JPH04173731A

JPH04173731A - 外用消炎鎮痛剤

Info

Publication number: JPH04173731A
Application number: JP2298086A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Saito; 博斉藤; Masaharu Asai; 正治浅井; Yukio Yamaguchi; 幸男山口
Original assignee: MIKASA SEIYAKU KK
Current assignee: MIKASA SEIYAKU KK
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1990-11-02
Publication date: 1992-06-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、外用消炎鎮痛剤に関し、更に詳しくは、経皮
吸収性を高めた２−（２−フルオロ−４＝ビフエニリル
）プロピオン酸の外用消炎鎮痛剤に関する。

〔従来の技術〕

外用剤として消炎鎮痛剤が投与された場合、治療効果を
発揮するためには、薬物が基剤中から放出され経皮吸収
される必要がある。

しかし、皮膚には外部からの物質の進入を防ぐバリアー
があり、はとんどの薬物は簡単に皮膚を透過するこはで
きない。このため、経皮投与製剤においては薬物の経皮
吸収性を高めるためにさまざまな工夫がなされ、経皮吸
収促進剤を配合する手段も取られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところで、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プ
ロピオン酸については、テルペン系物質、高級脂肪酸エ
ステル等を配合すると皮膚からの吸収が良くなると報告
されているが、今だ十分な効果は得られていなかった。

そこで、本発明者らは、２−（２−フルオロ−４−ビフ
ェニリル）プロピオン酸の経皮吸収性を高めるべく鋭意
研究を重ねた結果、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジ
イソプロピルなどの脂肪酸ジエステルを配合すると特異
的に経皮吸収性が高まることを見出し、本発明を完成し
た。

したがって、本発明の目的は、経皮吸収性を高めた２−
（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸の外
用消炎鎮痛剤を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

この目的を達成するため、本発明は、高級脂肪酸ジエス
テルを０．５〜３０重量％配合した基剤に、２−（２−
フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸を有効成分
として配合したことを特徴とするものである。

本発明の外用消炎鎮痛剤は、２−（２−フルオロ−４−
ビフェニリル）プロピオン酸及び高級脂肪酸ジエステル
、グリコール類、水又は低級アルコールと水の混合物、
ゲル化剤よりなる化合物、更に所望によりこれに非イオ
ン界面活性剤を配合したものをゲル化せしめることによ
り得られる。

更に、架橋剤を配合して貼付剤に形成してもよい。

本発明に使用される高級脂肪酸ジエステルとしては、セ
バシン酸ジエステル、アジピン酸ジイソプロピル、セバ
シン酸ジイソプロピル等が挙げられる。グリコール類と
しては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレン
グリコール等が、低級アルコールとしては、エタノール
、イソプロピルアルコール等が好ましい。

なお、低級アルコールは全く配合されない場合もある。

又、これらの含有量は、脂肪酸ジエステル０．１〜３０
重量％、グリコール類５０重量％以下、低級アルコール
６０重量％以下になるようにするのが好ましい。

次にゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー、ポ
リアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、メトキシエチレン無水マ
レイン酸共重合体、ポリビニルアルコール、アルギン酸
ナトリウム、ゼラチン等が挙げられる。又、このゲル化
剤は単品配合の場合は０．５〜１０％以下、複数配合す
る場合は０．５〜３０％以下になるように配合するのが
好ましい。

非イオン界面活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビ
タン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソル
ビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸
ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノ
ラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシ
エチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル又はこれらの混合物を０．１〜５重量重量％型
るのが好ましい。

更に、ポリアクリル酸ナトリウム及びポリアクリル酸の
架橋剤として乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム、アルミニウムグリシネート、
合成ヒドロタルサイト等、アルギン酸ナトリウムのゲル
化剤としてリン酸水素カルシウム等のカルシウム塩を０
．０１〜１重量％配合して、ネル又は不織布等の基布に
展延し薬剤の露出面にポリエチレン、ポリプロリレン等
の剥離用フィルムを粘着させてもよい。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されないことは勿論である。

実施例　ｌカルボキシビニルポリマー１部を水２５部に膨潤させた
。一方、セバシン酸ジエチル１部、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート０．３部、ソルビタンセスキ
オレエート０．１部に２−（２−フルオロ−４−ビフェ
ニリル）プロピオン酸０．３３部を溶解し、水４２．７
７部を加えて良く混和した。これに前記の水に膨潤させ
たカルボキシビニルポリマーを加え均一になるまで撹拌
した。更に水２０部、１，３−ブチレングリコール１０
部、ジイソプロパツールアミン０．５部を加え、全体が
均一になるまで十分に撹拌して消炎鎮痛ゲル剤を得た。

実施例　２カルボキシビニルポリマー１部を水２５部に膨潤させた
。一方、アジピン酸ジイソプロピル２部、グリセリルモ
ノステアレート０．５部、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル１部に２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）
プロピオンａ０．３３部を８０℃に加温して溶解し、８
０℃の温水４５゜６７部を加えて良く混和し室温まで冷
却した。これに前記の水に膨潤させたカルボキシビニル
ポリマーを加え均一になるまで撹拌した。更に水２０部
、プロピレングリコール５部、ジイソプロパツールアミ
ン０．５部を加え、全体が均一になるまで十分に撹拌し
て消炎鎮痛ゲル剤を得た。

実施例　３ポリアクリル酸ナトリウム９部、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム３部、カオリン４部、乾燥水酸化アル
ミニウムゲル０．２部、エデト酸ナトリウム０．５部を
グリセリン３０部に分散させ、セバシン酸ジエチル１部
、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート０．３
部、ソルビタンセスキオレエート０．１部に２−（２−
フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸０．３３部
を溶解したものを加え、撹拌した。次に水４８゜０７部
にゼラチン３部、酒石酸０．５部を５０℃に加温して溶
解したものを加え、均一になるまで撹拌した。撹拌後、
不織布に展延し薬剤の露出面にポリエチレン剥離用フィ
ルムを粘着させて消炎鎮痛貼付剤を得た。

実施例　４実施例３のセバシン酸ジエチルの代わりにアジピン酸ジ
イソプロピルを用いて同様に消炎鎮痛貼付剤を得た。

実施例　５（対照）実施例３のセバシン酸ジエチルの代わりにミリスチン酸
イソプロピルを用いて同様に消炎鎮痛貼付剤を得た。

以下に本発明に係る外用消炎鎮痛剤が有する経皮吸収性
促進効果及び抗炎症作用を皮膚透過試験及び薬理試験に
よって示す。

なお、前記実施例３をＤＥＳ、実施例４をＤＩＤ、実施
例５をＩＰＭと略す。

試験例　１　：　ラット摘出皮膚透過促進効果ヘアレス
ラットの背部摘出皮膚を３７℃に保ったフランツセル（
接触面積３．１４ｃｍ”）に挾み、角質層側に貼付剤を
貼付し、真皮側にｐ）１７．４のリン酸等張緩衝液を入
れ、経時的に真皮側の溶液をサンプリングし、高速液体
クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）により透過した薬物量を測
定した。

ＨＰＬＣ分析条件移動相　　メタノール：水：酢酸＝７０　：　３０　：
　０．１カラム　　Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ１８　
（７ｕ＋ｍ）　４＋ｍｍ　Ｘ　２５＋＋＋ｍａ検出器　
　ＵＶ　２４５ｎｍ流量　１．０＋＋＋ｌ／ｗｉｎ。

カラム温度　５０℃ 本試験の結果を図に示す。同図によれば、２−（２−フ
ルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸のラット皮膚
透過量はセバシン酸ジエチルを用いると促進され、ミリ
スチン酸イソプロピルを用いたときの約１．６倍であっ
た。

試験例　２　：血清及び組織濃度（血清及び組織の採取）実験には、ウィスター系雄性ラット及びカラゲニン足鮫
浮腫抑制試験において各貼付剤を貼付したラットを用い
て試験を行った。血清の採取は、各貼付剤貼付後５時間
目に断頭により血液を採取し、４℃、３０００ｒｐｍで
１５分間遠心分離を行って血清を得た。血液の採取後、
各貼付剤貼付部位（右後肢足蹄部）を切断し、表皮を取
り除き重量を測定したの後１組織を細かく裁断して試験
管内に保存した。得られた血清及び組織は、試料抽出時
まで一８０℃にて凍結保存した。

（試料の調製及び抽出方法）血清は、凍結保存したものを解凍した後、血清１にメタ
ノール１の割合で加え、ミキサーにより１分間撹拌し、
血清中の２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロ
ピオン酸を抽出し、４℃。

１００００　ｒｐｍで１０分間遠心分離を行った後。

上清を０．４５μｍの液体クロマトグラフ用クロマトデ
ィスクでろ過したものをＨＰＬＣ用試料とした。又、組
織においては、解凍後、メタノールを４ｍｌ加えてホモ
ジネートした後、更にメタノール１ｍｌを加えて組織中
の２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン
酸を抽出した。

その後、４℃、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離を行
い、上清を１０ないし２０倍希釈した後、０゜４５μｍ
の液体クロマトグラフ用クロマトディスクでろ過し、Ｈ
ＰＬＣ用試料とした。

ＨＰＬＣ分析条件移動相　　アセトニトリル：２石酢酸＝１＝］カラム　
　υｎ１ｓｉｌ　（１０ｕｍ）　　４．６＋ａｍ　Ｘ　
ｃｍ検出器　　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　ＨＰＬＣＭ
ｏｎｉｔｏｒ（ＳｉｍａｚｕＲＦ−５３５）検出波長　ｓｘ、　２４８ｎｍ、　Ｅｍ、　３１４ｎｍ
流量　１．Ｏｍｌ／ｗｉｎ。

カラム温度　４０℃ 試験例２に係る２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル
）プロピオン酸（以下、ＦＰ）の組織内及び血清中濃度
の試験結果を下表１に示す。

表　　１本：　ＩＰＨニ対する有意差（＊：　Ｐ＜０．０５．１
１：　Ｐ＜０．０１）同表の結果より、ＦＰの組織及び
血清中濃度はＩＰＭと比較するとＤＩＤ、ＤＥＳともに
有意に高く、脂肪酸ジエステルを配合すると経皮吸収性
が促進されることを示している。

又、促進効果はセバシン酸ジエチル〉アジピン酸ジイソ
プロピル〉ミリスチン酸イソプロピルの順であった。

試験例　３　：　ラットカラゲニン足蹟浮腫に対する抑
制作用生後４週令体重９０〜１１０ｇのウィスター系雄性ラッ
トを用い実験を行った。正常右後足厩容積をラット用足
容積測定装置で測定した後に同足瞳皮内へ１％カラゲニ
ン生理食塩水溶液を０．１ｍｌ／５ｉｔｅずつ注射した
。起炎側投与後直ちに被験薬剤（３，ｓｘ　　４ｃＩ１
１）を右後肢足蹄に貼付してパラフィルムを巻き付け、
動物を塩ビパイプ内に拘束した。

なお、対照群の動物はパラフィルムのみを適用し、起炎
側投与４時間後に右後肢足近容積を測定した。各被験薬
剤は測定終了時に同一のものを再度貼付した。

又、浮腫率及び浮腫抑制率は次式により算出した。

浮腫率＝（（Ｖｈ−Ｖｏ）／Ｖｏ）Ｘ１００（％）■ｈ
：起炎剤投与４時間後の右後肢足容積ｖｏ：起炎前右後
肢足容積抑制率＝（１−８ｍ／５ｎ）Ｘ１００（％）Ｓｍ：被験
薬剤貼付群の平均浮腫率Ｓｎ：対照群の平均浮腫率ラットカラゲニン足蹄浮腫抑制作用の試験結果を下表２
に示す。

表　　２同表から明らかなように、結果は、基剤の脂肪酸エステ
ルにモノエステルであるミリスチン酸イソプロピルを用
いたときよりもジエステルであるアジピン酸ジイソプロ
ピル、セバシン酸ジエチルを用いたときの方が効果が高
く、試験例２と同様にセバシン酸ジエチル〉アジピン酸
ジイソプロピル〉ミリスチン酸イソプロピルの順であっ
た。

〔発明の効果〕

しかして、本発明によれば、薬物の皮膚透過性を向上さ
せ、当該薬物の血清及び組織内濃度を高める結果、薬理
効果を高めることができるものである。

【図面の簡単な説明】

図は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピ
オン酸のヘアレスラット摘出皮膚透過実験のグラフであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１、高級脂肪酸ジエステルを０．１〜３０重量％配合し
た基剤に、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プ
ロピオン酸を有効成分として配合したことを特徴とする
外用消炎鎮痛剤。２、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸及び高級脂肪酸ジエステル、グリコール類、水又は
低級アルコールと水の混合物、非イオン界面活性剤、ゲ
ル化剤よりなる請求項１記載の外用消炎鎮痛剤。３、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオ
ン酸及び高級脂肪酸ジエステル、グリコール類、水、非
イオン界面活性剤、ゲル化剤、架橋剤よりなる請求項１
記載の外用消炎鎮痛剤。