CN106267218A - 4‑萜品醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及一种4‑萜品醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。所述的4‑萜品醇脂肪酸酯是由4‑萜品醇与直链脂肪酸经酯化反应而得到的。方法是首先脂肪酸与氯化亚砜反应制备酰氯,然后酰氯与4‑萜品醇反应制备4‑萜品醇脂肪酸酯。4‑萜品醇酯可以作为促透剂用于贴剂、巴布剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂外用制剂,从而提高药物的经皮吸收量,是一种很好的经皮吸收促透剂,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法,尤其是一种4-萜品醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法。
背景技术
经皮给药系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)是药物经过皮肤吸收,进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现,就以其持久、恒定和可控的血药浓度,避免肝首过效应,给药方便,患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成,其中表皮又可分为角质层和活性表皮,角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后,透过速率远远达不到治疗要求,因此,为了使更多的药物开发成TDDS,寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学促透法是最古老的方法,但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物(挥发油),具有促透活性强,毒性低,刺激性小,对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括萜品醇在内的萜类化合物的挥发性,会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定,而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、4-萜品醇等,l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造,制备了17种衍生物,并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高效、不挥发的促透剂(Ligang Zhao, Liang Fang, Yongnan Xu,et al. Transdermal delivery of penetrants with differing lipophilicitiesusing O-acylmenthol derivatives as penetration enhancers. Eur J Pharm Biopharm, 2008, 69: 199–213;Ligang Zhao, Liang Fang, Yongnan Xu, et al.Effect of O-acylmenthol on transdermal delivery of drugs with differentlipophilicity. Int J Pharm, 2008, 352: 92–103),并申请了专利(专利证书号:ZL200710158246.1)。α-萜品醇是一种对人体有益的挥发油类物质,同时它还能促进利多卡因(S Mohammadi-Samani, A Jamshidzadeh, H Montaseri, M Rangbar-Zahedani, RKianrad. The effects of some permeability enhancers on the percutaneousabsorption of lidocaine. Pak J Pharm Sci, 2010, 23:83–88.)、姜黄素(JY Fang, CFHung, HC Chiu, JJ Wang, TF Chan. Efficacy and irritancy of enhancers on thein-vitro and in-vivo percutaneous absorption of curcumin. J Pharm Pharmacol,2003, 55: 593-601)、雌二醇(D Monti, P Chetoni, S Burgalassi, M Najarro, MFSaettone, Boldrini E. Effect of different terpene-containing essential oilson permeation of estradiol through hairless mouse skin. Int J Pharm, 2002,26: 237: 209-214)等多种药物的经皮吸收,也是一种较为常见的天然促透剂,α-萜品醇申请者已对其进行了结构改造,制备了11种衍生物,并从中筛选出了较α-萜品醇低毒、高效、不挥发的促透剂,并申请了专利(专利证书号:ZL201510006421.X)。近年来,有研究表明4-萜品醇对多种药物也具有显著的经皮促透作用(JY Fang, TH TSAI, YY LIN.Transdermal delivery of tea catechins and theophylline enhanced by terpenes:a mechanistic study. Biol Pharm Bull, 2007,30: 343-349;
CH Liu, FY Chang, DK Hung. Terpene microemulsions for transdermalcurcumin delivery: effects of terpenes and cosurfactants. Colloids Surf BBiointerfaces, 2011, 82: 63-70;RM, Varman, S Singh. Investigation of effectsof terpene skin penetration enhancers on stability and biological activity oflysozyme. AAPS PharmSciTech, 2012, 13: 1084-1090; JL Shi, WJ Cong, YM Wang.Synergistic Effect and mechanism of cineole and terpineol on in-vitrotransdermal delivery of huperzine A from microemulsions. Iran J Pharm Res,2013, 12: 271–280;Y Lan, H Li, YY Chen. Essential oil from Zanthoxylumbungeanum Maxim. and its main components used as transdermal penetrationenhancers: a comparative study. J Zhejiang Univ Sci B, 2014, 15: 940-952.)。本发明人对其衍生物也进行了系统研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有促透活性的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物及在经皮给药制剂中的应用。
本发明采用如下技术方案:
一种4-萜品醇脂肪酸酯衍生物,该衍生物的结构通式如下:
制备衍生物的优选方案如下:
4-萜品醇为天然或合成(±)-4-萜品醇、(+)-4-萜品醇、(-)-4-萜品醇;脂肪酸包括饱和直链脂肪酸及不饱和直链脂肪酸;
饱和脂肪酸为C2~C18的直链脂肪酸或R=C1~C17,不饱和脂肪酸的R为:(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3。
所述的饱和脂肪酸包括丙酸、丁酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、十二酸、十四酸、十六酸和十八酸;所述的不饱和脂肪酸为油酸。
萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用采用的技术方案是:采用4-萜品醇脂肪酸酯衍生物作为经皮吸收促透剂应用,制备经皮给药制剂,提高药物的经皮吸收,增加药物的累积透过量。
作为促透剂应用的优选方案是:
经皮给药制剂分别是:贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂等外用制剂。
所述的药物成分为:双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯。
所述压敏胶是硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶。
所述的贴剂是通过如下方法制备的:将压敏胶中加入双氯芬酸钾后,搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液;之后,加入吸收促透剂(4-萜品醇脂肪酸酯衍生物或其它常规促透剂)及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素,继续搅拌,直至形成均一溶液;随后,采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上,经30℃~100℃干燥后,复合背衬无纺布,冲切成7 × 7cm2大小,即得双氯芬酸钾贴剂。
所述的4-萜品醇脂肪酸衍生物的有效用量为0.5%-20%(w/w),最佳用量为3%-10%(w/w)。
萜品醇脂肪酸酯衍生物的制备方法,所采用的技术方案是:
该4-萜品醇脂肪酸酯衍生物通过制备脂肪酰氯后与4-萜品醇进行反应,所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
本发明所涉及到的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物制备方法如下:
收集不同化学结构的脂肪酸,按照如下所示的合成路线,合成4-萜品醇酯类衍生物。化合物1-11,均采如下用路线合成;
本发明所合成的上述11种4-萜品醇衍生物可作为经皮吸收促透剂应用,制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等),也可利用衍生物的低挥发性作为4-萜品醇替代品而用于含有4-萜品醇的外用制剂中。
本发明所述的化合物可应用于经皮给药制剂中,增强药物的透过能力,也可作为香料,掩盖制剂的不良气味,有广泛的潜在应用前景。制备方法适合于工业化生产,安全,易于保存。
附图说明
图1为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进双氯芬酸钾的透皮吸收累积透过量图。
图2为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进吲哚美辛的透皮吸收累积透过量图。
图3为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进酮洛芬的透皮吸收累积透过量图。
图4为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进奥昔布宁的透皮吸收累积透过量图。
图5为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进吲氟比洛芬的透皮吸收累积透过量图。
图6为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进比索洛尔的透皮吸收累积透过量图。
图7为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进利多卡因的透皮吸收累积透过量图。
图8为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进司来吉兰的透皮吸收累积透过量图。
图9为:应用于贴剂中4-萜品醇脂肪酸酯促进硝酸异山梨酯的透皮吸收累积透过量图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明做进一步的详细描述:
实施例1:
取丙酸14.8g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于60℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)的4-萜品醇四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体18.64g,产率为:94%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 211.3 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3),: 0.90(3H, s), 1.01(3H, s), 1.0(3H,s), 1.25(3H, s), 1.30~1.35(2H, m), 1.40(1H, m), 1.58~1.60(2H, m), 1.87(1H,m), 2.04(2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例2:
取丁酸17.6g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于60℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体 20.91g,率为:92.4% 。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 225.3 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.90(3H, s), 1.01(3H, s), 0.99(3H,s), 1.25(3H, s), 1.30~1.35(4H, m), 1.41(1H, m), 1.58~1.60(2H, m), 1.88(1H,m), 2.03(2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例3:
取己酸23.2g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于60℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体23.94g,产率为:93.4% 。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 253.4 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.90(3H, s), 1.00(3H, s), 1.01(3H,s), 1.24 (3H, s), 1.30~1.35(8H, m), 1.40(1H, m), 1.58~1.60(2H, m), 1.89(1H, m), 2.04 (2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例4:
取庚酸26g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于60℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体24.41g,产率为:91%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MSm/z: 267.4 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.91(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H, s), 1.23(3H, s), 1.30~1.36(10H, m), 1.40(1H, m), 1.58~1.62 (2H, m), 1.89(1H, m),2.03 (2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例5:
取辛酸28.8g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于60℃反应3小时,加入含有15.6g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体259.4g,产率为:90%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 281.4 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.91(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H,s), 1.23 (3H, s), 1.30~1.36(10H, m), 1.40(1H, m), 1.58~1.62 (2H, m), 1.89(1H, m), 2.03 (2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例6:
取癸酸34.4g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于60℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体30.83g,产率为:93.5%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 309.5 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.91(3H, s), 1.00(3H, s), 1.01(3H,s), 1.25~1.37(19H, m), 1.40(1H, m), 1.58~1.61 (2H, m), 1.89(1H, m), 2.04(2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例7:
取十二酸40g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于70℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体30.62g,产率为:90.5%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 337.5 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.90(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H,s), 1.25~1.36(23H, m), 1.40(1H, m), 1.57~1.61 (2H, m), 1.89(1H, m), 2.03(2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例8:
取十四酸45.6g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于70℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得无色液体32.6 g,产率为:89%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 365.5 [M+1]+, 1H NMR(CDCl3): 0.91(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H,s), 1.24~1.36(27H, m), 1.40(1H, m), 1.57~1.61 (2H, m), 1.89(1H, m), 2.03(2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例9:
取十六酸51.2g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于70℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得白色固体34.3 g,产率为:87%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 393.6 [M+1]+, 1H NMR(CDCl3): 0.91(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H,s), 1.24~1.36(27H, m), 1.40(1H, m), 1.57~1.61 (2H, m), 1.89(1H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例10:
取十八酸56.8g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于70℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得白色固体35.9g,产率为:85%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 421.6 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): 0.91(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H,s), 1.24~1.42(36H, m), 1.56~1.61 (2H, m), 1.89(1H, m), 2.03 (2H, m), 4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例11:
取油酸56.4g(0.2mol),加入氯化亚砜17.85g (0.15mol),混匀后于70℃反应3小时,加入含有15.4g (0.1mol)4-萜品醇的四氢呋喃溶液20ml,继续反应3小时,反应液用NaOH溶液调至pH为6~7,分出有机层,水层用乙酸乙酯提取,合并有机层,用饱和食盐水洗,无水Na2SO4干燥过夜,蒸去溶剂,柱层析(硅胶为200~300目),乙石油醚和乙酸乙酯(15:1体积比)为洗脱剂,蒸除洗脱剂,得微黄色液体36.14g,产率为:84%。产物的1HNMR 和 MS数据如下:ESI-MS m/z: 419.6 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3):0.91(3H, s), 0.99(3H, s), 1.01(3H,s), 1.24~1.65(34H, m), 1.89(1H, m), 2.03 (2H, m), 2.38(2H, t, J=7.4 Hz),4.78(1H, d, J=11.2 Hz)。
实施例12:在贴剂中4-萜品醇衍生物促进双氯芬酸钾的透皮吸收
皮肤的制备:取体重180g~220g的雄性大鼠,腹腔注射1ml 25%的乌拉坦溶液麻醉,剪去腹部毛,处死,取下脱毛皮肤,剥离皮下粘连组织,选完整皮肤用生理盐水冲洗3次,-20℃冰箱短期保存,备用。
贴剂的制备:在30ml样品瓶中,装入丙烯酸酯压敏胶。在添加双氯芬酸钾后,在300rpm 下搅拌直至药物成分完全溶于压敏胶溶液。之后加入吸收促透剂及其他成分(如下表所示),继续搅拌,直至形成均一溶液。随后,采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上,经30℃~100℃干燥后,复合背衬无纺布,冲切成7 × 7cm2大小,即得双氯芬酸钾贴剂。
方法:经皮吸收试验采用水平式双室扩散池,将制备好的双氯芬酸钾贴剂贴敷于处理好的皮肤角质层一侧,以pH 7.4 的磷酸盐缓冲溶液为接收液,用HPLC测定接收池中药物量,计算累积透过量和透过流通量。其中双氯芬酸钾贴剂中促透剂的浓度为(0 或5%4-萜品醇或与5%4-萜品醇等摩尔浓度)。
实施例13:
除用吲哚美辛代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例14:
除用酮洛芬代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例15:
除用奥昔布宁代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例16:
除用氟比洛芬代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例17:
除用比索洛尔代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例18:
除用利多卡因代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例19:
除用司来吉兰代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
实施例20:
除用硝酸异山梨酯代替双氯芬酸钾外,用与实施例12同样的方法。
Claims (12)
1.一种4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,该衍生物的结构通式如下:
其中,R为C1-C17的直链烷基或者R为(CH2)7CH=CH (CH2)7CH3,其特征在于:作为经皮吸收促透剂应用,制备经皮给药制剂,提高药物的经皮吸收,增加药物的累积透过量。
2.根据权利要求1所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于:经皮给药制剂分别是贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂或喷雾剂类外用制剂。
3.根据权利要求1所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于,制剂的制备方法如下:将药物成分、压敏胶和4-萜品醇脂肪酸酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上,经过30~100℃干燥,然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合,即得到经皮给药制剂。
4.根据权利要求3所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于,药物成分选自双氯芬酸钾、吲哚美辛、酮洛芬、奥昔布宁、氟比洛芬、比索洛尔、利多卡因、司来吉兰或硝酸异山梨酯中的一种。
5.根据权利要求3所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于,压敏胶是选自硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶中的一种。
6.根据权利要求3所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于,4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的有效用量为0.5%-20%(w/w)。
7.根据权利要求3所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于,4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的最佳用量为3%-10%(w/w)。
8.根据权利要求3所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的应用,其特征在于:将压敏胶中加入双氯芬酸钾后,搅拌直至药物完全溶于压敏胶溶液;之后,加入4-萜品醇脂肪酸酯衍生物及甘油、乙酸乙脂和羟丙基纤维素,继续搅拌,直至形成澄清黏稠状溶液;随后,采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上,经30℃~100℃干燥后,复合背衬无纺布,即得双氯芬酸钾贴剂。
9.一种4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:4-萜品醇脂肪酸酯衍生物通过制备脂肪酰氯后与4-萜品醇进行反应。
10.根据权利要求9所述的一种4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:由脂肪酸制备脂肪酰氯,脂肪酰氯与4-萜品醇反应得到4-萜品醇脂肪酸酯衍生物,4-萜品醇为天然或合成(±)-4-萜品醇、(+)-4-萜品醇、(-)-4-萜品醇中的一种;脂肪酸是C2~C18的饱和直链脂肪酸或油酸。
11.根据权利要求9所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:4-萜品醇脂肪酸酯衍生物通过制备脂肪酰氯后与4-萜品醇进行反应,制备过程中所用溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
12.根据权利要求9所述的4-萜品醇脂肪酸酯衍生物的制备方法,其特征在于:收集不同化学结构的脂肪酸,按照如下所示的合成路线,合成4-萜品醇酯类衍生物;化合物1-11,均采如下用路线合成:
。
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