CN104434884A - 一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶及制备方法，属于热熔压敏胶技术领域。其特征是该热熔压敏胶体系的橡胶相和塑料相能分别通过各自的极性成分同时为亲水性药物提供释放通道，不同于只有橡胶相或塑料相单独为亲水性药物提供释放通道的相关报道。本发明的效果和益处是：首先，该热熔压敏胶体系的极性成分能为亲水性药物提供有效的双释放通道，其次，SIS-b-PEO的环氧乙烷成分以嵌段的形式连接在SIS-b-PEO分子链的链端，与苯乙烯嵌段形成塑料相，能显著改善热熔压敏胶的极性和内聚力，而且对自身橡胶结构和热熔压敏胶的粘附性能没有不良影响，能有效平衡ESIS热熔压敏胶成分导致的粘附性能下降，确保整个体系具有好的粘附性能，以满足经皮给药贴剂的使用要求。

Description

一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶及制备方法

技术领域

本发明属于热熔压敏胶技术领域，涉及一种适于亲水性药物的经皮给药贴剂用的具有双释放通道的苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶及制备方法。

背景技术

经皮给药贴剂通过皮肤表面给药，使药物以近恒定速率通过皮肤进入体循环，产生全身或局部治疗作用。与其他给药方式相比，它具有诸多优势：能避免口服带来的不适和肝脏首过效应；能克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；给药灵活、平稳、可控，不受消化道内pH值、食物等因素的影响。经皮给药贴剂主要由基质和药物两部分组成，其中，基质是经皮给药的物资载体，决定给药系统的外观、贴敷性能和透皮效果。在各类经皮给药贴剂基质中，以苯乙烯系热熔压敏胶基质具有其他体系无法比拟的优势：与一些含酒精的药物接触时，不易溶胀；作为经皮给药物资载体，其模量低、粘接性强、刺激性小、载药量高，而且其压敏性赋予透皮给药贴剂很大的灵活性，可以依病患情况随时敷贴或撤贴，并能多次重复使用；其在制备及加工过程中不使用有机溶剂，没有环境污染，生产效率高，适合自动化生产等诸多优点。

苯乙烯系热熔压敏胶主要由热塑弹性体、增粘树脂及小分子添加剂等组成，目前用于热熔压敏胶的热塑弹性体主要包括苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)以及它们的氢化改良型嵌段共聚物(SEBS、SEPS)。其苯乙烯相作为塑料相赋予热塑弹性体良好的熔融加工性能，而二烯烃相作为橡胶相，与增粘树脂等助剂增容，赋予体系压敏特性。作为经皮给药贴剂的物质载体，药物溶解或分散在苯乙烯系热塑弹性体骨架中，由聚合物骨架控制药物的释放，药物与聚合物之间的相容性对药物的释放起关键作用。然而，苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶非极性的特点并不适用于低亲脂性药物和亲水性药物，它们的应用主要集中在亲脂性药物，如，中国专利200510029757.4公开了一种医用SIS热熔压敏胶型基质及及制备方法，并将这种热熔压敏胶用于药膏制剂，制得的透皮给药膏药载药量大，药效强。中国专利200410015623.2公开了一种含亲水性妥洛特罗药物的SIS热塑弹性体基热熔压敏胶贴剂，尽管其权利要求书中要保护的热塑弹性体包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、SIS/SBS氢化物、或聚氨酯中的一种，但是，在该专利的实施例中，并没有给出任何SIS、或SBS、或SIS/SBS氢化物的实施例，也没有任何证据表明亲水性药物妥洛特罗能在SIS、或SBS、或SIS/SBS氢化物中的一种热熔压敏胶中实现有效释放。为了满足亲水性药物经皮给药的要求，中国专利CN101899276A采用SIS、C5树脂、矿物油、丙烯酸树脂、聚乙二醇和抗氧剂等制备了两亲性热熔压敏胶，极性丙烯酸树脂及聚乙二醇为亲水性药物提供释放通道，但是，该释放通道既不存在于苯乙烯塑料相，也不存在于橡胶相，而且，相对独立的亲水性组分及亲脂性组分之间存在薄弱的界面作用。中国专利102580101A通过将极性基团引入到SIS分子的橡胶相，改变SIS热熔压敏胶基体的亲脂性特点，制备适于亲水性药物释放要求的SIS热熔压敏胶基体，其亲水性药物释放通道存在于橡胶相中。但是，无论是在二烯烃嵌段上引入极性基团还是在体系中直接添加亲水性成分，都明显削弱体系的相容性，影响热熔压敏胶型贴剂的粘附性能。中国专利ZL201210022935.0同样采用马来酸酐或环氧基团将亲水性药物释放通道引入到SIS的橡胶相，只是为改善SIS热熔压敏胶的粘附性能，该专利将改性的SIS与未改性的SIS按一定比例复合，制备了具有良好粘附性能的体系，但是，未改性的SIS却降低了亲水性药物在体系中的释放效率。

发明内容

本发明的目的就是提供一种适于亲水性药物的经皮给药贴剂用的具有双释放通道的苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶，其复合型SIS热熔压敏胶体系的橡胶相和塑料相能分别通过各自的极性成分同时为亲水性药物提供释放通道，不同于只有橡胶相或塑料相单独为亲水性药物提供释放通道的相关报道。

本发明的设计方案是将带有极性环氧乙烷嵌段(PEO)的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯-环氧乙烷多嵌段共聚物(SIS-b-PEO)和环氧化SIS树脂(ESIS)熔融混合，制备复合型苯乙烯系热塑弹性体，作为热熔压敏胶基质，配以增粘树脂、增塑剂和抗氧剂等，制备适于亲水性药物的经皮给药贴剂用的具有双释放通道的苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶，其双释放通道分别由SIS-b-PEO的塑料相中的PEO成分和ESIS橡胶相中的环氧基团提供。

本发明提供的苯乙烯系热熔压敏胶成分如下：

a)30～200重量份数的苯乙烯系嵌段共聚物组合物，所述的苯乙烯系嵌段共聚物组合物是SIS-b-PEO/ESIS组合物，两组分的重量比在0.25～4.0范围；

b)50～100重量份数的增粘树脂，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；

c)20～60重量份数的增塑剂，所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；

d)0.5～3.0重量份数的抗氧剂，所述的抗氧剂选自N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、橡胶促进剂或其组合物；

e)40～70重量份数的药物释放调节剂，所述的药物释放调节剂是聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能与PEO、环氧基团有作用力的极性聚合物。

其中所述的SIS-b-PEO共聚物含有1～20wt％的PEO嵌段，所述的ESIS的环氧基团的引入量与ESIS中二烯烃嵌段的不饱和双键的摩尔比在5～25％之间，所述的苯乙烯系嵌段共聚物组合物优选80～120重量份数，所述的增粘树脂优选80～90重量份数，所述的增塑剂优选35～45重量份数，所述的抗氧剂优选1.0～2.0重量份数，所述的药物释放调节剂优选50～60重量份数。

本发明提供的苯乙烯系热熔压敏胶体系，其制备方法步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃熔融混合苯乙烯系嵌段共聚物的组合物；

b)在充满N₂的密闭容器中，将80～120重量份数的上述苯乙烯系嵌段共聚物的复合物在130～170℃与1.0～2.0重量份数抗氧剂、35～45重量份数增塑剂及80～90重量份数增粘树脂熔融混合，制备苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶；

c)在上述体系中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性，获得复合热熔压敏胶。

上述苯乙烯系热熔压敏胶用于制备经皮给药系统的主体时，还包括如下成分：1)5～10重量份数的透皮促渗剂，所述的透皮促渗剂是乙醇、丙二醇或其组合物。2)5～10重量份数的药物，所述的药物是能够满足透皮给药要求的亲水性单一组分药物或多组分药物的复配物。所述的药物优选6～8重量份数，所述的透皮促渗剂优选6～8重量份数。

本发明提供的苯乙烯系热熔压敏胶基经皮给药系统的主体的制备方法，步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃熔融混合苯乙烯系嵌段共聚物的组合物，以制备其复合物。

b)在130～170℃，将80～120重量份数的上述苯乙烯系嵌段共聚物的复合物与1.0～2.0重量份数抗氧剂、35～45重量份数增塑剂、80～90重量份数增粘树脂及50～60重量份数药物释放调节剂熔融混合，制备苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶；

c)将6～8重量份数药物及6～8重量份数促渗剂在110℃混入上述热熔压敏胶中，制备含药的热熔压敏胶基质；

d)含药贴片制备：在110℃，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100um左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，即得热熔压敏胶贴片。

本发明对所制贴片以粘附性能和药物释放性能作为压敏胶性能的评价标准。粘附性能包括持粘性能和剥离强度，分别采用国家标准(GB/T4851-1998)及国家标准(GB 2792-81)测试。

药物释放性能测定：以40％的乙醇水溶液为药物释放的接收介质，进行药物释放试验，取制备的含药贴片，揭除贴片保护膜，含药层面向接收池，扩散面积0.627cm²，接收池容积5ml；保证接收池温度37±0.5℃，搅拌速度700r/min。开始计时，分别于1、3、6、9、12h取接收池内样品0.4ml，同时补充同温等量的空白接收介质，每次测试至少采用三组平行实验。

根据液相色谱仪测得药物的浓度，由公式(1)和(2)，计算不同时间段药物的累积释放率Q，

$M_t=\frac{(c_n\×V+\mathrm{\Σ}{c}_{n-1}\×0.4)}{A}---\left(1\right)$

$Q=\frac{M_t}{M_{\∞}}\×100\%---\left(2\right)$

M_t：单位面积累积释放量；

M_∞：单位面积贴剂中的载药量；

V：接收液体积；

A：扩散池口面积；

C_n：第n次取样的浓度。

本发明的效果和益处是：首先，复合型SIS热熔压敏胶体系的极性成分能为亲水性药物提供有效的双释放通道，其次，SIS-b-PEO的PEO成分以嵌段的形式连接在SIS-b-PEO分子链的链端，与苯乙烯嵌段形成塑料相，能显著改善热熔压敏胶的极性和内聚力，而且对自身橡胶结构和热熔压敏胶的粘附性能没有不良影响，能有效平衡ESIS热熔压敏胶成分导致的粘附性能下降，确保整个体系具有好的粘附性能，以满足经皮给药贴剂的使用要求。

附图说明

附图是栀子苷在热熔压敏胶中的释放曲线图。

图中实施例1是栀子苷在ESIS热熔压敏胶中的释放曲线。

图中实施例2是栀子苷在SIS-b-PEO热熔压敏胶中的释放曲线。

图中实施例3是栀子苷在ESIS/SIS-b-PEO热熔压敏胶中的释放曲线。

具体实施方式

以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施方式。

实施例1

作为对比试验，使用环氧度为10％的ESIS制备ESIS基热熔压敏胶，具体步骤如下：在充满N₂的密闭容器中，将80～90重量份数的C5石油树脂、35～45重量份数的矿物油、50～60重量份数聚乙二醇树脂和1.0～2.0重量份数的抗氧剂N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌在130～170℃熔融混合10～20分钟，然后，加入80～120重量份数的ESIS，在130～170℃熔融混合10～30分钟，直接熔融涂布，其粘附性能采用国家标准(GB/T4851-1998)测试，其粘附性能结果见附表。

附表 实施例热熔压敏胶的粘附性能

在充满N₂的密闭容器中，将6～8重量份数亲水性模型药物栀子苷和6～8重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在110℃熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110℃，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见附图。

实施例2

在充满N₂的密闭容器中，将80～90重量份数的C5石油树脂、35～45重量份数的矿物油、50～60重量份数聚乙二醇树脂和1.0～2.0重量份数的抗氧剂N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌在130～170℃熔融混合10～20分钟，然后，加入80～120重量份数的SIS-b-PEO，在130～170℃熔融混合10～30分钟，直接熔融涂布，其粘附性能采用国家标准(GB/T4851-1998)测试，其粘附性能结果见附表。

在充满N₂的密闭容器中，将6～8重量份数亲水性模型药物栀子苷和6～8重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在110℃熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110℃，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见附图。

实施例3

在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃温度下，环氧度为10％的ESIS和SIS-b-PEO嵌段共聚物按1:1重量比熔融共混，制备苯乙烯系嵌段共聚物的复合物。将80～90重量份数的C5石油树脂、35～45重量份数的矿物油、50～60重量份数聚乙二醇树脂和1.0～2.0重量份数的抗氧剂N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌在130～170℃熔融混合10～20分钟，然后，加入80～120重量份数的苯乙烯系嵌段共聚物的复合物，在130～170℃熔融混合10～30分钟，直接熔融涂布，其粘附性能采用国家标准(GB/T4851-1998)测试，其粘附性能结果见附表。

在充满N₂的密闭容器中，将6～8重量份数亲水性模型药物栀子苷和6～8重量份数丙二醇加入到上述热熔压敏胶中，在110℃熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110℃，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见附图。

虽然本发明苯乙烯系热熔压敏胶的基本用途是药物贴剂的基质材料，它也可以用于其他完全不同、但对苯乙烯系热熔压敏胶有极性要求的场合，也属于本文中所附的权利要求。

Claims (10)

1.一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶，其特征在于，其组成包括苯乙烯系嵌段共聚物组合物、增粘树脂、增塑剂、抗氧剂及药物释放调节剂。

2.根据权利要求1所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶，其特征在于，所述的苯乙烯系嵌段共聚物组合物为SIS-b-PEO/ESIS，组合物中两组分的重量比在0.25～4.0范围内；所述的SIS-b-PEO共聚物含有1～20wt％的PEO嵌段；所述的ESIS的环氧基团与ESIS中二烯烃嵌段的不饱和双键的摩尔比在5～25％之间。

3.根据权利要求1或2所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶，其特征在于，各组分的重量份数为：

4.根据权利要求1或2所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶，其特征在于，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；所述的抗氧剂选自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、橡胶促进剂或其组合物；所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能与PEO、环氧基团有作用力的极性聚合物。

5.根据权利要求3所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶，其特征在于，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；所述的抗氧剂选自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、橡胶促进剂或其组合物；所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能与PEO、环氧基团有作用力的极性聚合物。

6.根据权利要求1、2或5所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶，其特征在于，用于经皮给药贴剂的基质材料，与透皮促渗剂、药物混合，构成经皮给药贴剂的主体；所述的透皮促渗剂是乙醇、丙二醇或其组合物；所述的药物是满足透皮给药要求的亲水性单一组分药物或多组分药物的复配物。

7.权利要求1、2或5所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶的制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃熔融混合苯乙烯系嵌段共聚物的组合物，制备苯乙烯系嵌段共聚物的复合物；

b)在充满N₂的密闭容器中，将80～120重量份数的上述苯乙烯系嵌段共聚物的复合物在130～170℃与1～2重量份数抗氧剂、35～45重量份数增塑剂及80～90重量份数增粘树脂熔融混合，制备苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶；

c)在上述苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶体系中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶。

8.权利要求3所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶的制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃熔融混合苯乙烯系嵌段共聚物的组合物，制备苯乙烯系嵌段共聚物的复合物；

b)在充满N₂的密闭容器中，将80～120重量份数的上述苯乙烯系嵌段共聚物的复合物在130～170℃与1～2重量份数抗氧剂、35～45重量份数增塑剂及80～90重量份数增粘树脂熔融混合，制备苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶；

c)在上述苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶体系中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶。

9.权利要求4所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶的制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃熔融混合苯乙烯系嵌段共聚物的组合物，制备苯乙烯系嵌段共聚物的复合物；

b)在充满N₂的密闭容器中，将80～120重量份数的上述苯乙烯系嵌段共聚物的复合物在130～170℃与1～2重量份数抗氧剂、35～45重量份数增塑剂及80～90重量份数增粘树脂熔融混合，制备苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶；

c)在上述苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶体系中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶。

10.根据权利要求6所述的一种经皮给药贴剂用双通道热熔压敏胶基经皮给药系统的主体的制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在150～190℃熔融混合苯乙烯系嵌段共聚物组合物，制备苯乙烯系嵌段共聚物的复合物；将80～120重量份数的上述苯乙烯系嵌段共聚物复合物在130～170℃与1～2重量份数抗氧剂、35～45重量份数增塑剂及80～90重量份数增粘树脂熔融混合，制备苯乙烯系嵌段共聚物热熔压敏胶；在该热熔压敏胶体系中，加入50～60重量份数药物释放调节剂，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶；

b)将6～8重量份数药物及6～8重量份数促渗剂在110℃混入上述复合热熔压敏胶中，制备含药的热熔压敏胶基质；

c)含药贴片制备：在110℃，通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100um左右的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，即得热熔压敏胶贴片。