CZ293989B6 - Akceleranty transdermální penetrace - Google Patents

Akceleranty transdermální penetrace Download PDF

Info

Publication number
CZ293989B6
CZ293989B6 CZ2003540A CZ2003540A CZ293989B6 CZ 293989 B6 CZ293989 B6 CZ 293989B6 CZ 2003540 A CZ2003540 A CZ 2003540A CZ 2003540 A CZ2003540 A CZ 2003540A CZ 293989 B6 CZ293989 B6 CZ 293989B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
transdermal
skin
weight
pharmaceutical
theophylline
Prior art date
Application number
CZ2003540A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003540A3 (cs
Inventor
Kateřina Mgr. Vávrová
Pharmdr. Csc. Hrabálek Alexandr Doc.
Rndr. Csc. Doležal Pavel Doc.
Tomáš Mgr. Holas
Original Assignee
Universita Karlova V Praze, Farmaceutická Fakulta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universita Karlova V Praze, Farmaceutická Fakulta filed Critical Universita Karlova V Praze, Farmaceutická Fakulta
Priority to CZ2003540A priority Critical patent/CZ293989B6/cs
Priority to PCT/CZ2004/000010 priority patent/WO2004074235A1/en
Publication of CZ2003540A3 publication Critical patent/CZ2003540A3/cs
Publication of CZ293989B6 publication Critical patent/CZ293989B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Analogy ceramidů obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. = H nebo CH.sub.2.n.OH; R.sub.2.n. = C.sub.8.n. až C.sub.16.n. alkyl; R.sub.3.n. = C.sub.7.n. až C.sub.15.n. alkyl, cis-heptadec-8-en-1-yl, CH(R.sub.1.n.)NHCOR.sub.4.n., CH=CHCOOR.sub.4.n. nebo CH(OH)CH(OH)COOR.sub.4.n., kde R.sub.1.n. má vpředu uvedený význam, R.sub.4.n. = C.sub.7.n. až C.sub.16.n. alkyl; tyto sloučeniny se používají jako akceleranty transdermální penetrace pro přípravu transdermálních či topických farmaceutických a kosmetických přípravků. Dále jsou popsány farmaceutické a kosmetické přípravky obsahující analogy ceramidů obecného vzorce I v množství 0,1 až 5,0 % hmotn., vztaženo na hmotnost přípravku, s výhodou v množství 0,1 až 1,0 % hmotn., vztaženo na hmotnost přípravku.ŕ

Description

Akceleranty transdermální penetrace
Oblast techniky
Vynález se týká akcelerantů transdermální penetrace, určených ke zvýšení průniku fyziologicky účinných látek aplikovaných na kůži lidskou nebo zvířecí za účelem dosažení efektivních koncentrací účinných látek v hlubších vrstvách kůže nebo dosažení efektivních koncentrací účinných látek v systémovém oběhu živého organizmu tvořených těmito sloučeninami.
Dosavadní stav techniky
Transdermální podání léčiv má řadu výhod, mezi něž patří zamezení first-pass efektu, omezení nežádoucích účinků léčiv i lékových a potravinových interakcí, stabilnější plazmatické koncentrace, možnost rychlého ukončení podávání a neinvazivnost, což vede ke zvýšení ochoty pacienta.
Pouze omezení množství léčiv je však schopno proniknout kožní bariérou a dosáhnout potřebných terapeutických koncentrací. Tato výjimečná nepropustnost kůže je připisována lipidickým lamelám v mezibuněčných prostorech stratům comeum, především pak jejich hlavní složce, ceramidům.
Nejpoužívanějším přístupem, jak reverzibilně zvýšit propustnost kůže pro dané léčivo, je použití permeačních akcelerantů (např. Biiyuktimkin, N., Buyiiktimkin, S., Rytting, J. H. Chemical means of transdermal permeation enhancement. In Transdermal and Topical Drug Delivery Systems. Ghosh, T. K., Pfister, W. R., (Eds.), Interpharm Press, Buffalo Grove, Illinois, 1997, 357-476; Walters, K. A., Penetration enhancers and their use in transdermal therapeutic systems. In: Transdermal Drug Delivery. Hadgraft, J., Guy, R. H. (Eds.), New York, Marcel Dekker, 1989, 197-246; Williams, A. C., Barry, B. W.: Skin absorption enhancers. CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 9 (3,4), 1992, 305-353; Santus, G. C., Baker, R. W.: Transdermal enhancer patent literatuře. J. Control. Release 25, 1993, 1 - 20). Tyto látky jsou schopné interagovat s komponentami stratům comeum a narušit jejich uspořádání (Marjukka Suhonen,T., Bouwstra, J. A. and Urtti, A. Chemical enhancement of percutaneous absorption in relation to stratům comeum structural alterations. J. Control. Release 59, 1999, 149). Dosud známé akceleranty však v řadě případů vykazují nežádoucí účinky, zejména kožní dráždivost, např. oktanol, nonanol (Singh, M., Kanikkannan, N. Skin permeation enhancement effect and skin irritation of saturated fatty alcohols, Int. J. Pharm., 248, 1-2, 2002, 219-228), W-dodecyl-V-(2methoxyethyl)acetamid (Philips, C. A., Michniak, B. B., Topical application of Azone analogs to hairless mouše skin: A histopathological study, Int. J. Pharm., 125, 1, 1995, 63-71), laurylsulfát sodný (Tupker, R. A., Pinnagoda, J., Nater, J. P., The transient and cumulative effect of sodium lauryl sulphate on the epidermal barrier assessed byl transepidermal water loss: inter-individual variation. Acta Derm. Venereol., 70, 1990, 1-5).
Proto se dnešní výzkum v této oblasti obrací na látky odvozené od přirozených komponent kůže - deriváty pyrrolidonu (N-ethyl až oktyl-2-pyrrolidon; Yoneto, K; Ghanem, A H; Higuchi, WI; Peck, K D; Li, S K Mechanistic studies of the l-alkyl-2-pyrrolidones as skin permeation enhancers, J. Pharm. Sci., 84, 3, 1995, 312-317), močoviny (1-dodecylmočovina, 1,3— didodecylmočovina and 1,3-difenylmočovina; Williams, A. C. and Barry, B. W. Urea analogues in propylene glycol as penetration enhancers in human skin, Int. J. Pharm. 56, 1, 1989, 43-50) či mastných kyselin (kyselina laurová, olejová aj.; Williams, A. C., Barry, B. W.: Skin absorption enhancers. CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 9 (3,4), 1992, 305-353). Posledním trendem jsou biodegradabilní akceleranty, jejichž hydrolýzou ve spodních vrstvách epidermis by vznikaly netoxické metabolity. Příkladem jsou deriváty aminokyselin, např. dodecylester prolinu (EP 309624, Nitto, 1987), N-dodekanoylprolin (US 4837026, Rajadhayaksha, 1989), dodecylester N,N-dimethyl-a-alaninu (Buyiiktimkin, S.; Biiyuktimkin, N.; Rytting, J. H.
-1 CZ 293989 B6
Interaction of indomethacin with a new penetration enhancer, dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)propionate (DDAIP): its effect on transdermal delivery, Int. J. Pharm., 127, 1996, 245253), decylester Ν,Ν-dimethylglycinu (US 4980378, Odontex, 1990), sodná sůl N-dodecylsarkosinu (JP 03, 48, 618, 1991). Většina těchto akcelerantů byla však testována na kůži potkání nebo hadí, je tedy těžké odhadnout míru jejich účinnosti na kůži lidské.
Podstata vynálezu
Vzhledem k tomu, že mechanizmus účinku nejaktivnějších akcelerantů spočívá v interakci s ceramidy, zvolili jsme jako cílovou strukturu právě analogy ceramidů.
Struktura předkládaných analogů byla navržena na základě znalostí biosyntézy ceramidů, vycházející ze šeřinu. Vzali jsme také v úvahu požadavek na nízkou toxicitu a možnost biodegradability na netoxické komponenty ve spodních vrstvách epidermis a připravili jsme sloučeniny na bázi esterů aminokyselin.
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny, které jsou analogy ceramidů odvozené od esterů aminokyselin obecného vzorce I,
(0 kde
R] = H nebo CH2OH;
R2 = C8 až Ci6 alkyl;
R3 = C7 až Cu alkyl, cis-heptadec-8-en-l-yl, CH(R])NHCOR4, CH=CHCOOR4 nebo CH(OH)CH(OH)COOR4> kde Ri má vpředu uvedený význam,
R4 - C7 až Ci6 alkyl.
Obecně se tyto látky skládají z polární hlavy a dvou hydrofobních řetězců, podobně jako ceramidy. Polární hlava je tvořena aminokyselinami glycinem a/nebo serinem, případně kyselinou maleinovou nebo vinnou. Hydrofobní řetězce jsou tvořeny Cg - C16 alkylem a/nebo Cg-Ci6 acylem a/nebo acylem odvozeným od kyseliny olejové.
Způsoby přípravy analogů ceramidů sestávají ze známých metod peptidové chemie a jsou stručně zmíněny v příkladech.
Analogy ceramidů obecného vzorce I lze použít jako akceleranty transdermální penetrace účinných látek pro přípravu transdermálních nebo topických farmaceutických a kosmetických přípravků. Tyto látky mohou být použity k usnadnění průniku účinných látek přes kůži do systémové cirkulace nebo do hlubších vrstev kůže.
Analogy ceramidů obecného vzorce I se v transdermálních nebo topických farmaceutických a kosmetických přípravcích používají v množství 0,1 až 5 % hmotn. S výhodou se aplikují dispergované v hydrofilním vehikulu v koncentraci 0,1 až 1 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost přípravku.
Předkládané analogy ceramidů jsou stabilní látky, k jejichž výhodám patří skutečnost, že je lze s vysokou čistotou vyrobit jednoduchými postupy v malém množství v laboratoři i ve velkém množství v provozním měřítku, jsou tedy relativně ekonomicky snadno dostupné.
Výhodnost praktického použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako akcelerantů je v tom, že jsou technologicky dobře zpracovatelné s většinou kapalných nebo polotuhých vehikul obvykle používaných při tvorbě farmaceutických případně kosmetických přípravků.
Výhodnost použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů spočívá dále v tom, že jsou účinné již v nízkých koncentracích, a to v rozsahu od 0,1 % do 5 %, s výhodou od 0,1 % do 1 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost topického přípravku.
Výhodou je dále jejich případná degradace enzymy obsaženými v nižších vrstvách epidermis na netoxické metabolity, tedy α-aminokyseliny, kyselinu vinnou, mastné alkoholy a mastné kyseliny.
Akcelerační účinnost analogů ceramidů podle vynálezu byla hodnocena in vitro ve Franzově difuzní cele na lidské, respektive prasečí kůži (Franz, T. J. Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data. J. Invest. Dermatol. 64, 3, 1975, 190-195). Množství testovaného permeantu bylo stanovováno metodou HPLC. K závěrečnému vyjádření aktivity sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů transdermální penetrace bylo použito průměrných hodnot akceleračních poměrů AP, což je poměr toku permeantu z donorového vzorku s akcelerantem a kontrolního vzorku bez akcelerantů. Vybrané údaje o dosažených hodnotách zvýšení průniku aktivních látek zjištěných v in vitro experimentech za použití excidované lidské kůže, respektive kůže prasečí, dokládají účinnost použití sloučenin podle vynálezu jako akcelerantů ve smyslu zvýšení topické či transdermální biodostupnosti účinných látek, a jsou stručně uvedeny v příkladech.
Vynález je dále objasněn na příkladech provedení, jimiž ovšem jeho rozsah není omezen ani vyčerpán.
Příklady provedení
Příklad 1: Dodecylester dodekanoylaminooctové kyseliny (12G12)
Syntéza: Nejprve byla provedena reakce glycinu s dodekanolem a suchým HC1 v atmosféře N2 podle Limanova (Limanov, V. E.; Svitova, I. R.; Kruchenok, T. B.; Tsvirova, I. M.; Yaroslavskaya, L. A. Pharm. Chem. J. 1984, 18, 10, 708) (výtěžek 91 %). Po odbourání hydrochloridu aminoesteru triethylaminem vzniklý dodecylester glycinu reagoval s N-dodekanoyloxysukcinimidem (Lapidot, Y.; Rappoport, S.; Wolman, Y. J. Lip. Res. 1967, 8, 142) v chloroformu, produkt byl získán krystalizací ze směsi chloroform/ether (výtěžek 82 %).
Teplota tání: 81 až 82 °C.
IR(KBr): vmax3450, 3333,2918,2849, 1740, 16641, 1548, 1473,1463, 1244, 730, 719 cm’1.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,97 (1H; bs; NH); 4,14 (2H; t; J = 6,9 Hz; COO-CH2); 4,03 (2H; d; J = 4,9 Hz; CH2NH); 2,23 (2H; t; J = 7,6 Hz; COCH2); 1,70 - 1,55 (4H; m; 2 CH2); 1,40 - 1,15 (34H; m; 17 CH2); 0,87 (6H; t; J = 6,6 Hz; 2 CH3).
-3CZ 293989 B6 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 173,2; 170,2; 65,7; 41,3; 36,4; 31,9; 29,6; 29,5; 29,5; 29,4; 29,3; 29,2; 28,5; 25,8; 25,6; 22,7; 14,1.
Akcelerační účinnost: AP = 12,5 ± 0,5 pro permeaci theofylinu přes lidskou kůži o tloušťce 300 pm z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 1 % akcelerantu.
AP = 5,5 ± 2,1 pro permeaci theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 1 % akcelerantu.
Příklad 2: Decylester dekanoylaminooctové kyseliny (10G10)
Syntéza: Decylester hydrochloridu glycinu byl připraven reakcí hydrochloridu glycinu s dodekanolem v přítomnosti toluensulfonové kyseliny (výtěžek 75 %). Po odbourání hydrochloridu aminoesteru triethylaminem vzniklý decylester glycinu reagoval s N-dodekanoyloxysukcinimidem v chloroformu, produkt byl přečištěn na sloupci silikagelu (výtěžek 76 %).
Teplota tání: 70,5 až 72 °C.
IR (KBr): vmax 3428, 3332, 2919,2850,1740, 1641, 1548, 1473, 1464,1243, 729, 719 cm-1.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,98 (1H; bs; NH); 4,14 (2H; t; J = 6,7 Hz; COO-CH2); 4,03 (2H; d; J = 5,0 Hz; CH2NH); 2,23 (2H; t; J = 7,7 Hz; COCH2); 1,75 až 1,50 (4H; m; 2 CH2); 1,40 až 1,10 (26H; m; 13 CH2); 0,95 až 0,75 (6H; m; 2 CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13); δ 173,2; 170,2; 65,7; 41,3; 36,4; 31,9; 29,6; 29,5; 29,5; 29,4; 29,3; 29,2; 28,5; 25,8; 25,6; 22,7; 14,1.
Akcelerační účinnost: AP = 4,2 ± 0,6 pro permeaci theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 2 % akcelerantu.
Příklad 3: Oktylester oktanoylaminooctové kyseliny (8G8)
Syntéza: Oktylester hydrochloridu glycinu byl připraven reakcí hydrochloridu glycinu s oktanolem v přítomnosti toluensulfonové kyseliny (výtěžek 76 %). Po odbourání hydrochloridu aminoesteru triethylaminem vzniklý oktylester glycinu reagoval s N-oktanoyloxysukcinimidem v chloroformu, produkt byl získán chromatograficky (výtěžek 70 %).
Teplota tání: 55,5 až 56 °C.
IR (KBr): vmax3428, 3331,2923,2851, 1740, 1641,1548, 1473, 1463,1243, 729, 720 cm’’.
*H NMR (300 MHz, CDC13): δ 5,97 (1H; bs; NH); 4,14 (2H; t; J = 6,7 Hz; COO-CH2); 4,03 (2H; d; J = 5,2 Hz; CH2NH); 2,23 (2H; t; J = 7,7 Hz; COCH2); 1,75 až 1,55 (4H; m; 2 CH2); 1,40 až 1,15 (18H; m; 9 CH2); 0,95 až 0,75 (6H; m; 2 CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 173,2; 170,2; 65,7; 41,3; 36,4; 31,7; 31,6; 29,2; 29,1; 29,0; 28,5; 25,8; 25,6; 22,6; 22,6; 14,1.
Akcelerační účinnost: AP = 2,2 ± 0,2 pro permeaci theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 0,5 % akcelerantu.
-4CZ 293989 B6
Příklad 4: Dodecylester (2-dodekanoylaminoacetylamino)octové kyseliny (12GG12)
Syntéza: Látka byla připravena kondenzací N-dodekanoylglycinu (Lapidot, Y.; Rappoport, S.; Wolman, Y. J. Lip. Res. 1967, 8, 142) a dodecylesteru glycinu (viz příklad 1) metodou směsných anhydridů (Boissonnas, R. A. Helv. Chim. Acta. 1951, 34, 874) (výtěžek 35 %).
Teplota tání: 120,5 až 121 °C.
IR(KBr): vmax 3420, 3308, 3085,2918, 2850, 1746, 1637, 1559, 1467, 1215, 1037, 721 cm1.
]H NMR (300 MHz, CF3COOD): δ 4,55 až 4,15(6H; m; 2 CH2N, CH2O; overlapped); 2,65 (2H; t; J = 7,1 Hz; COCH2); 1,90 až 1,65 (4H; m; 2 CH2); 1,60 až 1,15 (34H; m; 17 CH2); 1,00 až 0,80 (6H; m; 2 CH3).
,3C NMR (75 MHz, CF3COOD): δ 174,5; 173,3; 70,2; 45,4; 43,6; 36,9; 33,7; 31,4; 31,3; 31,3; 31,2; 31,1; 30,9; 30,7; 29,9; 27,6; 27,3; 24,3; 14,6;
V HMBC spektru vykazují signály CH2N protonů při 4,3 ppm silnou korelaci s karbonylovými uhlíky při 174,5 a 173,3 ppm.
Akcelerační účinnost: AP = 2,3 ± 0,6 pro permeaci theofylinu přes lidskou kůži o tloušťce 300 pm z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 0,5 % akcelerantu.
Příklad 5: Dodecylester 2-dodekanoylamino-3-hydroxypropionové kyseliny (12S12)
Syntéza: Nejprve byla provedena reakce L-serinu s dodekanolem a suchým HC1 v atmosféře dusíku (Limanov, V. E.; Svitova, I. R.; Kruchenok, T. B.; Tsvirova, I. M.; Yaroslavskaya, L. A. Pharm. Chem. J. 1984, 18, 10, 708) (výtěžek 85 %). Po odbourání hydrochloridu aminoesteru triethylaminem vzniklý dodecylester L-serinu reagoval s N-dodekanoyloxysukcinimidem (viz příklad 1) v chloroformu, produkt byl získán krystalizací ze směsi chloroform/ether (výtěžek 55 %).
Teplota tání: 85 až 86 °C.
Optická otáčivost: [a]D 25°c = 12,5° (1,0; chloroform).
IR(KBr): vmax 3436, 3315, 2919, 2850, 1743, 1649, 1548, 1467, 1282, 1242, 1082, 721 cm1.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,51 (1H; d; J = 7,1 Hz; NH); 4,70 až 4,60 (1H; m; CHNH); 4,16 (2H; t; J = 6,7 Hz; COO-CH2); 3,94 (2H; d; J = 3,6 Hz; CH2OH); 2,96 (1H; bs; OH); 2,26 (2H; t; J = 7,7 Hz; COCH2); 1,75 až 1,55 (4H; m; 2 CH2); 1,40 až 1,10 (34H; m; 17 CH,); 0,87 (6H; t; J = 6,6 Hz; 2 CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13); δ 173,9; 170,6; 66,1; 63,8; 54,8; 36,5; 31,9; 29,6; 29,5; 29,5; 29,5; 29,3; 29,2; 29,2; 28,4; 25,8; 25,6; 22,7; 14,1.
Akcelerační účinnost: AP = 2,7 ± 0,7 pro permeaci theofylinu přes lidskou kůži o tloušťce 300 pm z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 0,5 % akcelerantu.
-5CZ 293989 B6
Příklad 6: Hexadecylester 3-hydroxy“2-oktadec-9-cis-enoylaminopropionové kyseliny (16So)
Syntéza: Látka byla připravena reakcí dodecylesteru L-serinu (viz příklad 5) s N-oleoyloxysukcinimidem (Lapidot, Y.; Rappoport, S.; Wolman, Y. J. Lip. Res. 1967, 8, 142) v chloroformu, produkt byl přečištěn chromatograficky (výtěžek 75 %).
Teplota tání: 65,5 až 66 °C.
Optická otáčivost: [a]o25°C = 10,5° (1,0; chloroform).
IR(KBr): vmax 3432, 3312, 3009,2921,2851, 1718, 1649, 1546, 1467,1283, 1084, 722 cm’1.
’H NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,41 (1H; d; J = 6,9 Hz; NH); 5,40 - 5,20 (2H; m; CH=CH); 4,70 až 4,65 (1H; m; CHNH); 4,15 (2H; t; J = 6,7 Hz; COO-CH2); 4,00 až 3,85 (2H; m; CH2OH); 2,70 (1H; t; J = 5,9 Hz; OH); 2,24 (2H; t; J = 7 Hz; COCH2); 2,10 až 1,85 (4H; m; 2 CH2CH=); 1,75 až 1,50 (4H; m; 2 CH2); 1,40 až 1,10 (46H; m; 19 CH2); 0,85 (6H; t; J = 6,7 Hz; 2 CH3).
Akcelerační účinnost: AP = 1,3 ± 0,2 pro permeaci theofylinu přes lidskou kůži o tloušťce 300 pm z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 0,1 % akcelerantu.
Příklad 7: Dodecylester 3-(dodecyloxykarbonylmethylkarbamoyl)akrylové kyseliny (12GM12)
Syntéza: Nejprve byl připraven dodecylester kyseliny maleinové (Huber; Lutton. J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 3919), který byl poté podroben reakci s dodecylesterem glycinu metodou směsných anhydridů (Boissonnas, R. A. Helv. Chim. Acta. 1951, 34, 874) (výtěžek 91 %).
Teplota tání: 50 až 53 °C.
IR (KBr): vmax 3433, 3366, 3058, 2919, 2851, 1747, 1730, 1668, 1635, 1538, 1472, 1465, 1244, 1198, 720 cm-1.
*H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8,87 (1H; s; NH); 6,32 (1H; d; J = 12,9 Hz; CH=); 6,15 (1H; d; J = 13,2 Hz; CH=); 4,20 až 4,05 (6H; m; 2 COOCH2; CH2N; overlapped); 1,70 až 1,55 (4H; m;
CH2); 1,40 až 1,15 (36H; m; 18 CH2); 0,84 (6H; t; J = 6,7~ Hz; 2 CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13): 8 169,6; 166,2; 164,0; 137,7; 126,1; 65,9; 65,6; 41,7; 31,9; 29,6; 29,5; 29,5; 29,3; 29,2; 28,4; 28,3; 25,8; 25,8; 22,7; 14,1.
Akcelerační účinnost: AP = 6,6 ± 1,8 pro permeaci theofylinu přes prasečí kůži plné tloušťky z vodného vehikula s obsahem 5 % theofylinu a 1 % akcelerantu.
Příklad 8: Dodecylester N-(l-dodecyloxykarbonyl-2-hydroxyethyl)-2,3-dihydroxysukcinamové kyseliny (12SVI2)
Syntéza: Látka byla připravena oxidací dodecylesteru 3-(dodecyloxykarbonylmethylkarbamoyl)akrylové kyseliny (příklad 7) manganistanem draselným za přítomnosti crown etheru DH-18-CCZ 293989 B6 modifikací metody podle Mukaiyamy (Mukaiyama, T.; Tabusa, F.; Suzuki, K. Chem. Lett.
1983, 173).
Teplota tání: 93,5 až 96,5 °C.
IR(KBr): vraax3412, 2922, 2852, 1736, 1663, 1534, 1467, 1217, 721 cm’1.
'H NMR (300 MHz, CDCls): δ 7,75 (1H; d; J = 7,7 Hz; NH); 4,85 až 4,65 (1H; m; CHNH); 4,65 až 4,50 (3H; m; 3 OH); 4,50 až 4,35 (1H; m; CHOH); 4,30 až 4,05 (4H; m; 2COO-CH2); 4,05 až 3,85 (2H; m; CH2OH); 3,85 až 3,65 (1H; m; CHOH); 1,75 až 1,50 (4H; m; 2 CH2); 1,40 až 1,10 (36H; m; 18 CH2); 0,87 (6H; t; J = 6,6 Hz; 2 CH3).
13C NMR (75 MHz, CDC13): δ 171,5; 170,7; 170,3; 73,8; 72,8; 66,4; 66,2; 62,6; 54,7; 31,9; 2,6; 29,6; 29,6; 29,5; 29,3; 29,2; 28,4; 28,4; 25,8; 22,7; 14,1.
Akcelerační účinnost: AP = 1,4 ± 0,1 pro permeaci theoíylinu přes lidskou kůži o tloušťce 300 pm z vodného vehikula s obsahem 5 % theoíylinu a 0,5 % akcelerantu.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém a kosmetickém průmyslu při výrobě transdermálních či topicky farmaceutických a kosmetických přípravků.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Analogy ceramidů obecného vzorce I, kde Rj = H nebo CH2OH;
    R2 = C8 až C]6 alkyl;
    R3 = C7 až C15 alkyl, cis-heptadec-8-en-l-yi, CH(Ri)NHCOR4, CH=CHCOOR| nebo CH(OH)CH(OH)COOR4, kde Ri má vpředu uvedený význam,
    R4 = C7 až C]6 alkyl.
  2. 2. Použití analogů ceramidů obecného vzorce I podle nároku 1 jako akcelerantů transdermální penetrace pro přípravu transdermálních či topických farmaceutických a kosmetických přípravků.
    ‘i
  3. 3. Farmaceutické a kosmetické přípravky, vyznačující se tím, že jako akceleranty transdermální penetrace obsahují analogy ceramidů obecného vzorce I.
  4. 4. Farmaceutické a kosmetické přípravky podle nároku 3, vyznačující se tím, že 5 obsahují analogy ceramidů obecného vzorce I v množství 0,1 až 5,0 % hmotn., vztaženo na hmotnost přípravku.
  5. 5. Farmaceutické a kosmetické přípravky podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahují analogy ceramidů obecného vzorce I vhydrofilním základu v množství 0,1 až 1,0%
  6. 10 hmotn., vztaženo na hmotnost přípravku.
CZ2003540A 2003-02-24 2003-02-24 Akceleranty transdermální penetrace CZ293989B6 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003540A CZ293989B6 (cs) 2003-02-24 2003-02-24 Akceleranty transdermální penetrace
PCT/CZ2004/000010 WO2004074235A1 (en) 2003-02-24 2004-02-23 Transdermal penetration enhancers

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003540A CZ293989B6 (cs) 2003-02-24 2003-02-24 Akceleranty transdermální penetrace

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003540A3 CZ2003540A3 (cs) 2004-09-15
CZ293989B6 true CZ293989B6 (cs) 2004-09-15

Family

ID=32875831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003540A CZ293989B6 (cs) 2003-02-24 2003-02-24 Akceleranty transdermální penetrace

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ293989B6 (cs)
WO (1) WO2004074235A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ298319B6 (cs) * 2006-06-23 2007-08-22 Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakultav Hradci Králové Pseudoceramidy a farmaceutické a/nebo kosmetické prípravky urcené k aplikaci na kuži je obsahující
LT2494993T (lt) * 2007-05-04 2018-12-27 Marina Biotech, Inc. Aminorūgščių lipidai ir jų panaudojimas
CN110305030B (zh) * 2019-07-01 2021-10-15 昆明理工大学 氨基酸酯盐酸盐及其制备方法与应用
CN112341354B (zh) * 2020-09-24 2022-06-10 湖北泓肽生物科技有限公司 一种pms的合成方法
KR102779415B1 (ko) * 2023-08-03 2025-03-12 (주)네오팜 탈모 방지 및 발모 촉진용 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980378A (en) * 1988-06-01 1990-12-25 Odontex, Inc. Biodegradable absorption enhancers
JP3202777B2 (ja) * 1992-01-24 2001-08-27 リンテック株式会社 経皮吸収促進剤及びテープ製剤
EP1023424B1 (en) * 1997-10-07 2002-09-11 Reckitt Benckiser France Detergent composition
TWI225793B (en) * 1997-12-25 2005-01-01 Ajinomoto Kk Cosmetic composition
US6346255B1 (en) * 1998-01-15 2002-02-12 Lavipharm Laboratories Inc. Plant polar lipid permeation enhancer in a cosmetic pad for improving skin appearance
JP2000355524A (ja) * 1999-06-14 2000-12-26 Ajinomoto Co Inc 化粧料組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2003540A3 (cs) 2004-09-15
WO2004074235A1 (en) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vavrova et al. Amphiphilic transdermal permeation enhancers: structure-activity relationships
KR100648536B1 (ko) 침투 보강 및 자극 감소를 위한 계
US7632519B2 (en) TRPV1 agonist compounds, formulations, prodrugs, methods for using the same
CN101157612B (zh) 一类有机酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的经皮给药制剂
US20100029769A1 (en) Topical formulation
US7183261B2 (en) Galactosylceramide analogs, and β-glucocerebrosidase activators, external skin preparations and method of activating β-glucocerebrosidase using the analogs
CZ293989B6 (cs) Akceleranty transdermální penetrace
ES2470367T3 (es) Preparaciones farmacéuticas para uso transd�rmico
CN1133465C (zh) 局部用药配方的吸收增强剂
EP0973710B1 (en) Omega-amino acid derivatives, processes of their preparation and their use
JP3510591B2 (ja) ポリエトキシル化レチンアミド誘導体およびその製造方法
JP3508042B2 (ja) セラミド合成促進剤
Vávrová et al. Biodegradable derivatives of tranexamic acid as transdermal permeation enhancers
Veryser et al. The influence of the acyl chain on the transdermal penetration-enhancing effect of synthetic phytoceramides
Dai et al. GSH/enzyme-responsive 2-sulfonyl-1-methylimidazole prodrug for enhanced transdermal drug delivery and therapeutic efficacy against hyperthyroidis
Vávrová et al. Amino acid-based transdermal penetration enhancers
CN113842378A (zh) 一种氨甲环酸的贴剂及其制备方法
JP2514995B2 (ja) 経皮、経粘膜による物質の吸収を促進する組成物
CN111793030A (zh) 一种吸收促进剂及其制备方法和应用
CN1651397A (zh) 一种含有脂肪酸的薄荷醇衍生物及含有该衍生物的制剂
CZ2006413A3 (cs) Pseudoceramidy a farmaceutické a/nebo kosmetické prípravky urcené k aplikaci na kuži je obsahující
Pereira Unnatural β-amino acid derivatives as potential transdermal drug delivery systems
CN119219517A (zh) 一种具有止血功能的氨基酸表面活性剂及其合成方法
KR970008113B1 (ko) 엔(n)-노르말-알카노일아만타딘 유도체
US20080221212A1 (en) Topical formulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120224