H, s),0.99(3H,s),1.25(3H,s),1.30～1.35(4H,m),1.41(1H,m),1.58～1.60(2H,m),1.88(1H,m), 2.03(2H,m),5.20(2H,d,J＝7.2Hz)，6.58(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例3：
取己酸23.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)α-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体23.94g，产率为： 93.4％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:253.4[M+1]+；1H NMR(CDCl3):0.90(3H,s),1.00(3H, s),1.01(3H,s),1.24(3H,s),1.30～1.35(8H,m),1.40(1H,m),1.58～1.60(2H,m),1.89(1H,m), 2.04(2H,m),5.20(2H,d,J＝7.2Hz)，6.58(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例4：
取庚酸26g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)α-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体24.41g，产率为： 91％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MSm/z:267.4[M+1]+；1H NMR(CDCl3):0.91(3H,s),0.99(3H, s),1.01(3H,s),1.23(3H,s),1.30～1.36(10H,m),1.40(1H,m),1.58～1.62(2H,m),1.89(1H, m),2.03(2H,m),5.20(2H,d,J＝7.2Hz)，6.58(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例5：
取辛酸28.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g (0.1mol)α-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体259.4g，产率为： 90％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:281.4[M+1]+；1H NMR(CDCl3):0.91(3H,s),0.99(3H, s),1.01(3H,s),1.23(3H,s),1.30～1.36(10H,m),1.40(1H,m),1.58～1.62(2H,m),1.89(1H, m),2.03(2H,m),5.20(2H,d,J＝7.2Hz)，6.58(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例6：
取癸酸34.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)β-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.83g，产率为： 93.5％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:309.5[M+1]+；1H NMR(CDCl3):1.21(3H,s),1.30(3H, s),1.31(3H,s),1.75～1.87(19H,m),1.40(1H,m),1.58～1.61(2H,m),1.89(1H,m),2.04(2H, m),6.78(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例7：
取十二酸40g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)β-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.62g，产率为： 90.5％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:337.5[M+1]+；1H NMR(CDCl3):1.21(3H,s),1.30(3H, s),1.31(3H,s),1.75～1.87(23H,m),1.41(1H,m),1.58～1.61(2H,m),1.89(1H,m),2.04(2H, m),6.78(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例8：
取十四酸45.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有 15.4g(0.1mol)β-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体32.6g，产率为：89％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:365.5[M+1]+,1H NMR(CDCl3):1.22(3H,s), 1.30(3H,s),1.31(3H,s),1.75～1.87(25H,m),1.42(1H,m),1.58～1.61(2H,m),1.89(1H,m),2.04 (2H,m),6.78(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例9：
取十六酸51.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有 15.4g(0.1mol)β-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体34.3g，产率为：87％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:393.6[M+1]+,1H NMR(CDCl3):1.22(3H,s), 1.31(3H,s),1.32(3H,s),1.75～1.87(29H,m),1.41(1H,m),1.58～1.61(2H,m),1.89(1H,m),2.04 (2H,m),6.78(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例10：
取十八酸56.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有 15.4g(0.1mol)β-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体35.9g，产率为：85％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:421.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3):1.22(3H,s), 1.31(3H,s),1.32(3H,s),1.75～1.87(33H,m),1.41(1H,m),1.58～1.61(2H,m),1.89(1H,m),2.04 (2H,m),6.78(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例11：
取油酸56.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.4g (0.1mol)β-橙花醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15：1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得微黄色液体36.14g，产率为：84％。产物的1HNMR和MS数据如下：ESI-MS m/z:419.6[M+1]+；1H NMR(CDCl3)：1.22(3H,s),1.31(3H, s),1.32(3H,s),1.75～1.87(33H,m),1.41(1H,m),1.58～1.61(2H,m),1.89(1H,m),2.04(2H, m),6.78(1H,d,J＝11.2Hz)。
实施例12：在贴剂中橙花醇衍生物促进双氯芬酸钾的透皮吸收
皮肤的制备：取体重180g～220g的雄性大鼠，腹腔注射1ml 25％的乌拉坦溶液麻醉，剪去腹部毛，处死，取下脱毛皮肤，剥离皮下粘连组织，选完整皮肤用生理盐水冲洗3次，－20℃冰箱短期保存，备用。
贴剂的制备：在30ml样品瓶中，装入丙烯酸酯压敏胶。在添加双氯芬酸钾后，在300rpm下搅拌直至药物成分完全溶于压敏胶溶液。之后加入吸收促透剂及其他成分(如下表所示)，继续搅拌，直至形成均一溶液。随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切成7×7cm2大小，即得双氯芬酸钾贴剂。
表1
方法：经皮吸收试验采用水平式双室扩散池，将制备好的双氯芬酸钾贴剂贴敷于处理好的皮肤角质层一侧，以pH 7.4的磷酸盐缓冲溶液为接收液，用HPLC测定接收池中药物量，计算累积透过量和透过流通量。其中双氯芬酸钾贴剂中促透剂的浓度为(0或5％橙花醇或与5％橙花醇等摩尔浓度)。
实施例13：
除用吲哚美辛代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表2
实施例14：
除用酮洛芬代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表3
实施例15：
除用奥昔布宁代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表4
实施例16：
除用氟比洛芬代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表5
实施例17：
除用比索洛尔代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表6
实施例18：
除用利多卡因代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表7
实施例19：
除用司来吉兰代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表8
实施例20：
除用硝酸异山梨酯代替双氯芬酸钾外，用与实施例12同样的方法。
表9

Claims (16)

1.一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：该衍生物的结构通式如下：
2.根据权利要求1所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：橙花醇为天然或合成α-橙花醇(结构式A)、β-橙花醇(结构式B)；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。
3.根据权利要求1所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸为C2～C18的直链脂肪酸或R＝C1～C17，不饱和脂肪酸的R为：(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3。
4.根据权利要求2或3所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物，其特征在于：饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸；不饱和脂肪酸为油酸。
5.一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：作为经皮吸收促透剂应用，制备经皮给药制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。
6.根据权利要求5所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。
7.根据权利要求5或6所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：制剂的制备方法如下：将药物成分、压敏胶和橙花醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，即得到经皮给药制剂。
8.根据权利要求7所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一种。
9.根据权利要求7所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：压敏胶是选自硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。
10.根据权利要求7所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：橙花醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5％-20％(w/w)。
11.根据权利要求7或10所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：橙花醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为3％-10％(w/w)。
12.根据权利要求6所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的应用，其特征在于：将压敏胶中加入双氯芬酸钾后，搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液；之后，加入橙花醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素，继续搅拌，直至形成澄清黏稠状溶液；随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，即得双氯芬酸钾贴剂。
13.一种橙花醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于：脂肪酸通过与氯化亚砜反应后得到脂肪酰氯，脂肪酰氯与橙花醇进行反应。
14.根据权利要求13所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于：制备过程中所用溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
15.根据权利要求13所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于：橙花醇为天然或合成α-橙花醇(结构式A)、β-橙花醇(结构式B)；脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸。
16.根据权利要求13所述的橙花醇脂肪酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于：收集不同化学结构的脂肪酸，按照如下所示的合成路线，合成橙花醇酯类衍生物；化合物1-11，均采如下用路线合成：
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