WO2018025944A1 - カロテノイド含有組成物及びカロテノイド安定化剤 - Google Patents

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carotenoid
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隆司 藤田
秀人 野口
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学校法人立命館
株式会社ロジック
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Definitions

  • the present invention relates to a method for stabilizing carotenoid, an additive therefor, and a stable carotenoid-containing composition containing the additive.
  • Fucoxanthin is a kind of carotenoid that is abundant in brown algae such as seaweed, kombu, and mozuku (for example, Patent Document 1 discloses a method for producing fucoxanthin from brown algae), and has been antioxidant for a long time.
  • Various physiological activities such as action, fat burning promoting action, antitumor action and the like are known, and application research to health foods and cosmetics is underway.
  • fucoxanthin has an itching-inhibiting effect, and that the effect is due to a previously unknown novel mechanism of action, ie, inhibition of mast cell differentiation and degranulation.
  • carotenoids such as fucoxanthin are unstable to light and susceptible to oxidative degradation, a decrease in storage stability has been a problem in the preparation of carotenoids.
  • Patent Document 2 discloses that fucoxanthin and lycopene are stabilized by formulation as an emulsion containing ascorbic acid or a derivative thereof or a salt thereof.
  • ascorbic acid since a high concentration of ascorbic acid is required for stabilization, it has skin irritation due to its acidity and is not suitable as a cosmetic product as it is.
  • the antioxidant action of ascorbic acid is deprived for the stabilization of vitamin E, and thus the carotenoid stabilizing action disappears. It became clear in the process.
  • An object of the present invention is to provide a novel carotenoid stabilizer with low skin irritation, to stabilize the carotenoid by blending the stabilizer, and to provide a carotenoid-containing composition with low skin irritation suitable for cosmetics. It is to be.
  • the present inventor succeeded in stabilizing carotenoids by blending thickeners such as hyaluronic acid and xanthan gum. Furthermore, by adding a propolis extract and / or a peanut seed coat extract, the present inventors have succeeded in further improving the carotenoid stabilizing effect and completed the present invention.
  • a carotenoid-containing composition comprising a carotenoid and a thickener.
  • composition according to [5], wherein the xanthophyll is selected from the group consisting of fucoxanthin, lutein, astaxanthin, and derivatives thereof.
  • composition according to [9] or [10], wherein at least one selected from the group consisting of glyceryl tricaprylate, glyceryl tri (capryl / caprate), oleyl alcohol, and oleic acid is blended as an oil agent.
  • a carotenoid stabilizer comprising a thickening polysaccharide.
  • Negative control indicates Comparative Example 1
  • ATP guard indicates Example 13.
  • the right side of each panel shows the lutein-containing composition after irradiation with the number of days ultraviolet A wave shown at the left end, and the left side shows a control for color tone comparison (before ultraviolet irradiation).
  • a to D show Examples 14 to 17, respectively. days indicates the number of irradiation days of the ultraviolet A wave. In Example 17, no fading was observed even after continuous irradiation for 6 days (D).
  • the present invention provides a carotenoid-containing composition (hereinafter referred to as “the composition of the present invention”) comprising a carotenoid and a thickener.
  • the storage stability (photostability) of carotenoids is remarkably improved. That is, the composition of the present invention has a residual ratio of 98% or more when exposed to ultraviolet rays (UV-A wave: 365 nm; ultraviolet radiation energy: 1112 ⁇ W / m 2 ) for 24 hours (super-severe test) The super-severe test results are estimated to correspond to being stable for 12 months under normal storage conditions).
  • composition of the present invention contains carotenoid as a main component.
  • carotenoids include xanthophyll, lycopene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, and ⁇ -carotene such as fucoxanthin, astaxanthin, lutein, anthaxanthin, zeaxanthin, canthaxanthin, cryptoxanthine, violaxanthin, and capsanthin.
  • carotene, and derivatives thereof include xanthophyll, lycopene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, and ⁇ -carotene such as fucoxanthin, astaxanthin, lutein, anthaxanthin, zeaxanthin, canthaxanthin, cryptoxanthine, violaxanthin, and capsanthin.
  • esters with amino acids such as glycine and alanine
  • esters with carboxylic acids such as acetic acid and citric acid, and salts thereof
  • esters with inorganic acids such as phosphoric acid and sulfuric acid, and salts thereof, or eicosapentaene
  • Monoesters selected from fatty acids such as highly unsaturated fatty acids such as acid and docosahexaenoic acid, unsaturated fatty acids such as oleic acid and linoleic acid, saturated fatty acids such as palmitic acid and stearic acid, and the like or different And glycosides such as glucoside.
  • the type, production area, and production method of the raw materials are not particularly limited, and may be one or two. More than one species can be blended.
  • the carotenoid in the present invention includes its salt.
  • carotenoid salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate and phosphate, citrate, oxalate, acetate, and formate.
  • xanthophylls such as fucoxanthin, astaxanthin and lutein and derivatives thereof are preferable.
  • Fucoxanthin can be extracted from brown algae such as seaweed and other unequal hairy algae by a method known per se and separated and purified. Examples thereof include, but are not limited to, the methods described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-162, Japanese Patent No. 5076903, and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2015-040181.
  • Astaxanthin may be extracted from a natural product such as krill, salmon, trout, cypress, red yeast, hematococcus algae, or a synthetic product.
  • Lutein can be extracted and purified from marigold flowers and green-yellow vegetables such as kale and spinach by methods known per se. Fucoxanthin, astaxanthin and lutein are commercially available.
  • the composition of the present invention contains fucoxanthin (CAS registration number 3351-86-8) or a derivative thereof as a main component.
  • fucoxanthin include, for example, fucoxanthinol which is a hydrolyzate, esters with amino acids such as amaranthiaxanthin A, glycine, and alanine that have been dehydrated and isomerized, acetic acid, Esters with carboxylic acids such as citric acid and their salts, esters with inorganic acids such as phosphoric acid and sulfuric acid and their salts, highly unsaturated fatty acids such as eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid, and unsaturated acids such as oleic acid and linoleic acid Examples include, but are not limited to, monoesters selected from saturated fatty acids, fatty acid esters with saturated fatty acids such as palmitic acid and stearic acid, and the like or different diesters,
  • the main component of the composition of the present invention is preferably fucoxanthin or fucoxanthinol, more preferably fucoxanthin.
  • Fucoxanthinol is a known compound.
  • fucoxanthin can be prepared by hydrolyzing with a lipolytic enzyme such as lipase or cholesterol esterase, or by the method described in JP-A-2009-33970. Although it can, it is not limited to these.
  • the carotenoid content in the composition of the present invention is, for example, 0.001 to 5% by mass, preferably 0.01 to 1% by mass, more preferably 0.05 to 0.5% by mass. However, it is not limited to these.
  • composition of the present invention is characterized by containing a thickener for stabilizing carotenoids.
  • the thickener used in the present invention is a thickener that is acceptable as a cosmetic additive or a pharmaceutical additive, and can impart a sufficient viscosity for carotenoid stabilization to a carotenoid-containing composition.
  • a polysaccharide such as hyaluronic acid, xanthan gum, fucoidan, guar gum, quince seed, konjac mannan, tamarind gum, tara gum, dextrin, starch, locust bean gum, gum arab
  • the viscosity sufficient for stabilizing the carotenoid is preferably a viscosity at 25 ° C. of 1000 to 3000 mPa, more preferably 1500 to 2500 mPa.
  • the thickener blended in the composition of the present invention is hyaluronic acid or a derivative thereof and / or xanthan gum or a derivative thereof.
  • Hyaluronic acid is a mucopolysaccharide present in living organisms, particularly subcutaneous tissues, and contains as a repeating unit a disaccharide in which the 1st carbon atom of glucuronic acid and the 3rd carbon atom of N-acetylglucosamine are linked by a glycosidic bond.
  • Hyaluronic acid has a high moisturizing function and is also used in cosmetics to improve skin texture disorder.
  • the average molecular weight of hyaluronic acid used in the composition of the present invention is not particularly limited, but is, for example, 500,000 or more, preferably 500,000 to 3,000,000, more preferably 800,000 to 2,500,000, and more preferably 1,000,000 to 2,500,000. Is mentioned.
  • the average molecular weight of hyaluronic acid is a weight average molecular weight determined using, for example, pullulan as a standard substance by gel filtration chromatography.
  • the derivative of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it is a compound produced by changing a small portion of hyaluronic acid.
  • hyaluronic acid propylene glycol hyaluronate, sodium acetylated hyaluronate, hydroxypropyltrimonium hyaluronate, hydrolyzed hyaluronic acid
  • examples thereof include glyceryl acid and hyaluronic acid crosspolymer.
  • the origin of hyaluronic acid is not particularly limited, and may be naturally derived from biological tissues such as chicken crown, umbilical cord, skin, joint fluid, etc., and produced by enzymatic reaction, chemical synthesis, microbial culture, etc. It may be.
  • hyaluronic acid is commercially available (for example, trade name “Hyaluronic Sun HA-LQH” (average molecular weight 1.2 to 220,000; QP Corporation), trade name “Hyaluronic Sun HA-LQ” (average molecular weight 85 to 1.6 million; Co., Ltd.), trade name “Hyaluronic acid FCH-200” (average molecular weight 1.8-2,200,000; Kikkoman Biochemifa Corporation), trade name “hyaluronic acid FCH-150” (average molecular weight 1.4-1,800,000; Kikkoman Biochemifa Corporation) ), Trade name “hyaluronic acid FCH-120” (average molecular weight 1 to 1,400,000; Kikkoman Biochemifa Co., Ltd.), trade name “biohyaluronate sodium HA9” (average molecular weight 80 to 1,200,000; Shiseido Co., Ltd.), trade name “Bio-hyaluronic acid sodium salt HA1 "(Average mole
  • Xanthan gum is a polysaccharide obtained by fermenting starch derived from corn or the like with bacteria such as Xanthomonas campestris, and has a molecular weight of about 2 million or 13 to 50 million. It consists of repeating units of 2 molecules of glucose, 2 molecules of mannose and 1 molecule of glucuronic acid. When added to a milky lotion or lotion, the viscosity of the liquid increases, improving the moist feeling.
  • xanthan gum derivatives include acetylated xanthan gum and oxyalkylenated xanthan gum (such as hydroxypropyl xanthan gum).
  • the thickening polysaccharide used in the composition of the present invention includes its salt.
  • the polysaccharide salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; tri (n-butyl). ) Amine salts such as amine salts, triethylamine salts, pyridine salts and amino acid salts. Among these hyaluronic acid salts, an alkali metal salt is preferable, and a sodium salt is more preferable.
  • the content of the thickener in the composition of the present invention is, for example, 0.01 to 0.5% by mass, preferably 0.05 to 0.1% by mass, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention may contain ascorbic acid or a derivative thereof or a salt thereof (also collectively referred to as “ascorbic acids”) in order to stabilize carotenoids.
  • Ascorbic acids include, for example, sodium L-ascorbate, potassium L-ascorbate, calcium L-ascorbate, L-ascorbic acid phosphate, magnesium salt of L-ascorbic acid phosphate, L-ascorbic acid sulfate , L-ascorbic acid sulfate disodium salt, L-ascorbic acid stearate, L-ascorbic acid 2-glucoside, L-ascorbyl palmitate, tetraisopalmitate L-ascorbyl, etc .; stearic acid L-ascorbyl ester And fatty acid esters of ascorbic acid such as tetraisopalmitic acid L-ascorbyl este
  • L-ascorbic acid sodium L-ascorbate, calcium L-ascorbate, L-ascorbic acid stearate, L-ascorbic acid 2-glucoside, L-ascorbyl palmitate , Magnesium salt of L-ascorbic acid phosphate, L-ascorbic acid sulfate disodium salt, and L-ascorbyl tetraisopalmitate are preferable.
  • ascorbic acids you may use a commercial item suitably.
  • the amount of the carotenoid cannot be sufficiently stabilized by itself to reduce the skin irritation of the composition (less than 30 times the molar ratio to the carotenoid) ) Is desirable.
  • Propolis extract / Peanut seed coat extract contains a propolis extract and / or a peanut seed coat extract for stabilizing carotenoids in addition to a thickener (preferably further ascorbic acids). Is desirable.
  • Propolis is a brown substance that is applied to the sap of plants collected by bees and mixed with its own saliva and then beeswax and pollen added to the nest entrance and inside. It has long been known to have antibacterial activity and has been used as a preservative.
  • Phenolic acid esters such as flavonoids, phenolic acids, or caffeic acid phenethyl ester (CAPE), which are active ingredients of propolis, for example, strengthen the cell membrane, activate the immune function, prevent bleeding of the blood vessel wall It has various effects such as action, antibacterial action, anti-inflammatory action, anticancer action, antiallergic action, antiviral action, and active oxygen scavenging action (antioxidant action).
  • CEP caffeic acid phenethyl ester
  • Propolis extract is produced by extracting from a propolis bulk with a solvent such as alcohol.
  • a propolis extract can be extracted by adding a mixed solution of ethanol and water with a water ratio of 10 to 35% by volume to the propolis bulk.
  • the present invention is not limited thereto, and a propolis extract extracted by any known method can be used.
  • Propolis extract is commercially available (for example, trade name “Propolis Extract EEP-B20” (Api Co., Ltd.)).
  • the content of the propolis extract in the composition of the present invention is, for example, 0.01 to 0.4% by mass, preferably 0.05 to 0.1% by mass, but is not limited thereto.
  • Peanut seed coat extract is an extract extracted using only the thin skin portion of peanut, and has an active oxygen scavenging action, so that it is known to protect the skin from damage caused by ultraviolet rays or contaminated environments.
  • peanut seed coat extract can be extracted from peanut seed coat by the method described in JP-A-2001-247428, but is not limited thereto.
  • Peanut seed coat extract is commercially available (for example, trade name “Nut peel extract” (Katakura Corp. Agri Co., Ltd.)).
  • the content of the peanut seed coat extract in the composition of the present invention is, for example, 0.005 to 0.1% by mass, preferably 0.01 to 0.05% by mass, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention may further contain other antioxidants.
  • a phenolic antioxidant described in Japanese Patent No. 57433941 can be used.
  • composition of the present invention is locally applied to humans or other mammals as, for example, cosmetics, pharmaceuticals, quasi drugs, etc. (eg, external use (coating, spraying, immersion, etc.), eye drops, etc. Nasal, inhalation, aspiration, local injection, etc.).
  • cosmetics topical medicines or quasi-drugs
  • it is not particularly limited.
  • the composition of the present invention is preferably formulated as an external preparation for skin.
  • composition of the present invention can be blended with other ingredients usually used in cosmetics, pharmaceuticals and quasi drugs.
  • optional components include vitamins, pigments, inorganic salts, oily bases, surfactants, preservatives, and fragrances.
  • Vitamins include retinol, thiamine, riboflavin, pyridoxine, cyanocobalamin, cholecalciferol, carnitine, orotic acid and the like.
  • the pigments include red No. 106, blue No. 1, orange No. 205, yellow No. 202 (1), yellow No. 203, and green No. 3.
  • Inorganic salts include sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium chloride, magnesium sulfate, aluminum sulfate, magnesium carbonate, potassium chloride, alum and the like.
  • the oily base include liquid lanolin, jojoba oil, rice germ oil, olive oil, macadamian nut oil, squalane, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, isopropyl myristate, petrolatum, liquid paraffin, and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, sodium polyoxyethylene lauryl ether sulfate, polyoxyethylene alkyl ether, lauric acid diethanolamide, polyoxyethylene glycol monostearate and the like.
  • water purified water, hot spring water, deep water, etc.
  • metal soap gelling agent, powder, alcohols, water-soluble polymer, film-forming agent, resin, UV protection agent, inclusion compound, deodorant , PH adjuster, freshener, animal / microbe-derived extract, plant extract, blood circulation promoter, astringent, antiseborrheic agent, whitening agent, anti-inflammatory agent, active oxygen scavenger, cell activator, moisturizer, Chelating agents, keratolytic agents, enzymes, hormones, etc. can also be added.
  • a pharmaceutical composition suitable for topical application can be produced by utilizing a known formulation method.
  • the ointment when preparing an ointment, may be an oily ointment or a water-soluble ointment as long as the desired effect is not impaired.
  • an ointment base may be further included in fucoxanthins.
  • the ointment base is not particularly limited, but generally hydrocarbons, fatty acid esters, waxes, higher fatty acids, higher alcohols, water, polyhydric alcohols, lower alcohols and the like can be used.
  • yellow petrolatum white petrolatum
  • liquid paraffin isopropyl myristate, paraffin, plastibase, silicone, beeswax, lanolin, glycerin, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, and mixtures thereof. It is not limited to.
  • the cream When preparing a cream, the cream may be a water-in-oil (W / O) cream or an oil-in-water (O / W) cream as long as the desired effect is not impaired. Also good.
  • an fucoxanthin When preparing a cream, an fucoxanthin may further contain an emulsion base.
  • the base is not particularly limited, but generally hydrocarbons, fatty acid esters, waxes, higher fatty acids, higher alcohols, water, polyhydric alcohols, lower alcohols, and the like can be used.
  • the cream may further contain a preservative, an antioxidant, a pH adjuster, a surfactant and the like.
  • an ointment base may be further included in fucoxanthins.
  • the base is not particularly limited, but generally hydrocarbons, fatty acid esters, waxes, higher fatty acids, higher alcohols, water, polyhydric alcohols, lower alcohols, and the like can be used. Specific examples include yellow petrolatum, white petrolatum, liquid paraffin, isopropyl myristate, paraffin, plastibase, silicone, beeswax, lanolin, glycerin, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, and mixtures thereof. It is not limited to.
  • the lotion may further contain a preservative, an antioxidant, a pH adjuster, a surfactant and the like.
  • the composition of the present invention is provided in the form of an emulsion. Therefore, the composition of the present invention preferably also contains an emulsifier.
  • the emulsifier may be any of an anionic surfactant, a cationic surfactant, an amphoteric surfactant and a nonionic surfactant.
  • nonionic surfactants are preferable because they are hypoallergenic and have little influence on the environment.
  • nonionic surfactants include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, organic acid monoglyceride, propylene glycol fatty acid ester, polyglycerin condensed ricinoleic acid ester, sorbitan fatty acid ester and the like. It is done.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester those having 8 or more carbon atoms in the fatty acid are preferable, and those having 12 or more are more preferable. Further, the length (number of added moles) of polyoxyethylene ethylene oxide is preferably 2 to 100, and more preferably 4 to 50.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester examples include sorbitan polyoxyethylene monocaprylate, sorbitan polyoxyethylene monolaurate, sorbitan polyoxyethylene monostearate, sorbitan polyoxyethylene sesquistearate, sorbitan polyoxyethylene tristearate Sorbitan polyoxyethylene isostearate, sorbitan polyoxyethylene sesquiisostearate, sorbitan polyoxyethylene oleate, sorbitan polyoxyethylene sesquioleate, sorbitan polyoxyethylene trioleate, and the like.
  • sucrose fatty acid esters include sucrose dioleate, sucrose distearate, sucrose dipalmitate, sucrose dimyristic ester, sucrose dilaurate, sucrose monooleate, sucrose Examples include sugar monostearate, sucrose monopalmitate, sucrose monomyristic ester, and sucrose monolaurate. Among these, sucrose monooleate, sucrose monostearate, sucrose Monopalmitate, sucrose monomyristate, and sucrose monolaurate are more preferable.
  • polyglycerol fatty acid esters include hexaglycerol monooleate, hexaglycerol monostearate, hexaglycerol monopalmitate, hexaglycerol monomyristate, hexaglycerol monolaurate, decaglycerol monooleate , Decaglycerin monostearic acid ester, decaglycerin monopalmitic acid ester, decaglycerin monomyristic acid ester, decaglycerin monolauric acid ester and the like.
  • sorbitan fatty acid esters include sorbitan monocaprylate, sorbitan monolaurate, sorbitan monostearate, sorbitan sesquistearate, sorbitan tristearate, sorbitan isostearate, sorbitan sesquiisostearate, sorbitan oleate, sorbitan sesquioleate Sorbitan trioleate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polysorbate 80).
  • emulsifier Only one type of emulsifier may be used in the composition of the present invention, or two or more types may be used in combination.
  • the content of the emulsifier in the composition of the present invention is, for example, 0.5 to 10% by mass, preferably 1 to 5% by mass, more preferably 1.5 to 5% by mass in the whole emulsifier. It is not limited to these.
  • polysorbate 20 is used as an emulsifier.
  • examples of the content of polysorbate 20 in the composition of the present invention include 0.9 to 2.4% by mass.
  • the composition of the present invention preferably also contains one or more oil agents.
  • oil agents include triesters of linear fatty acids having 8 to 12 carbon atoms and glycerin, such as glyceryl tricaprate, glyceryl tricaprylate, glyceryl tri (capryl / caprate), glyceryl trilaurate, natural coconut oil, etc. And glyceryl tricaprate, glyceryl tricaprylate, and glyceryl tri (capryl / caprate) are preferable.
  • oil agent for example, oleyl alcohol, cetanol, myristyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, aralkyl alcohol, behenyl alcohol, jojoba alcohol, chimyl alcohol, ceralkyl alcohol, batyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl
  • examples include higher alcohols such as alcohol, 2-octyldodecanol and dimer diol, and oleyl alcohol is preferred.
  • oleic acid lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, palmitooleic acid, linoleic acid, linolenic acid, erucic acid, Higher fatty acids such as docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, isohexadecanoic acid, antiisohenicosanoic acid, long-chain branched fatty acid, dimer acid, hydrogenated dimer acid, and their aluminum, calcium, magnesium, zinc, potassium Examples include metal soaps such as salts, and nitrogen-containing derivatives such as amides, with oleic acid and salts thereof being preferred.
  • the pH of the carotenoid-containing composition of the present invention is in the range of 6.5 or more and 9.0 or less, preferably 6.5 or more and 8.0 or less, and more preferably 7.0 or more and 8.0 or less.
  • the composition of the present invention can be produced by using, for example, a method known per se (for example, natural emulsification method, interfacial chemical emulsification method, electroemulsification method, capillary emulsification method, mechanical emulsification method, ultrasonic emulsification method, etc.) It can be formulated as an oil-type emulsion. For example, carotenoids and propolis extract are dissolved in an emulsifier and an oil to prepare an oil phase composition, which is added to an aqueous phase such as purified water, stirred and mixed uniformly, and then a thickening polysaccharide and peanut are mixed.
  • an aqueous phase such as purified water, stirred and mixed uniformly, and then a thickening polysaccharide and peanut are mixed.
  • the composition of this invention can be manufactured by adding the aqueous solution of a seed coat extract one by one and mixing uniformly and emulsifying, it is not limited to this.
  • the average particle size of the dispersed particles contained in the emulsion composition is preferably in the range of 50 nm to 3 ⁇ m, and in the range of 50 nm to 2 ⁇ m. It is more preferable that the thickness is in the range of 50 nm to 1 ⁇ m.
  • the mast cell differentiation inhibitor of the present invention can be administered locally so that carotenoids can act as active substances. It is particularly useful for the treatment and prevention of various diseases.
  • mast cell-mediated diseases that can be administered locally include, for example, atopic dermatitis, urticaria, cutaneous mastocytosis, psoriasis, pruritus, asthma, rhinitis, conjunctivitis, keratoconjunctivitis, mast cell leukemia, systemic obesity
  • examples include, but are not limited to, cell disease, food allergy, basal cell carcinoma, barbed cell carcinoma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic and non-allergic bronchial asthma, retinoic acid hypertrophy, and the like.
  • the target diseases of the composition of the present invention include mast cell-mediated diseases with itching, especially skin diseases. Accordingly, in a preferred embodiment, the present invention also provides an itching inhibitor comprising a carotenoid.
  • the proportion of carotenoid blended in the composition of the present invention is as described above.
  • the amount from the fingertip to the first joint (1FTU) is about 0.5g, and it is applied to both palms and fingers (ie, two handprints (about 150cm 2 ⁇ 2)) Therefore, it can be blended in a proportion of the following dose of carotenoid in 0.5 g of the whole preparation.
  • the dosage of the composition of the present invention varies depending on age, weight, symptoms, dosage form, number of administrations, and the like.
  • the amount of carotenoid is usually 0.01 to 1000 mg / (150 cm 2 per day for adults. ⁇ 2), preferably 0.1 to 100 mg / (150 cm 2 ⁇ 2), more preferably 0.1 to 10 mg / (150 cm 2 ⁇ 2) is preferably applied to the affected area in one or several times.
  • composition of the present invention causes an unfavorable interaction by combination with carotenoids
  • other active ingredients such as antihistamines (eg, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, epinastine hydrochloride, fexohydrochloride) Phenazine, etc.), immunosuppressants (eg, tacrolimus, suplatast tosylate, etc.), steroids (eg, betamethasone valerate, triamcinolone acetonide, beclomethasone propionate, prednisolone acetate, fluorometholone, etc.), chemical transmitter release inhibitors (Eg, tranilast, etc.) and the like may be further contained.
  • antihistamines eg, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, epinastine hydrochloride, fexohydrochloride) Phenazine, etc.
  • immunosuppressants eg
  • Test Example 1 Effect of hyaluronic acid on the photostability of fucoxanthin 0.1% by weight fucoxanthin (paste) (source: Tanglewood Co., Ltd.), ascorbyl palmitate 3Na (source: Showa Denko, 0.5% by mass) and fucoidan (source: Tanglewood Co., Ltd., 0.6% by mass) ) Or hyaluronic acid (source: Kupie Co., Ltd., 0.35 mass%) was added, and ultraviolet light A (365 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / m 2 ) was irradiated for 2 hours to examine the effect on light stability. . The results are shown in FIG. While fucoxanthin was decomposed when fucoidan was added, the decomposition of fucoxanthin was remarkably suppressed when hyaluronic acid was added.
  • Test Example 2 Combined effect of hyaluronic acid and propolis extract or peanut seed coat extract on photostability of fucoxanthin
  • a sample (serum) containing the following composition (Table 1) was prepared, and ultraviolet A wave (365 nm, ultraviolet radiation for 4 days) was prepared.
  • the effect of combined use of hyaluronic acid and propolis extract or peanut seed coat extract on fucoxanthin was examined by exposure to energy 1112 ⁇ W / cm 2 ).
  • the fucoxanthin-containing composition of the present invention using hyaluronic acid with low skin irritation and propolis extract or peanut seed coat extract is extremely useful.
  • Formulation Example 1 A fucoxanthin-containing composition having the composition (unit: mass%) shown in Table 2 was produced.
  • Components (1) to (5) were mixed and then added to component (9), and the mixture was sufficiently stirred using a stir bar to dissolve uniformly.
  • components (6) to (8) were sequentially added, and the mixture was stirred using an anchor paddle and emulsified.
  • Formulation Example 2 A fucoxanthin-containing composition having the composition shown in Table 3 (unit: mass%) was produced in the same manner as in Formulation Example 1.
  • Willsurf EX Polysorbate 20 from Nippon Oil & Fats, Glyceryl Caprylate Kaflect PE-1: Phenoxyethanol Fucoxanthin from Kyoyo Fine Chemical: Fucoxanthin from Phytrox was purified by silica gel column chromatography (hexane-acetone system), purity 99 % Aplesier: Showa Denko Ascorbyl palmitate 3Na Glycerin: Miyoshi oil and fat Concentrated glycerin hyaluronic acid HA-LQH1P: 1% sodium hyaluronate manufactured by Kewpie Citric acid: Komatsuya Citric acid Citric acid Na: Komatsuya Sodium citrate propolis extract: API Corporation EEP-B20 Nut peel extract: Katakura Corp. Agri Co., Ltd. Peanut seed coat extract
  • Test Example 3 Combined effect of hyaluronic acid and propolis extract or peanut seed coat extract on photostability of fucoxanthin (2)
  • ultraviolet A wave 365 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / cm 2
  • ultraviolet B wave 260 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / cm 2
  • Hyaluronic acid significantly improved the photostability of fucoxanthin against ultraviolet A waves, compared to the case where only ascorbic acid was added.
  • Propolis extract and peanut seed coat extract significantly improved the photostability of fucoxanthin against ultraviolet A waves by using hyaluronic acid in combination.
  • Test Example 4 Effect of hyaluronic acid on photostability of fucoxanthin (2)
  • Various compositions prepared in Formulation Example 2 (Examples 9, 12, and 13 and Comparative Example 1 were irradiated with ultraviolet A wave (365 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / cm 2 ) for 7 days, and the photostability of fucoxanthin.
  • the effect of hyaluronic acid on the activity was investigated. The results are shown in FIG.
  • Hyaluronic acid improved the photostability of fucoxanthin against ultraviolet A waves in a concentration-dependent manner.
  • the combined use of propolis extract and peanut seed coat extract further improved the photostability of fucoxanthin against ultraviolet A waves.
  • Test Example 5 Effect of various thickeners on the photostability of fucoxanthin To confirm whether the effect of hyaluronic acid on the photostability of fucoxanthin is due to the thickening effect, various thickening polysaccharides were used. The stabilizing effect of fucoxanthin was investigated.
  • fucoxanthin (paste) (source: Tanglewood Co., Ltd.), ascorbyl palmitate 3Na (source: Showa Denko, 0.5% by mass) and fucoidan (source: Tanglewood Co., Ltd., 0.6% by mass) (V) or 1.2% by mass (W)), xanthan gum (obtained from: Photosensitive Co., Ltd., 0.1% by mass (X) or 0.4% by mass (Y)), or hyaluronic acid Na (obtained from: Cupy Co., Ltd. Z)) was added, and ultraviolet A wave (365 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / cm 2 ) was irradiated for 6 days to examine the effect on light stability. The results are shown in FIG.
  • Both fucoidan and xanthan gum improved the photostability of fucoxanthin against ultraviolet A waves in a concentration-dependent manner.
  • xanthan gum was added at a concentration of 0.4% by mass, it showed a stabilizing effect equivalent to 0.35% by mass of hyaluronic acid.
  • Test Example 6 Effect of hyaluronic acid on photostability of astaxanthin Composition obtained by substituting fucoxanthin with astaxanthin (source: Santa Cruz, 0.1% by mass) in Example 9 and Comparative Example 1 of Preparation Example 2 Then, ultraviolet A wave (365 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / cm 2 ) was irradiated for 11 days to examine the effect of astaxanthin on the photostability. As a positive control, Example 13 of Preparation Example 2 was also tested.
  • the light stability of each carotenoid can be determined by measuring the maximum absorption at 447 nm using an ultra-trace UV / visible light measuring device (Thermo Scientific TM NanoDrop TM 2000; manufactured by Thermo Fischer Scientific) in addition to visual color observation. evaluated. The results are shown in FIG. Hyaluronic acid significantly improved the photostability of astaxanthin against ultraviolet A wave compared to the case where only ascorbic acid was added.
  • Test Example 7 Effect of hyaluronic acid or the like on the photostability of lutein
  • fucoxanthin was replaced with lutein (obtained from: Bioactives Japan, 0.1% by mass).
  • a wave (365 nm, ultraviolet radiation energy 1112 ⁇ W / m 2 ) was irradiated for 6 days to examine the effect of lutein on the photostability.
  • the results are shown in FIG. Due to the addition of hyaluronic acid, propolis extract, and peanut seed coat extract, lutein was stably decomposed even after 6 days of ultraviolet irradiation without being decomposed as before. The result of this ultra-severe test guarantees a stability of about one year under normal storage conditions.
  • Formulation Example 3 A lutein-containing composition having the composition shown in Table 4 (unit: mass%) was produced in the same manner as in Formulation Example 1.
  • PEMULEN TR-1 Lubrizol Cabopol Ultrez-10: Lubrizol L-Arginine: Nichiri Chemical Lutein: Santa Cruz Kurodamol GTCC Croda Japan * See Table 3
  • Test Example 8 Combined effect of hyaluronic acid and propolis extract or peanut seed coat extract on photostability of lutein
  • Various compositions (Examples 14 to 17) prepared in Formulation Example 3 were subjected to ultraviolet A wave (365 nm, ultraviolet radiation). Energy 1112 ⁇ W / cm 2 ) was irradiated for 6 days to examine the effect of lutein on photostability. The results are shown in FIG.
  • Example 14 where hyaluronic acid and an ascorbic acid derivative were blended, a certain degree of stability was ensured (FIG. 9A), and when a nut peel extract (Example 15) or propolis extract (Example 16) was further blended, the stability was enhanced. It was confirmed (FIGS. 9B and C).
  • Example 17 where the nut peel extract and the propolis extract were used in combination, the effect was further enhanced.
  • a carotenoid-containing composition such as fucoxanthin having low skin irritation
  • pharmaceuticals and quasi-drugs utilizing various physiological activities such as an itching inhibitory action of carotenoids are provided. It is extremely useful for the manufacture of external preparations such as cosmetics and cosmetics.

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Abstract

本発明は、カロテノイドと、増粘剤とを含有してなる、安定なカロテノイド含有組成物を提供する。より好ましくは、本発明は、カロテノイド、ヒアルロン酸等の増粘多糖、アスコルビン酸もしくはその誘導体、さらには、プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスとを含有する、カロテノイド含有組成物を提供する。増粘剤、さらにプロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスを配合することにより、アスコルビン酸もしくはその誘導体の配合量を低減することができ、化粧品に適した皮膚刺激性の低いカロテノイド含有組成物を提供することができる。

Description

カロテノイド含有組成物及びカロテノイド安定化剤
　本発明は、カロテノイドの安定化方法、そのための添加剤、並びに、該添加剤を配合した安定なカロテノイド含有組成物等に関する。
　フコキサンチンは、ワカメ、コンブ、モズク等の褐藻類などに多く含まれるカロテノイドの一種であり（例えば、特許文献１に褐藻類からのフコキサンチンの製造方法が開示されている）、古くから抗酸化作用をはじめ、脂肪燃焼促進作用、抗腫瘍作用などの様々な生理活性が知られており、健康食品や化粧品への応用研究が進められている。
　本発明者らは、フコキサンチンにかゆみ抑制効果があり、当該効果が肥満細胞の分化及び脱顆粒反応の抑制という従来知られていない新規な作用機序によるものであることを明らかにしている。
　しかし、フコキサンチンをはじめとするカロテノイドは光に不安定で酸化分解を受けやすいことから、カロテノイドの製剤化においては、保存安定性の低下が問題となっていた。
　特許文献２では、アスコルビン酸もしくはその誘導体又はその塩を配合した乳化物として製剤化することにより、フコキサンチンやリコピンを安定化したことが開示されている。しかしながら、安定化のために高濃度のアスコルビン酸類を必要とするため、その酸性度により皮膚刺激性を有し、そのままでは化粧品として不適である。特に、ビタミンＥを配合すると、アスコルビン酸の抗酸化作用がビタミンＥの安定化のために奪われるため、カロテノイド安定化作用が消失するといった問題があることが、本発明者らの予備的研究の過程で明らかとなった。
特許第5076903号公報 特許第5743941号公報
　本発明の目的は、皮膚刺激性の低い新規なカロテノイド安定化剤を提供し、該安定化剤を配合することによりカロテノイドを安定化し、化粧品に適した皮膚刺激性の低いカロテノイド含有組成物を提供することである。
　本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ヒアルロン酸、キサンタンガム等の増粘剤を配合することにより、カロテノイドを安定化することに成功した。さらに、プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスを配合することにより、カロテノイドの安定化効果をより向上させることに成功し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りのものである。
［１］カロテノイドと、増粘剤とを含有してなる、カロテノイド含有組成物。
［２］25℃における粘度が1000～3000mPaである、［１］記載の組成物。
［３］増粘剤が多糖類である、［１］又は［２］記載の組成物。
［４］多糖類が、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である、［３］記載の組成物。
［５］カロテノイドがキサントフィルである、［１］～［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］キサントフィルが、フコキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン及びそれらの誘導体からなる群より選択される、［５］記載の組成物。
［７］アスコルビン酸もしくはその誘導体をさらに含有する、［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスをさらに含有する、［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］油剤及び／又は乳化剤をさらに含有する、［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１０］乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが配合されている、［９］記載の組成物。
［１１］油剤として、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル／カプリン）酸グリセリル、オレイルアルコール及びオレイン酸からなる群より選択される１以上が配合されている、［９］又は［１０］記載の組成物。
［１２］皮膚外用剤である、上記［１］～［１１］のいずれかに記載の組成物。
［１３］かゆみ抑制剤である、上記［１］～［１２］のいずれかに記載の組成物。
［１４］化粧料組成物である、上記［１］～［１３］のいずれかに記載の組成物。
［１５］増粘多糖類を含有してなる、カロテノイドの安定化剤。
［１６］増粘多糖類が、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である、［１５］記載の剤。
［１７］アスコルビン酸もしくはその誘導体と組み合わせてなる、［１５］又は［１６］記載の剤。
［１８］プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスと組み合わせてなる、［１５］～［１７］のいずれかに記載の剤。
［１９］カロテノイド含有組成物中に、増粘剤を配合させて25℃における粘度を1000～3000mPaとすることを特徴とする、安定なカロテノイド含有組成物の製造方法。
［２０］増粘剤が多糖類である、［１９］記載の方法。
［２１］多糖類が、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である、［２０］記載の方法。
［２２］アスコルビン酸もしくはその誘導体をさらに配合させる、［１９］～［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスをさらに配合させる、［１９］～［２２］のいずれかに記載の方法。
　本発明によれば、皮膚刺激性の低い安定なカロテノイド含有組成物が提供されるので、特に、カロテノイドの化粧品用途等への適用に有利である。
フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果を示す図である。 フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸とプロポリスエキスまたはラッカセイ種皮エキスの併用効果を示す図である。 フコキサンチンの光安定性に及ぼすビタミンＣとビタミンＥの効果を示す図である。 フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果、さらにヒアルロン酸とプロポリスエキスまたはラッカセイ種皮エキスの併用効果を示す図である。上パネルは紫外線Ａ波（365nm）、下パネルは紫外線Ｂ波（260nm）照射の結果を示す。図中、丸付き数字は、１：比較例1、２：実施例9、３：実施例10、４：実施例11を、それぞれ示す。daysは照射日数を示す。 ヒアルロン酸の濃度依存的なフコキサンチン光安定化効果を示す図である。図中、Ａは比較例1、Ｂは実施例9、Ｃは実施例12、ATPガードは実施例13を、それぞれ示す。daysは紫外線Ａ波の照射日数を示す。 フコキサンチンの光安定性に及ぼす種々の増粘剤の効果を示す図である。下の数字は紫外線Ａ波の照射日数を示す。 アスタキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果を示す図である。図中、Negative controlは比較例1、ATPガードは実施例13を、それぞれ示す。 ルテインの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果を示す図である。各パネルの右側は、左端に示した日数紫外線Ａ波を照射後のルテイン含有組成物を示し、左側は、色調比較のためのコントロール（紫外線照射前）を示す。 ルテインの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果、さらにヒアルロン酸とプロポリスエキスまたはラッカセイ種皮エキスの併用効果を示す図である。図中、Ａ～Ｄはそれぞれ実施例14～17を示す。daysは紫外線Ａ波の照射日数を示す。実施例17は、６日間連続照射しても退色が認められなかった（Ｄ）。
　本発明は、カロテノイドと、増粘剤とを含有してなる、カロテノイド含有組成物（以下、「本発明の組成物」という）を提供する。当該組成物においては、カロテノイドの保存安定性（光安定性）が顕著に改善されている。即ち、本発明の組成物は、紫外線（UV-A波: 365nm; 紫外放射エネルギー: 1112μW/m2）に２４時間曝露した場合（超苛酷試験）の残存率が、９８％以上である（当該超苛酷試験の成績は、通常の保存条件下で１２か月間安定であることに相当すると見積もられる）。
（Ａ）カロテノイド
　本発明の組成物は、主成分としてカロテノイドを含有する。カロテノイドとしては、例えば、フコキサンチン、アスタキサンチン、ルテイン、アンテラキサンチン、ゼアキサンチン、カンタキサンチン、クリプトキサンチン、ビオラキサンチン及びカプサンチン等のキサントフィル、リコピン、α-カロテン、β-カロテン、γ-カロテン及びδ-カロテン等のカロテン、並びにそれらの誘導体などが挙げられる。
　誘導体としては、例えば、グリシン、アラニン等のアミノ酸とのエステル類、酢酸、クエン酸等のカルボン酸とのエステル及びその塩類、リン酸、硫酸等の無機酸とのエステル及びその塩類、またはエイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸等の高度不飽和脂肪酸、オレイン酸やリノール酸等の不飽和脂肪酸や、パルミチン酸やステアリン酸等の飽和脂肪酸等との脂肪酸エステル類等から選択されるモノエステル体及び同種または異種のジエステル体、グルコシド等の配糖体類等が挙げられる。これらは、化学合成品であっても、また、植物、動物、微生物などの天然物から抽出されたものであってもよく、その原料の種類や産地、製法は特に限定されず、一種又は二種以上を配合することができる。
　本発明におけるカロテノイドにはその塩も包含される。カロテノイドの塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸塩が挙げられる。
　上記カロテノイドのうち、好ましくは、フコキサンチン、アスタキサンチン、ルテイン等のキサントフィル並びにそれらの誘導体が挙げられる。フコキサンチンはワカメ等の褐藻やその他の不等毛藻から自体公知の方法により抽出し、分離精製することができる。例えば、特開2008-162号公報、特許第5076903号公報、特開2015-040181号公報に記載の方法等が挙げられるが、それらに限定されない。アスタキサンチンは、オキアミ、サケ、マス、福寿草、赤色酵母、ヘマトコッカス藻等の天然物から抽出したものや合成品を用いることができる。ルテインは、マリーゴールドの花や、ケール、ホウレンソウ等の緑黄色野菜から、自体公知の方法により抽出・精製することができる。また、フコキサンチン、アスタキサンチン、ルテインは市販されている。
　より好ましくは、本発明の組成物は、主成分として、フコキサンチン（CAS登録番号3351-86-8）又はその誘導体を含む。フコキサンチンの誘導体としては、例えば、加水分解産物であるフコキサンチノール、フコキサンチノールが脱水化及び異性化を受けたアマロウシアキサンチンＡ、グリシン、アラニン等のアミノ酸とのエステル類、酢酸、クエン酸等のカルボン酸とのエステル及びその塩類、リン酸、硫酸等の無機酸とのエステル及びその塩類、またはエイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸等の高度不飽和脂肪酸、オレイン酸やリノール酸等の不飽和脂肪酸や、パルミチン酸やステアリン酸等の飽和脂肪酸等との脂肪酸エステル類等から選択されるモノエステル体及び同種または異種のジエステル体、グルコシド等の配糖体類等が挙げられるがそれらに限定されない。
　本発明の組成物の主成分として、好ましくはフコキサンチン又はフコキサンチノール、より好ましくはフコキサンチンが挙げられる。フコキサンチノールは公知の化合物であり、例えば、フコキサンチンを、リパーゼやコレステロールエステラーゼなどの脂質分解酵素により加水分解してできるほか、特開2009-33970号公報に記載の方法により作製することができるが、これらに限定されない。
　本発明の組成物中のカロテノイドの含有量としては、例えば、０．００１～５質量％、好ましくは０．０１～１質量％、より好ましくは０．０５～０．５質量％が挙げられるが、これらに限定されない。
（Ｂ）増粘剤
　本発明の組成物は、カロテノイドの安定化のために、増粘剤を含有することを特徴とする。本発明で用いられる増粘剤としては、化粧品添加物や医薬品添加物として許容される増粘剤であって、カロテノイド含有組成物に、カロテノイドの安定化のために十分な粘度を付与し得るものである限り、特に制限はないが、好ましくは多糖類であり、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、フコイダン、グアーガム、クインスシード、コンニャクマンナン、タマリンドガム、タラガム、デキストリン、デンプン、ローカストビーンガム、アラビアガム、ガッティガム、カラヤガム、トンガカントガム、カードラン、ジェランガム、シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化セルロース、並びにそれらの誘導体などが挙げられる。これらの増粘剤は1種のみを用いてもよく、2種以上を配合してもよい。
　カロテノイドの安定化のために十分な粘度としては、好ましくは、25℃における粘度が1000～3000mPa、より好ましくはで1500～2500mPaある。
　より好ましくは、本発明の組成物に配合される増粘剤は、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である。　ヒアルロン酸は、生体、特に皮下組織に存在するムコ多糖類であり、グルクロン酸の１位の炭素原子とＮ－アセチルグルコサミンの３位の炭素原子がグリコシド結合により結合した２糖を繰り返し単位として含む。ヒアルロン酸は、高い保湿機能を有し、肌のキメの乱れを改善するための化粧料にも利用されている。
　本発明の組成物に使用されるヒアルロン酸の平均分子量は特に制限されないが、例えば５０万以上、好ましくは５０万～３００万、より好ましくは８０万～２５０万、更に好ましくは１００万～２５０万が挙げられる。ヒアルロン酸の平均分子量は、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー法によって、プルランを標準物質として使用して求められる重量平均分子量である。
　ヒアルロン酸の誘導体としては、ヒアルロン酸の小部分の変化によって生成する化合物であれば特に制限はないが、例えば、ヒアルロン酸プロピレングリコール、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、加水分解ヒアルロン酸グリセリル、ヒアルロン酸クロスポリマーなどが挙げられる。
　ヒアルロン酸の由来については、特に制限されず、鶏冠、臍帯、皮膚、関節液等の生体組織から得られた天然由来であってもよく、酵素反応、化学合成、微生物培養等によって生成させたものであってもよい。また、ヒアルロン酸は市販されている（例えば、商品名「ヒアルロンサン ＨＡ－ＬＱＨ」（平均分子量１２０～２２０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロンサン ＨＡ－ＬＱ」（平均分子量８５～１６０万；キユーピー株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ－２００」（平均分子量１８０～２２０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ－１５０」（平均分子量１４０～１８０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「ヒアルロン酸ＦＣＨ－１２０」（平均分子量１００～１４０万；キッコーマンバイオケミファ株式会社）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム ＨＡ９」（平均分子量８０～１２０万；株式会社資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム ＨＡ１２」（平均分子量１１０～１６０万；株式会社資生堂）、商品名「バイオヒアルロン酸ナトリウム ＨＡ２０」（平均分子量１９０～２７０万；株式会社資生堂）等）。
　キサンタンガムは、トウモロコシなど由来のデンプンを、キサントモナス・カンペストリス（Xanthomonas campestris）等の細菌により醗酵させることにより得られる多糖類であり、分子量は約200万、あるいは1,300万～5,000万に及ぶ。グルコース2分子、マンノース2分子、グルクロン酸1分子の繰り返し単位からなる。乳液や化粧水に添加すると液体の粘度が上がり、しっとり感を向上させる。
　キサンタンガムの誘導体としては、例えば、アセチル化キサンタンガム、オキシアルキレン化キサンタンガム（ヒドロキシプロピルキサンタンガムなど）等が挙げられる。
　本発明の組成物に使用される増粘多糖類にはその塩も包含される。多糖類の塩としては、薬学的に許容される限り特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリ（ｎ－ブチル）アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、アミノ酸塩等のアミン塩等が挙げられる。これらのヒアルロン酸の塩の中でも、好ましくはアルカリ金属塩、更に好ましくはナトリウム塩が挙げられる。
　本発明の組成物中の増粘剤の含有量としては、例えば、０．０１～０．５質量％、好ましくは０．０５～０．１質量％が挙げられるが、これらに限定されない。
（Ｃ）アスコルビン酸類
　本発明の組成物は、増粘剤に加え、カロテノイドの安定化のために、アスコルビン酸もしくはその誘導体又はその塩（包括して「アスコルビン酸類」ともいう）を含有することが望ましい。アスコルビン酸類としては、例えば、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸カリウム、Ｌ－アスコルビン酸カルシウム、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸２－グルコシド、Ｌ－アスコルビル酸パルミチン酸エステル、テトライソパルミチン酸Ｌ－アスコルビル等；ステアリン酸Ｌ－アスコルビルエステル、テトライソパルミチン酸Ｌ－アスコルビルエステル、パルミチン酸Ｌ－アスコルビルエステル等のアスコルビン酸の脂肪酸エステル類等を挙げることができる。中でも、カロテノイドの安定性の観点から、Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸カルシウム、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸２－グルコシド、Ｌ－アスコルビル酸パルミチン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩、Ｌ－アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム塩、テトライソパルミチン酸Ｌ－アスコルビルが好ましい。アスコルビン酸類としては、適宜市販品を使用してもよい。
　アスコルビン酸類を本発明の組成物中に配合する場合、組成物の皮膚刺激性を低減するために、単独ではカロテノイドの安定化を十分に達成できない程度の量（カロテノイドに対するモル比として30倍モル未満）を配合させることが望ましい。
（Ｄ）プロポリスエキス／ラッカセイ種皮エキス
　本発明の組成物は、増粘剤（好ましくは、さらにアスコルビン酸類）に加え、カロテノイドの安定化のために、プロポリスエキス及び／又はラッカセイ種皮エキスを含有することが望ましい。
　プロポリスとは、ミツバチが集めた植物の樹液に自らの唾液を混ぜ合わせ、さらにミツロウや花粉を加えて巣の入り口や内面に塗りつけた褐色の物質をいう。古くから抗菌力があることが知られ、防腐剤として使用されていた。
　プロポリスの有効成分であるフラボノイド類やフェノール酸類、あるいはカフェ酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）などを代表とするフェノール酸エステル類などは、例えば細胞膜の強化作用、免疫機能の活性化作用、血管壁の出血阻止作用、抗菌作用、抗炎作用、抗癌作用、抗アレルギー作用、抗ウィルス作用、活性酸素消去作用（抗酸化作用）といった様々な作用効果を有する。
　プロポリスエキスは、プロポリスの原塊からアルコールなどの溶媒を用いて抽出することにより製造される。例えば、特開平10-338641号公報に記載されるように、プロポリス原塊に水比率を１０～３５容量％としたエタノールと水との混合溶液を加えて、プロポリスエキスを抽出することができるが、それに限定されず、公知のいかなる方法で抽出されたプロポリスエキスを用いることができる。また、プロポリスエキスは市販されている（例えば、商品名「プロポリスエキスＥＥＰ－Ｂ２０」（アピ株式会社）等）。
　本発明の組成物中のプロポリスエキスの含有量としては、例えば、０．０１～０．４質量％、好ましくは０．０５～０．１質量％が挙げられるが、これらに限定されない。
　ラッカセイ種皮エキスは、ラッカセイの薄皮部分だけを使用し抽出したエキスであり、活性酸素消去作用を有することから、紫外線や汚染された環境によるダメージから皮膚を保護する効果が知られている。
　ラッカセイ種皮エキスは、例えば、ラッカセイ種皮から、特開2001-247428号公報に記載の方法により抽出することができるが、これに限定されない。また、ラッカセイ種皮エキスは市販されている（例えば、商品名「ナッツピールエキス」（片倉コープアグリ株式会社）等）。
　本発明の組成物中のラッカセイ種皮エキスの含有量としては、例えば、０．００５～０．１質量％、好ましくは０．０１～０．０５質量％が挙げられるが、これらに限定されない。
（Ｅ）他の抗酸化剤
　本発明の組成物は、他の抗酸化剤をさらに含有してもよい。好ましい一実施態様においては、特許第5743941号公報に記載されるフェノール系酸化防止剤が用いられ得る。
（Ｆ）その他の成分
　本発明の組成物は、例えば化粧料、医薬品、医薬部外品等としてヒト又は他の哺乳動物に局所的に適用（例、外用（塗布、スプレー、浸漬等）、点眼、点鼻、吸入、吸引、局所注射など）することができる。例えば、化粧料、外用医薬品または医薬部外品等として利用する場合には、特に限定されるものではないが、例えば軟膏、ローション、スプレー、エアゾールスプレー、クリーム、清拭剤、上がり湯用組成物、入浴剤、眼軟膏、点眼剤、点鼻剤、注射剤などの形態に調製することができる。本発明の組成物は、好ましい実施態様において、皮膚疾患におけるかゆみ抑制剤として使用されることから、好ましくは、本発明の組成物は、皮膚外用剤として製剤化される。
　本発明の組成物には、通常化粧料や医薬品、医薬部外品に用いられるその他の成分を配合することができる。このような任意成分としては、ビタミン類、色素類、無機塩類、油性基剤、界面活性剤、防腐剤、香料等が挙げられる。ビタミン類としては、レチノール、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、シアノコバラミン、コレカルシフェロール、カルニチン、オロット酸などがある。色素類としては、赤色１０６号、青色１号、だいだい色２０５号、黄色２０２号の(１)、黄色２０３号、緑色３号などがある。無機塩類としては、硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、塩化カリウム、ミョウバンなどがある。油性基剤としては、液状ラノリン、ホホバ油、米胚芽油、オリーブ油、マカデミアンナッツ油、スクワラン、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、ワセリン、流動パラフィンなどがある。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレングリコールモノステアレートなどが挙げられる。さらに、水(精製水、温泉水、深層水等)、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、紫外線防御剤、包接化合物、消臭剤、ｐＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来抽出物、植物抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、活性酸素消去剤、細胞賦活剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類等を加えることもできる。
　局所的な適用に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
　例えば、軟膏剤を調製する場合、所望の効果を損なわない限り、軟膏剤は油脂性軟膏剤であってもよく、水溶性軟膏剤であってもよい。軟膏剤を調製する場合は、フコキサンチン類にさらに軟膏基剤を含み得る。該軟膏基剤としては、特に限定されるものではないが、一般に炭化水素類、脂肪酸エステル、ロウ類、高級脂肪酸、高級アルコール、水、多価アルコール、低級アルコール等を用いることができる。具体的には、黄色ワセリン、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、ミツロウ、ラノリン、グリセリン、プロピレングリコール、1, 3-ブチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
　クリーム剤を調製する場合、所望の効果を損なわない限り、クリーム剤は油中水型(W/O型)クリーム剤であってもよく、水中油型(O/W型)クリーム剤であってもよい。クリーム剤を調製する場合は、フコキサンチン類にさらに乳剤性基剤を含み得る。該基剤としては、特に限定されるものではないが、一般に炭化水素類、脂肪酸エステル、ロウ類、高級脂肪酸、高級アルコール、水、多価アルコール、低級アルコール等を用いることができる。具体的には、黄色ワセリン、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、ミツロウ、ラノリン、グリセリン、プロピレングリコール、1, 3-ブチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。クリーム剤は、さらに、保存剤、抗酸化剤、pH調節剤、界面活性剤などを含んでも良い。
　ローション剤を調製する場合は、フコキサンチン類にさらに軟膏基剤を含み得る。該基剤としては、特に限定されるものではないが、一般に炭化水素類、脂肪酸エステル、ロウ類、高級脂肪酸、高級アルコール、水、多価アルコール、低級アルコール等を用いることができる。具体的には、黄色ワセリン、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、ミツロウ、ラノリン、グリセリン、プロピレングリコール、1, 3-ブチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられるが、これらに限定されない。ローション剤は、さらに、保存剤、抗酸化剤、pH調節剤、界面活性剤などを含んでも良い。
　上述の製剤形態から明らかなように、好ましい実施態様において、本発明の組成物は乳化物の形態で提供される。従って、本発明の組成物はまた、乳化剤を含有することが好ましい。
　乳化剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
　乳化剤の中でも、低刺激性であること、環境への影響が少ないこと等から、非イオン性界面活性剤が好ましい。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、脂肪酸の炭素数が８以上のものが好ましく、１２以上のものがより好ましい。また、ポリオキシエチレンのエチレンオキサイドの長さ（付加モル数）としては、２～１００が好ましく、４～５０がより好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ポリオキシエチレンモノカプリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキイソステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンセスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレントリオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
　ショ糖脂肪酸エステルの好ましい例としては、ショ糖ジオレイン酸エステル、ショ糖ジステアリン酸エステル、ショ糖ジパルミチン酸エステル、ショ糖ジミリスチン酸エステル、ショ糖ジラウリン酸エステル、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステル等が挙げられ、これらの中でも、ショ糖モノオレイン酸エステル、ショ糖モノステアリン酸エステル、ショ糖モノパルミチン酸エステル、ショ糖モノミリスチン酸エステル、ショ糖モノラウリン酸エステルがより好ましい。
　ポリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい例としては、ヘキサグリセリンモノオレイン酸エステル、ヘキサグリセリンモノステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノパルミチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミリスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸エステル、デカグリセリンモノステアリン酸エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセリンモノラウリン酸エステル等が挙げられる。
　ソルビタン脂肪酸エステルの好ましい例としては、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80）等が挙げられる。
　本発明の組成物に使用される乳化剤は、１種のみであってもよいし、２種以上を併用してもよい。
　本発明の組成物中の乳化剤の含有量としては、例えば、乳化剤全体で０．５～１０質量％、好ましくは１～５質量％、より好ましくは１．５～５質量％が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明の特に好ましい一実施態様において、乳化剤として、ポリソルベート２０が用いられる。本発明の組成物中のポリソルベート２０の含有量としては、例えば、０．９～２．４質量％が挙げられる。
　本発明の組成物はまた、1種以上の油剤を含有することが好ましい。
　油剤としては、例えば、炭素数８～１２の直鎖脂肪酸とグリセリンとのトリエステル、例えば、トリカプリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル／カプリン）酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、天然のヤシ油等が挙げられ、トリカプリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル／カプリン）酸グリセリルが好ましい。
　あるいは、油剤としては、例えば、オレイルアルコール、セタノール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ダイマージオール等の高級アルコール類が挙げられ、オレイルアルコールが好ましい。
　あるいは、油剤としては、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、パルミトオレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、水素添加ダイマー酸等の高級脂肪酸類及びそのアルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カリウム塩等の金属石けん類、及びアミド等の含窒素誘導体類などが挙げられ、オレイン酸及びその塩が好ましい。
　本発明のカロテノイド含有組成物のｐＨは、６．５以上９．０以下の範囲であり、６．５以上８．０以下が好ましく、７．０以上８．０以下がより好ましい。
　本発明の組成物は、例えば、自体公知の製法（例えば、自然乳化法、界面化学的乳化法、電気乳化法、毛管乳化法、機械的乳化法、超音波乳化法等）を用いて、水中油型乳化物として製剤化することができる。例えば、カロテノイドとプロポリスエキスとを乳化剤及び油剤に溶解して油相組成物を調製し、これを精製水などの水相に添加して撹拌し、均一に混和した後、増粘多糖類とラッカセイ種皮エキスの水溶液を順次添加して、均一に混和し、乳化させることにより、本発明の組成物を製造することができるが、これに限定されない。
　本発明のカロテノイド含有組成物が、水中油型乳化組成物である場合、該乳化組成物に含まれる分散粒子の平均粒子径は、５０ｎｍ～３μｍの範囲であることが好ましく、５０ｎｍ～２μｍの範囲であることがより好ましく、５０ｎｍ～１μｍの範囲であることが更に好ましい。
（Ｇ）用途
　カロテノイド、特にフコキサンチン類は、
(1) 骨髄細胞からGATA1/2陽性のマスト前駆細胞への分化阻害
(2) マスト細胞の顆粒形成阻害
(3) マスト細胞の増殖阻害
(4) マスト細胞においてHdc遺伝子の発現を抑制する
(5) マスト細胞におけるトリプターゼ陽性顆粒形成の阻害
(6) マスト細胞におけるトルイジンブルー陽性顆粒形成の阻害
(7) マスト細胞における脱顆粒の抑制
などの効果を有するので、マスト細胞が介在する疾患の治療及び予防に有効である。マスト細胞介在性疾患としては、マスト細胞の増加に起因する疾患、マスト細胞の分化異常に起因する疾患などが挙げられる。但し、カロテノイドは、経口的に摂取されると、肝臓で代謝されてビタミンＡ様物質として作用するため、本発明のマスト細胞分化抑制剤は、カロテノイドが活性本体として作用できるような、局所投与可能な疾患の治療及び予防に特に有用である。局所投与可能なマスト細胞介在性疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、じんま疹、皮膚肥満細胞症、乾癬、そう痒、喘息、鼻炎、結膜炎、角結膜炎、肥満細胞性白血病、全身性肥満細胞症、食物アレルギー、基底細胞癌、有刺細胞癌、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性及び非アレルギー性気管支喘息、レチノイン酸過剰症などが挙げられるが、これらに限定されない。
　好ましくは、本発明の組成物の対象疾患として、かゆみを伴うマスト細胞介在性疾患、特に皮膚疾患が挙げられる。従って、好ましい一実施態様において、本発明はまた、カロテノイドを含有してなる、かゆみ抑制剤を提供する。
　本発明の組成物中に配合されるカロテノイドの割合は上記のとおりである。軟膏剤の場合、指先から第1関節までの量（1FTU）が約0.5gであり、これを両方の手のひら及び指（即ち、手形2枚分（約150cm2×2）に延ばして塗布するのが適量とされているので、製剤全体0.5g中に、下記用量のカロテノイドが含有される割合で配合することができる。
　本発明の組成物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、例えば、軟膏剤の場合、成人に対してカロテノイド量として１日あたり通常0.01～1000mg/(150cm2×2)、好ましくは0.1～100mg/(150cm2×2)、より好ましくは0.1～10mg/(150cm2×2)を、１回又は数回に分けて患部に塗布するのが好ましい。
　本発明の組成物は、カロテノイドとの配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の活性成分、例えば、抗ヒスタミン薬（例、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、エピナスチン塩酸塩、塩酸フェキソフェナジン等）、免疫抑制薬（例、タクロリムス、トシル酸スプラタスト等）、ステロイド（例、吉草酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル、フルオロメトロン等）、化学伝達物質遊離抑制薬（例、トラニラスト等）等などをさらに含有していてもよい。そのような他の活性成分としては、自体公知の各種薬剤を適宜使用することができる。
　以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、それらは単なる例示であって、本発明を何ら限定するものではない。
試験例１：フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果 
　0.1質量％のフコキサンチン（ペースト）（入手先：タングルウッド株式会社）に、パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na（入手先：昭和電工、0.5質量%）、及びフコイダン（入手先：タングルウッド株式会社、0.6質量%）またはヒアルロン酸（入手先：キューピー株式会社、0.35質量%）を添加して、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/m2）を２時間照射して光安定性に及ぼす効果を調べた。結果を図１に示す。フコイダン添加ではフコキサンチンは分解されたのに対し、ヒアルロン酸を添加した場合、フコキサンチンの分解が顕著に抑制された。
試験例２：フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸とプロポリスエキスまたはラッカセイ種皮エキスの併用効果
　下記組成（表１）を含む試料（セラム）を作製し、４日間紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）に曝露してヒアルロン酸とプロポリスエキス又はラッカセイ種皮エキスとのフコキサンチンに対する併用効果を調べた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　結果を図２に示す。プロポリスエキスとラッカセイ種皮エキスとは、それぞれヒアルロン酸との併用により、フコキサンチンの光安定性を顕著に改善した。
参考例：フコキサンチンの光安定性に及ぼすビタミンＣとビタミンＥの効果
　フコキサンチンに０．１質量％のビタミンＣ及び/又はビタミンＥを添加して、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）を２４時間照射して光安定性に及ぼす効果を調べた。その結果、ビタミンＣ単独では、フコキサンチンの光安定性は顕著に改善されたが、ビタミンＥ単独及びビタミンＣとビタミンＥとの併用では、フコキサンチンの安定化効果を示さなかった（図３）。これらの結果は、ビタミンＣの抗酸化作用（光安定化作用）が、同じく不安定なビタミンＥの安定化のために奪われるため、十分なフコキサンチンの安定化が得られなかったことを示唆している。このことは、化粧品成分として有用なビタミンＥを配合する場合、フコキサンチンの安定化のためには、より大量のビタミンＣの添加を必要とすることとなり、ビタミンＣによる皮膚刺激性がさらに増大して、化粧品組成物としては不適となることを示唆している。
　従って、皮膚刺激性の低いヒアルロン酸とプロポリスエキス又はラッカセイ種皮エキスとを用いる本発明のフコキサンチン含有組成物は、極めて有用である。
製剤例１
　表２に示す組成（単位：質量%）のフコキサンチン含有組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　成分（１）～（５）を混和させてから成分（９）に添加し、撹拌棒を用いて十分に撹拌し、均一に溶解させた。次いで、成分（６）～（８）を順次添加、アンカーパドルを用いて撹拌し、乳化させた。
製剤例２
　製剤例１と同様の方法で、表３に示す組成（単位：質量%）のフコキサンチン含有組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 ウイルサーフＥＸ：日本油脂製　ポリソルベート２０、カプリル酸グリセリル
カフレクトＰＥ－１：交洋ファインケミカル製　フェノキシエタノール
フコキサンチン：ファイトロックス社製フコキサンチンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンーアセトン系）で精製し、純度９９％以上としたもの
アプレシエ：昭和電工製　パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na
グリセリン：ミヨシ油脂　濃グリセリン
ヒアルロン酸ＨＡ－ＬＱＨ１Ｐ：キューピー製　ヒアルロン酸ナトリウム１％
クエン酸：小松屋　クエン酸
クエン酸Na：小松屋　クエン酸ナトリウム
プロポリスエキス：アピ株式会社　EEP-B20
ナッツピールエキス：片倉コープアグリ株式会社　ラッカセイ種皮エキス
試験例３：フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸とプロポリスエキスまたはラッカセイ種皮エキスの併用効果（２）
　製剤例２で調製した各種組成物（実施例9～11及び比較例1）について、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）又は紫外線Ｂ波（260nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）を１１日間照射して、フコキサンチンの光安定性に及ぼす効果を調べた。
　結果を図４に示す。ヒアルロン酸は、アスコルビン酸のみを配合した場合に比べて、紫外線Ａ波に対するフコキサンチンの光安定性を有意に改善した。プロポリスエキスとラッカセイ種皮エキスとは、それぞれヒアルロン酸との併用により、紫外線Ａ波に対するフコキサンチンの光安定性を顕著に改善した。
試験例４：フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果（２）
　製剤例２で調製した各種組成物（実施例9、12及び13、比較例1について、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）を７日間照射して、フコキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果を調べた。
　結果を図５に示す。ヒアルロン酸は、濃度依存的に紫外線Ａ波に対するフコキサンチンの光安定性を改善した。プロポリスエキスとラッカセイ種皮エキスの併用により、紫外線Ａ波に対するフコキサンチンの光安定性はさらに改善した。
試験例５：フコキサンチンの光安定性に及ぼす種々の増粘剤の効果
　フコキサンチンの光安定性に対するヒアルロン酸の効果が、増粘効果によるものか否かを確かめるべく、種々の増粘多糖によるフコキサンチンの安定化効果を調べた。0.1質量％のフコキサンチン（ペースト）（入手先：タングルウッド株式会社）に、パルミチン酸アスコルビルリン酸3Na（入手先：昭和電工、0.5質量%）、及びフコイダン（入手先：タングルウッド株式会社、0.6質量%（V）又は1.2質量%（W））、キサンタンガム（入手先：感光社、0.1質量%（X）又は0.4質量%（Y））またはヒアルロン酸Na（入手先：キューピー株式会社、0.35質量%（Z））を添加して、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）を６日間照射して光安定性に及ぼす効果を調べた。
　結果を図６に示す。フコイダン、キサンタンガムとも、濃度依存的に紫外線Ａ波に対するフコキサンチンの光安定性を改善した。キサンタンガムを0.4質量%の濃度で添加した場合、0.35質量%のヒアルロン酸と同等の安定化効果を示した。
試験例６：アスタキサンチンの光安定性に及ぼすヒアルロン酸の効果
　製剤例２の実施例9及び比較例1において、フコキサンチンをアスタキサンチン（入手先：サンタクルーズ社、0.1質量%）に置換した組成物について、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）を１１日間照射して、アスタキサンチンの光安定性に及ぼす効果を調べた。ポジティブコントロールとして、製剤例２の実施例13についても試験した。各カロテノイドの光安定性は、目視色調観察に加え、超微量紫外・可視光測定装置（Thermo ScientificTM NanoDropTM2000; Thermo Fischer Scientific社製）を用いて、447nmにおける極大吸収を測定することによっても評価した。
　結果を図７に示す。ヒアルロン酸は、アスコルビン酸のみを配合した場合に比べて、紫外線Ａ波に対するアスタキサンチンの光安定性を有意に改善した。
試験例７：ルテインの光安定性に及ぼすヒアルロン酸等の効果
　製剤例２の実施例13において、フコキサンチンをルテイン（入手先：バイオアクティブズジャパン、0.1質量%）に置換した組成物について、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/m2）を６日間照射して、ルテインの光安定性に及ぼす効果を調べた。結果を図８に示す。ヒアルロン酸、プロポリスエキス、ラッカセイ種皮エキスの添加により、ルテインは６日間紫外線照射後も照射前と同等に分解されず、安定に存在した。この超苛酷試験の結果は、通常の保存条件下での１年程度の安定性を担保するものである。
製剤例３
　製剤例１と同様の方法で、表４に示す組成（単位：質量%）のルテイン含有組成物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 PEMULEN TR-1：Lubrizol社製
Cabopol　Ultrez-10：Lubrizol社製
L-アルギニン：日理化学社製
ルテイン：サンタクルーズ社
クロダモルGTCC　クローダジャパン社製
＊ 表３参照
試験例８：ルテインの光安定性に及ぼすヒアルロン酸とプロポリスエキスまたはラッカセイ種皮エキスとの併用効果
　製剤例３で調製した各種組成物（実施例14～17）について、紫外線Ａ波（365nm, 紫外放射エネルギー1112μW/cm2）を６日間照射して、ルテインの光安定性に及ぼす効果を調べた。
　結果を図９に示す。ヒアルロン酸とアスコルビン酸誘導体を配合した実施例14ではある程度の安定性が確保され（図９Ａ）、ナッツピールエキス（実施例15）またはプロポリスエキス（実施例16）をさらに配合すると安定性の増強が確認できた（図９Ｂ、Ｃ）。そして、ナッツピールエキスおよびプロポリスエキスを併用した実施例17では、さらに効果の増強が見られた。
　本発明によれば、皮膚刺激性の低い、フコキサンチンをはじめとするカロテノイド含有組成物を提供することができるので、カロテノイドのかゆみ抑制作用のような種々の生理活性を利用した医薬品、医薬部外品、化粧品等の外用製剤の製造に極めて有用である。
　本発明を好ましい態様を強調して説明してきたが、好ましい態様が変更され得ることは当業者にとって自明であろう。本発明は、本発明が本明細書に詳細に記載された以外の方法で実施され得ることを意図する。したがって、本発明は添付の「請求の範囲」の精神および範囲に包含されるすべての変更を含むものである。
　ここで述べられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、ここに引用されたことによって、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
　本出願は、2016年8月5日付で日本国に出願された特願2016-155015を基礎としており、ここで言及することによりその内容は全て本明細書に包含される。
 

Claims (20)

  1. 　カロテノイド、増粘剤及びアスコルビン酸もしくはその誘導体を含有してなる、カロテノイド含有組成物。
  2. 　25℃における粘度が1000～3000mPaである、請求項１記載の組成物。
  3. 　増粘剤が多糖類である、請求項１又は２記載の組成物。
  4. 　多糖類が、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である、請求項３記載の組成物。
  5. 　カロテノイドがキサントフィルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　キサントフィルが、フコキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン及びそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項５記載の組成物。
  7. 　プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスをさらに含有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　油剤及び／又は乳化剤をさらに含有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　乳化剤として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが配合されている、請求項８記載の組成物。
  10. 　油剤として、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル／カプリン）酸グリセリル、オレイルアルコール及びオレイン酸からなる群より選択される１以上が配合されている、請求項８又は９記載の組成物。
  11. 　皮膚外用剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 　かゆみ抑制剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　化粧料組成物である、請求項１～１２のいずれかに記載の組成物。
  14. 　アスコルビン酸もしくはその誘導体及び増粘多糖類を含有してなる、カロテノイドの安定化剤。
  15. 　増粘多糖類が、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である、請求項１４記載の剤。
  16. 　プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスと組み合わせてなる、請求項１４又は１５記載の剤。
  17. 　カロテノイド含有組成物中に、アスコルビン酸もしくはその誘導体及び増粘剤を配合させて25℃における粘度を1000～3000mPaとすることを特徴とする、安定なカロテノイド含有組成物の製造方法。
  18. 　増粘剤が多糖類である、請求項１７記載の方法。
  19. 　多糖類が、ヒアルロン酸もしくはその誘導体及び／又はキサンタンガムもしくはその誘導体である、請求項１８記載の方法。
  20. 　プロポリスエキス及び/又はラッカセイ種皮エキスをさらに配合させる、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
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