CN101157612A - 一类有机酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的经皮给药制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类有机酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的经皮给药制剂，其制剂(包括贴剂、巴布剂、乳胶剂、软膏剂、凝胶剂等)可以提高药物的经皮吸收量。该类衍生物是由薄荷醇与酸经酯化反应而得到的。方法1是通过酸和氯化亚砜反应制备酰氯，然后与薄荷醇反应制备；方法2是通过薄荷醇与水杨酸直接反应，以DCC为催化剂制备；方法3是通过脱水乳酸加入薄荷醇和对甲苯磺酸制得乳酸薄荷醇酯。该化合物是可以促进药物吸收的增强剂，特别是提高药物的经皮吸收，是一种很好的经皮吸收促进剂。
Description
技术领域
本发明涉及17种薄荷醇酯类衍生物，包括脂肪酸薄荷酯和药用辅料酸薄荷酯：乙、丙、丁、戊、己、庚、辛、壬、癸、月桂、肉豆蔻、棕榈、硬脂酸薄荷酯及乳酸、油酸、水杨酸、肉桂酸薄荷酯，其制备方法和在经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)中的应用。
背景技术：
薄荷醇为薄荷油的主要成分，是无色针状或棱柱状结晶或白色结晶粉末，有四对光学异构体，其安全性被称为GRAS(Generally RegardedasSafe by the FDA)化合物，该化合物具有促渗活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促渗作用等优点，已成为国内外经皮吸收促进剂研究的热点之一。据国内外研究报道，薄荷醇可以促进30余种药物的经皮吸收，如双氯芬酸钠、苯甲酸衍生物、吲哚美辛、安替比林、盐酸丙咪嗪、盐酸普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、盐酸尼卡地平、卡托普利、齐多夫定、丁卡因、左旋多巴、烟酸乙酯、盐酸吗啡、富马酸福莫特罗、酮康唑、甲硝唑、5-氟脲嘧啶、达克罗宁、蛇床子素、美洛昔康、奥沙普秦、长春西汀、青蒿琥酯、特比萘芬、四环素、利福平、林可霉素、灰黄霉素、二氯苯咪唑等。
薄荷醇结构如下：
由于薄荷醇具有较强挥发性，这会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍，同时由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，从而导致药物的药效不能保证；薄荷醇具有较强的气味，这不利于其在制剂中的应用以提高患者的顺应性。根据化学知识，在薄荷醇分子上连上脂质集团可以降低母体化合物的挥发性，这为降低薄荷醇挥发性提供理论依据。合成的该类化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物对皮肤的透过能力，有广泛的潜在应用前景。
在国外，寻找高效、安全、低毒的经皮吸收促进剂仍然是TDDS(transdermal drug delivery systerm)研究的重点。为了提高薄荷醇的促渗活性，降低刺激性，日本学者Nagai领导的研究小组进行了有意义的探索(J.Negishi，K.Takayama，K.Higashiyama，et al.Promotingeffect of O-alkylmenthol and O-acylmenthol derivatives on thepercutaneous absorption of ketoprofen in rats.S T P Pharm Sci，1995，5：156-161.大草貴之，小幡誉子，高山幸三，他.才キシブチニンの皮膚透過におけるメント-ル誘導体の影響.Drug Deliv Syst，1997，12：327-333.Y.Takanashi，K.Higashiyams，H.Komiya，et al.Thiomentholderivatives as novel percutaneous absorption enhancers.Drug Dev IndPharm，1999，25：89-94.Y.Obata，H.Sato，C.J.Li，et al.Effect ofsynthesized cyclohexanol derivatives using L-menthol as a leadcompound on the percutaneous absorption of keoprofen.Int J Pharm，2000，198：191-200.)。他们研究合成了薄荷醇醚类衍生物，用酮洛芬和奥昔布宁凝胶筛选了其经皮促渗活性，并且通过皮肤组织病理学的改变评价了衍生物对皮肤的刺激性。研究结果表明，薄荷醇乙基醚(MET)具有较强的促渗活性和较低的刺激性。后续的研究中，他们又合成了两类化合物，分别以MET为先导化合物的环己醇类化合物BHE和薄荷硫醇类衍生物(结构如下)。结果发现，BHE(C3位上取代基为丁基)具有较强的促渗活性(强于MET)和较弱的皮肤刺激性(略高于MET)；在薄荷硫醇衍生物中，当R1＝CH3、R2＝CH2CH3、R3＝CH3时具有最强的促渗活性，但对皮肤的刺激性也最强。因此他们认为薄荷醇的衍生物中MET是较理想的促进剂候选化合物。
发明人经过分析大量的相关文献，发现国外学者经过大量合成并筛选得到的促渗活性较强的MET具有如下几方面的缺陷：
(1)只作了初步的刺激性评价，尚未见到有关体内潜在毒性方面的报道，其安全性有待于进一步评价。
(2)MET的沸点接近于薄荷醇，其挥发性并没有得到改善，这会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。
CN 1394591A号专利公开了薄荷醇与薄荷乳酸酯的低共熔混合物作为清凉剂、气味调节剂、香料应用，未应用于经皮给药制剂；在专利号为WO00/42983、JP 06329528、JP 10231238中薄荷醇与乳酸薄荷酯混合物均未作为经皮给药促进剂。CN 1915966A公开了新型薄荷醇衍生物N，N-二甲基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二乙基甘氨酸薄荷醇酯、N，N-二羟乙基甘氨酸薄荷醇酯的制备方法和应用。
CN 1651397A号专利公开了C5～C30的直链或支链脂肪酸(或R＝C4～C29)等化合物的合成方法。其方法是：通过制备酰氯后与薄荷醇进行反应，可以在反应液中加入常规催化剂，如吡啶、DMAP、三乙胺、碳酸钾等；所用溶剂为除去水的有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、醚类、酯类、丙酮、环己烷等，与本专利相比其缺点是必须加入催化剂，所用有机溶剂毒性较大如氯仿、苯等，或者不安全，难以工业化如醚类、丙酮。发明人系统研究了中间体脂肪酰氯的合成方法，使得该类化合物的制备方法更适合于工业化生产。同时，本专利也合成了药用辅酸(水杨酸、乳酸、肉桂酸)薄荷酯，并对其促渗活性进行了评价。CN1651397A号专利内容中对于透皮吸收性能的评价方法为：取备用皮肤，用棉花吸干表面水分，在整个大鼠皮肤表面涂上薄荷醇酯，随后将鼠皮固定在扩散池和接收池之间，角质层朝向给药室，取吲哚美辛溶液(1％)5ml置于给药室中，接收池中充满30％的乙醇，于32℃水浴中进行透皮实验。该方法的缺点是：(1)在大鼠皮肤表面涂抹薄荷酯其浓度无法准确定量。(2)该专利中没有制备任何含有薄荷醇衍生物的经皮给药制剂，采用溶液系统筛选在筛选科学性上有一定不足。(3)所选取的筛选模型药物单一，没有考虑到不同药物性质对促进剂的选择性。与之相比，本专利采用国际通用的溶液筛选方法，本专利中模型药物覆盖了药物的脂溶性差异，并制备了含有吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸钾的贴剂，全面考察了所薄荷醇酯的促渗活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供17种薄荷醇酯类衍生物，包括脂肪酸薄荷酯和药用辅料酸薄荷酯(包括肉桂酸薄荷酯、水杨酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、油酸薄荷酯)及其制备方法。
本发明的另一目的是提出将上述17种薄荷醇衍生物作为经皮吸收促进剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)。
本发明所提供的薄荷醇衍生物的结构通式如下：
所述的薄荷醇包括天然的或合成的l-和d-薄荷醇，l-和d-新薄荷醇，l-和d-异薄荷醇，l-和d-新异薄荷醇；有机酸包括饱和脂肪酸和药用辅料有机酸。饱和脂肪酸为C2～C18或R＝C1～C17的直链脂肪酸，药用辅料有机酸的R为：
饱和脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸；所述的药用辅料有机酸包括油酸、乳酸、水杨酸、肉桂酸。
采用薄荷醇脂肪酸和药用辅料酸衍生物可用于贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等外用制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。所述衍生物可作为薄荷醇替代品而用于含有薄荷醇的外用制剂中。
本发明所涉及到的薄荷醇衍生物制备方法如下：
收集不同化学结构的有机酸，包括直链饱和脂肪酸和药用辅料有机酸(油酸、水杨酸、肉桂酸、乳酸)，按照如下所示的合成路线，合成薄荷醇酯类衍生物。化合物1-14，16采用路线(1)合成；化合物15采用路线(2)合成；化合物17采用路线(3)合成。
饱和脂肪酸薄荷醇衍生物可以通过制备脂肪酰氯后与薄荷醇进行反应，无需在反应液中加入常规催化剂，所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
药用辅料有机酸薄荷醇衍生物可以用水杨酸与薄荷醇在加入DCC的条件下直接反应制备或用脱水乳酸加入薄荷醇和对甲苯磺酸制得或通过制备肉桂酰氯与油酰氯后与薄荷醇进行反应，无需在反应液中加入常规催化剂，所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
本发明所合成的上述17种薄荷醇衍生物可作为经皮吸收促进剂应用，制备经皮给药制剂(贴剂、巴布剂、乳胶剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等)，也可利用衍生物的低挥发性作为薄荷醇替代品而用于含有薄荷醇的外用制剂中。
本发明采用国际通用的溶液筛选方法，本发明中模型药物覆盖了药物的脂溶性差异，并制备了含有吲哚美辛、酮洛芬、双氯芬酸钾的贴剂，全面考察了所薄荷醇酯的促渗活性。
本发明化合物可应用于经皮给药制剂中，增强药物对皮肤的透过能力，有广泛的潜在应用前景。制备方法适合于工业化生产，安全，易于保存。
附图说明：
图1为在溶液系统中薄荷醇衍生物促进双氯芬酸钾的透皮吸收累积透过量图
图2为在溶液系统中薄荷醇衍生物促进吲哚美辛的透皮吸收累积透过量图
图3为在溶液系统中薄荷醇衍生物促进酮洛芬的透皮吸收累积透过量图
图4为应用于贴剂中薄荷醇衍生物促进双氯芬酸钾的透皮吸收累积透过量图
图5为应用于贴剂中薄荷醇衍生物促进吲哚美辛的透皮吸收累积透过量图
图6为应用于贴剂中薄荷醇衍生物促进酮洛芬的透皮吸收累积透过量图
具体实施方式：
下面结合实例对本发明做进一步的详细描述：
实施例1：
取乙酸12g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)的薄荷醇四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体18.64g，产率为：94％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.71(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.83(3H，d，J＝2.2Hz，Me-2-isopropyl)，0.85(3H，d，J＝1.6Hz，Me-5)，0.96～1.05(3H，m)，1.33～1.45(2H，m)，1.73～1.83(2H，m)，1.91～1.92(2H，m)，1.96(3H，s，Me-ester)，4.68(1H，sex，J＝4.4Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：198.3[M+]
实施例2：
取丙酸14.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体19.32g，产率为：91.4％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.89(3H，d，J＝2.2Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.6Hz，Me-5)，0.99～1.04(2H，m)，1.07～1.11(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz，Me-ester)，1.33～2.00(6H，m)，2.30(2H，q，J＝7.6Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.4Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：212.3[M+]
实施例3：
取丁酸17.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体20.91g，率为：92.4％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝6.9Hz，Me-2-isopropyl)，0.89(3H，d，J＝2.2Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.6Hz，Me-5)，0.97～1.11(6H，m)，1.13～1.15(2H，m)，1.59～1.69(4H，m)，1.83～1.87(1H，m)，1.92～1.98(1H，m)，2.26(2H，t，J＝7.6Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.2Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：226.4[M+]
实施例4：
取戊酸20.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体21.84g，产率为：90.9％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.89(3H，d，J＝2.2Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.6Hz，Me-5)，0.92～1.08(6H，m)，1.31～1.41(4H，m)，1.56～1.69(4H，m)，1.85～1.89(1H，m)，1.96～2.02(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7.5Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.4Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：240.4[M+]
实施例5：
取己酸23.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体23.94g，产率为：93.4％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.89(3H，d，J＝2.5Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.90～1.11(6H，m)，1.26～1.41(5H，m)，1.49～1.60(1H，m)，1.62～1.69(4H，m)，1.84～1.89(1H，m)，2.27(2H，t，J＝7.5Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.2Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：254.4[M+]
实施例6：
取庚酸26g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体24.41g，产率为：91％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.77(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.90(3H，d，J＝2.2Hz，Me-2-isopropyl)，0.92(3H，d，J＝1.8Hz，Me-5)，0.90～1.11(7H，m)，1.31～1.40(6H，m)，1.58～1.70(5H，m)，1.85～2.03(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.4Hz)，4.69(1H，sex，J＝4.3Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：268.4[M+]
实施例7：
取辛酸28.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，乙石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体259.4g，产率为：90％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝6.9Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.3Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.86～1.08(7H，m)，1.28～1.41(8H，m)，1.59～1.69(5H，m)，1.84～2.01(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.4Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：282.5[M+]
实施例8：
取壬酸31.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体27.34g，产率为：92.4％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝6.9Hz，Me-2-isopropyl)，0.89(3H，d，J＝2.5Hz，Me-2-isopropyl)，0.92(3H，d，J＝1.8Hz，Me-5)，0.90～1.11(7H，m)，1.29～1.41(12H，m)，1.60～1.70(4H，m)，1.83～1.97(1H，m)，2.28(2H，t，J＝7.4Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.3Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：296.5[M+]
实施例9：
取癸酸34.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于60℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.83g，产率为：93.5％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.77(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.5Hz，Me-2-isopropyl)，0.92(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.90～1.09(7H，m)，1.29～1.38(12H，m)，1.42～1.51(1H，m)，1.60～1.70(5H，m)，1.86～1.89(1H，m)，1.90～2.01(1H，m)，2.29(2H，t，J＝7.4 Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.3Hz，10.8Hz)；ESI-MSm/z：310.5[M+]
实施例10：
取十二酸40g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体30.62g，产率为：90.5％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.76(3H，d，J＝6.9Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.6Hz，Me-2-isopropyl)，0.92(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.91～1.09(6H，m)，1.26～1.40(16H，m)，1.50～1.69(6H，m)，1.85～2.05(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3 Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.3Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：338.6[M+]
实施例11：
取十四酸45.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得无色液体32.6g，产率为：89％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.75(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.6Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.91～1.08(6H，m)，1.26～1.40(20H，m)，1.50～1.69(6H，m)，1.84～2.00(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.3Hz，10.7Hz)；ESI-MS m/z：366.6[M+]
实施例12：
取十六酸51.2g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体34.3g，产率为：87％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.75(3H，d，J＝6.9Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.5Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.91～1.04(6H，m)，1.25～1.36(22H，m)，1.59～1.69(6H，m)，1.86～2.00(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.3 Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.4Hz，10.7Hz)；ESI-MS m/z：394.7[M+]
实施例13：
取十八酸56.8g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得白色固体35.9g，产率为：85％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.75(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.4Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.9Hz，Me-5)，0.93～1.04(6H，m)，1.25～1.39(30H，m)，1.61～1.69(6H，m)，1.87～2.00(2H，m)，2.27(2H，t，J＝7.4 Hz)，4.67(1H，sex，J＝4.4Hz，10.8Hz)；ESI-MS m/z：422.7[M+]
实施例14：
取油酸56.4g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得微黄色液体36.14g，产率为：84％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.75(3H，d，J＝6.9Hz，Me-2-isopropyl)，0.88(3H，d，J＝2.3Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝1.7Hz，Me-5)，0.80～1.11(7H，m)，1.19～1.48(19H，m)，1.59～2.05(11H，m)，2.27(2H，t，J＝7.4 Hz)，4.68(1H，sex，J＝4.2Hz，10.8Hz)，5.34(2H，t，J＝5.4Hz，delta)；ESI-MS m/z：420.7[M+]
实施例15：
取肉桂酸29.6g(0.2mol)，加入氯化亚砜17.85g(0.15mol)，混匀后于70℃反应3小时，加入含有15.6g(0.1mol)薄荷醇的四氢呋喃溶液20ml，继续反应3小时，反应液用NaOH溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得微黄色液体23.76g，产率为：83％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.77(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.91(3H，d，J＝3.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.93(3H，d，J＝2.4Hz，Me-5)，1.03～1.20(3H，m)，1.26(1H，s)，1.51～1.63(2H，m)，1.72～1.77(2H，m)，2.08～2.15(1H，m)，4.83(1H，sex，J＝4.4Hz，10.8Hz)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.38(3H，m)，7.52～7.55(2H，m)，7.67(1H，d，J＝16Hz)；ESI-MS m/z：286.4[M+]
实施例16：
取水杨酸13.8g(0.1mol)，加入四氢呋喃30ml，DCC 5g，薄荷醇23.4g(0.15mol)，混匀后于70℃反应10小时，蒸除四氢呋喃，减压蒸馏除去过量薄荷醇，反应液用NaHCO3溶液调至pH为6～7，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥过夜，蒸去溶剂，柱层析(硅胶为200～300目)，以石油醚和乙酸乙酯(15∶1)为洗脱剂，蒸除洗脱剂，得淡黄色粘稠状液体16.8g，产率为：61％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.80(3H，d，J＝7.0Hz，Me-2-isopropyl)，0.91～0.95(7H，m)，1.07～1.20(2H，m)，1.26(1H，s)，1.51～1.61(2H，m)，1.72～1.77(2H，m)，1.91～1.97(1H，m)，2.08～2.15(1H，m)，5.16(1H，sex，J＝4.4Hz，10.9Hz)，6.87(1H，t，J＝7.3Hz，phen-4)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz，phen-3)，7.44(1H，qui，J＝1.6Hz，7.8Hz，phen-5)，7.84(1H，q，J＝1.6Hz，7.8Hz，phen-6)；ESI-MSm/z：276.4[M+]
实施例17：
取乳酸9g(0.1mol)，加入苯10ml，混匀后于100℃脱水3小时，冷却至室温，加入薄荷醇15.6g(0.1mol)和对甲苯磺酸9g，继续加热脱水，随着水的脱出，反应体系温度控制在120℃，冷却，用饱和食盐水洗涤，再用10％Na2CO3溶液洗涤，盐水洗涤，蒸馏脱苯，减压蒸馏，产品收集125～133℃/267-400Pa，得微黄色液体14.6g，产率为：64％。产物的1HNMR和MS数据如下：1HNMR(CDCl3)，δ：0.81(3H，d，J＝6.7Hz，Me-2-isopropyl)，0.86(3H，d，J＝2.8Hz，Me-2-isopropyl)，0.91～1.04(9H，m)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz，Me-ester)，1.33～2.00(4H，m)，3.43(1H，sex，J＝4.3Hz，10.7Hz)，3.73(1H，q，J＝8.4Hz)；ESI-MS m/z：228.3[M+]
实施例18：在溶液系统中薄荷醇衍生物促进双氯芬酸钾的透皮吸收
皮肤的制备：取体重180g～220g的雄性大鼠，腹腔注射1ml 25％的乌拉坦溶液麻醉，剪去腹部毛，处死，取下脱毛皮肤，剥离皮下粘连组织，选完整皮肤用生理盐水冲洗3次，-20℃冰箱短期保存，备用。
方法：经皮吸收试验采用水平式双室扩散池，以油性基质肉豆蔻酸异丙酯的双氯芬酸钾饱和溶液为供给液，以pH7.4的磷酸盐缓冲溶液为接收液，用HPLC测定接收池中药物量，计算累积透过量和透过流通量。其中双氯芬酸钾饱和溶液中促进剂的浓度为(0或10％薄荷醇或与10％薄荷醇等摩尔浓度)。
实施例19：在溶液系统中薄荷醇衍生物促进吲哚美辛的透皮吸收
皮肤的制备及实验方法同实施例18。其中吲哚美辛饱和溶液中促进剂的浓度为(0或10％薄荷醇或与10％薄荷醇等摩尔浓度)。
实施例20：在溶液系统中促进酮洛芬的透皮吸收
皮肤的制备及实验方法同实施例18。其中酮洛芬饱和溶液中促进剂的浓度为(0或10％薄荷醇或与10％薄荷醇等摩尔浓度)。
实施例21：
在30ml样品瓶中，装入丙烯酸酯压敏胶。在添加双氯芬酸钾后，在300rpm下搅拌直至药物成分完全溶于压敏胶溶液。之后加入吸收促进剂及其他成分，继续搅拌，直至形成均一溶液。随后，采用实验用涂布机转移涂布于防粘层上，经30℃～100℃干燥后，复合背衬无纺布，冲切成7×7cm2大小，即得双氯芬酸钾贴剂。
表1
基质层的组成成分(wt％)
药物 压敏胶 促进剂 其他成分 药物
类别 透过量
双氯芬 丙烯酸 庚酸薄 乙酸乙 羟丙基 (μg/cm2·天)
甘油
酸钾 酯 荷酯 酯 纤维素
实施例
2.5 70 10 3.5 8 6 490
21
实施例22：
除用吲哚美辛代替双氯芬酸钾外，用与实施例21同样的方法。
表2
基质层的组成成分(wt％)
药物 压敏胶 促进剂 其他成分 药物
类别 透过量
(μg/cm2
吲哚美 丙烯酸 庚酸薄 乙酸乙 羟内基纤 天)
甘油
辛 酯 荷酯 酯 维素
实施例 0.75 75 10 4.25 6 4 530
22
实施例：23
除用酮洛芬代替双氯芬酸钾外，用与实施例21同样的方法。
表3
基质层的组成成分(wt％)
药物 压敏胶 促进剂 其他成分 药物
类别 透过量
(μg/cm2
丙稀酸 庚酸薄 乙酸乙 羟丙基纤 天)
酮洛芬 甘油
酯 荷酯 酯 维素
实施例 2 70 10 4 8 6 440.5
23
Claims (10)
1.一类有机酸的薄荷醇衍生物，其特征在于：该衍生物的结构通式如下：
2.根据权利要求1所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物，其特征在于：薄荷醇包括天然的或合成的1-和d-薄荷醇，1-和d-新薄荷醇，1-和d-异薄荷醇，1-和d-新异薄荷醇；有机酸包括饱和脂肪酸和药用辅料有机酸。
3.根据权利要求2所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物，其特征在于：所述的饱和脂肪酸为C2～C18或R＝C1～C17的直链脂肪酸，药用辅料有机酸的R为：
4.根据权利要求2或3所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物，其特征在于：所述的饱和脂肪酸包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸；所述的药用辅料有机酸包括油酸、乳酸、水杨酸、肉桂酸。
5.根据权利要求1所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物，其特征在于：采用薄荷醇脂肪酸和药用辅料酸衍生物可用于贴剂、巴布剂、乳胶剂、凝胶剂、乳膏剂、软膏剂、搽剂、喷雾剂等外用制剂，提高药物的经皮吸收，增加药物的累积透过量。
6.根据权利要求1所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物，其特征在于：所述衍生物可作为薄荷醇替代品而用于含有薄荷醇的外用制剂中。
7.一种如权利要求1所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：饱和脂肪酸薄荷醇衍生物可以通过制备脂肪酰氯后与薄荷醇进行反应，无需在反应液中加入常规催化剂，所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
8.一种如权利要求3所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物的制备方法，其特征在于：药用辅料有机酸薄荷醇衍生物可以用水杨酸与薄荷醇在加入DCC的条件下直接反应制备或用脱水乳酸加入薄荷醇和对甲苯磺酸制得或通过制备肉桂酰氯与油酰氯后与薄荷醇进行反应，无需在反应液中加入常规催化剂，所用的溶剂为除去水的低毒有机溶剂。
9.一种如权利要求5所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物的经皮给药制剂的制备方法，其特征在于：将主要成分硅酮压敏胶或丙烯酸酯压敏胶或聚异丁烯压敏胶和薄荷醇酯衍生物充分混合后以转移性涂布制成于防粘层上，经过30～100℃干燥，然后用包括PVC或无纺布的裱褙材料复合，冲切成一定大小、规格，即生产成双氯芬酸钾经皮贴剂。
10.根据权利要求9所述的一类有机酸的薄荷醇衍生物的经皮给药制剂，其特征在于：所述的主要成分可以为双氯芬酸钾、酮洛芬、吲哚美辛。
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