CN102580101A - 一种热熔压敏胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种适合亲水性药物经皮给药的热熔压敏胶及制备方法,属于热熔压敏胶技术领域,通过在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯热塑弹性体分子中引入极性基团,并配以亲水性药物释放调节剂,改变了传统的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯热熔压敏胶基质的亲脂性特点,其益处是明显改善了亲水性药物在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯热熔压敏胶基质中的释放行为。
Description
技术领域
本发明属于热熔压敏胶技术领域,涉及一种适合亲水性药物经皮给药的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯弹性体(SIS)基热熔压敏胶及制备方法。
背景技术
经皮给药系统是指经皮肤敷贴方式给药,药物通过皮肤扩散穿过角质层,由毛细血管吸收进入全身血液循环,从而实现疾病的治疗和预防。该给药系统具有口服、注射等给药方式所没有的优点:药物可避免肝脏和胃肠道的“首过效应”的影响,利用率高;血药浓度恒定,没有“峰谷现象”,毒性和不良反应小;使用方便,具有释放药物的可撤性,尤其适用于孩子、老人和不能口服药剂的患者。
作为经皮给药系统的物质载体有多种,但是,相比其他材料而言,SIS热熔压敏胶透明洁净,在使用时在粘结物表面不留痕迹;其在制备及加工过程中不使用有机溶剂,没有环境污染,生产效率高;作为经皮给药物资载体,其模量低、粘接性强、刺激性小、载药量高,而且其压敏性赋予透皮给药贴剂很大的灵活性,可以依病患情况随时敷贴或撤贴,并能多次重复使用。通常,药物溶解或分散在SIS聚合物骨架中,二者形成药物储库,由聚合物骨架控制药物释放。目前,有关药用SIS热熔压敏胶的配方及制备方法的报道相对较少,中国专利03135244.8公开了一种中药贴膏基质,由聚异丁烯为主体成分配置而成,克服了一般传统贴膏过敏率高、刺激性大、拔毛严重、粘度不可控等缺点。中国专利200510029757.4公开了一种SIS热熔压敏胶的配方及制备方法,并将这种热熔压敏胶用于药膏制剂,制得的透皮给药膏药载药量大,药效强。但传统的SIS热熔压敏胶具有疏水性,不利于亲水性药物的释放,而又有相当量的药物属于亲水性药物,因而,目前的SIS热熔压敏胶基体不能满足亲水性药物经皮给药的要求。中国专利200410015623.2公开了一种含亲水性妥洛特罗药物的热塑弹性体基热熔压敏胶贴剂,尽管其权利要求书中要保护的热塑弹性体包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、SIS/SBS氢化物、或聚氨酯中的一种,但是,在该专利的实施例中,并没有给出任何SIS、或SBS、或SIS/SBS氢化物的实施例,也没有任何证据表面亲水性药物妥洛特罗能在SIS、或SBS、或SIS/SBS氢化物中的一种热熔压敏胶中实现有效释放。
本发明采用化学改性在SIS分子链上引入极性基团,可显著改善分子极性和内聚力,增加与亲水性药物的相容性,便于亲水性药物在聚合物骨架中的扩散释放。同时,再通过物理共混的方法将一定量的亲水性药物释放调节剂引入到改性的SIS体系中,改善体系的释药性能。该发明不仅能够保留SIS热熔压敏胶的优点,而且所形成的体系具有满足亲水性药物要求的释放通道,是制备亲水性药物经皮给药贴剂的理想载体材料。
发明内容
本发明的目的就是设计一种新型的SIS热熔压敏胶,使其满足亲水性药物的经皮给药要求。
本发明首先通过化学反应在SIS中的异戊二烯链段中引入极性基团,以极性SIS树脂为基体,配以增粘树脂、增塑剂、抗氧剂等成分制备热熔压敏胶;然后,再通过物理共混的方法引入一定量的亲水性药物释放调节剂,以改善体系对亲水性药物的释药性能。本发明既融合了SIS热熔压敏胶及亲水性药物释放调节剂两者的优异性能,而又保持了热熔压敏胶的热稳定性。
本发明的一方面是设计新型SIS热熔压敏胶,其包含以下主要成分:
(a)30-100重量份数的热塑弹性体,所述的热塑弹性体是极性化的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,是SIS弹性体通过马来酸酐接枝反应、环氧化反应等途径改性的产品,其极性单体的引入量与SIS中聚异戊二烯链段的不饱和双键的摩尔比在0.5%-50%之间。
(b)50-100重量份数的增粘剂,所述的增粘剂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物。
(c)20-60重量份数的增塑剂,所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物。
(d)0.5-3.0重量份数的抗氧剂,所述的抗氧剂选自N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、橡胶促进剂或其组合物。
(e)40-70重量份数的药物释放调节剂,所述的药物释放调节剂是聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或它们的组合物。
其中所述的极性热塑弹性体优选极性化程度在5%-25%,使用量优选40-50重量份数,所述的增粘剂优选80-90重量份数,所述的增塑剂优选35-45重量份数,所述的抗氧剂优选1-2重量份数,所述的药物释放调节剂优选50-60重量份数。
上述SIS热熔压敏胶用于制备适合亲水性药物经皮给药的热熔压敏胶时,还包括如下成分:
(1)5-10重量份数的透皮促渗剂,所述的透皮促渗剂是乙醇、丙二醇或其组合物;
(2)5-10重量份数的亲水性药物,所述的亲水性药物是能够满足透皮给药要求的单一亲水性药物或不同亲水性药物的复配物。
所述的亲水性药物优选6-8重量份数,所述的透皮促渗剂优选6-8重量份数。
本发明的另一方面是提供上述热熔压敏胶体系的制备方法,包括步骤:
(1)在充满N2的自制密闭容器中,将40-50重量份数的极性SIS树脂与1-2重量份数抗氧剂、35-45重量份数增塑剂及80-90重量份数增粘剂熔融混合,制备SIS单相热熔压敏胶。
(2)在上述体系中,加入50-60重量份数亲水性药物释放调节剂,改善体系的极性及亲水性药物的释药性,获得综合效能优异的复合热熔压敏胶。
(3)将6-8重量份数亲水性药物及6-8重量份数促渗剂在110℃温度条件下混入上述热熔压敏胶中,制备含药的热熔压敏胶基质。
(4)含药贴片制备:110℃下,通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100um的聚酯薄膜上,涂布厚度120±20μm,待冷却后压覆背衬材料,即得热熔压敏胶贴片。
本发明对所制贴片以粘附性能和药物释放性能作为压敏胶性能的评价标准。粘附性能包括持粘性能和剥离强度。
持粘性能测定:采用国家标准(GB/T4851-1998),测试条件,23±2℃,相对湿度为65±5%,测试所用钢片由试验板和附板两部分组成,钢片先用乙醇擦拭干净,将裁好的25mmx70mm压敏胶贴片贴在钢片上,用2Kg的橡胶棍来回各滚压3遍,静置20min。然后,将其垂直悬挂在试验架上,并负载质量为1Kg的砝码,开始计时,当贴片从试验板上脱落时,记录实验数据,重复测定三次取平均值作为该样持粘时间。
剥离强度测定:采用国家标准(GB 2792-81),测试条件,23±2℃,相对湿度为65±5%,测试用钢片先用乙醇擦拭干净,将裁好的25mmx100mm压敏胶贴片贴在钢片上,用2Kg的橡胶棍来回各滚压3遍,静置20min后,以恒定的速度300mm/min进行剥离。从剥离开始到贴片完全脱离钢片的范围内,每隔20mm读一次数,共读4次,求其平均值;重复测试三遍取平均值作为该样剥离强度。
药物释放性能测定:以40%的乙醇水溶液为药物释放的接收介质,进行药物释放试验,取制备的含药贴片,揭除贴片保护膜,含药层面向接收池,扩散面积0.627cm2,接收池容积5ml;保证接收池温度37±0.5℃,搅拌速度700r/min。开始计时,分别于1、3、6、9、12h取接收池内样品0.4ml,同时补充同温等量的空白接收介质,每次测试至少采用三组平行实验。
根据液相色谱仪测得药物的浓度,由公式(1)和(2),计算不同时间段药物的累积释放率Q,
Mt:单位面积累积释放量;
M∞:单位面积贴剂中的载药量;
V:接收液体积;
A:扩散池口面积;
Cn:第n次取样的浓度。
实施例
以下实施例仅是说明性的,不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
130℃,在充满N2的自制密闭容器中,依次加入50重量份数环氧度为10%的SiS、1.5重量份数N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、40重量份数矿物油,15min左右物料全部熔融;然后加入90重量份数石油树脂,约30min至全熔;升温至180℃,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的SIS单相热熔胶。
在160-180℃下,在充满N2的自制密闭容器中,将上述制备的SIS单相热熔胶和60重量份数药物释放调节剂甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯混合,N2保护,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的双相热熔压敏胶。
将6重量份数木樨草素和6重量份数丙二醇混合溶解,在110℃下,在充满N2的自制密闭容器中,加入到上述双相热熔压敏胶,趁热涂布,制备热熔压敏胶贴片。木樨草素在其中的累计释放率较在传统SIS热熔压敏胶中大幅提高,由原来的近似零释放提高到约80%的累计释放率(12小时)。
实施例2
130℃,在充满N2的自制密闭容器中,依次加入50重量份数环氧度为10%的SIS、1.5重量份数N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、40重量份数矿物油,15min左右物料全部熔融;然后加入90重量份数石油树脂,约30min至全熔;升温至180℃,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的SIS单相热熔胶。
在160-180℃下,在充满N2的自制密闭容器中,将上述制备的SIS单相热熔胶和60重量份数药物释放调节剂甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯混合,N2保护,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的双相热熔压敏胶。
将6重量份数黄芩苷和6重量份数丙二醇混合溶解,在110℃下,在充满N2的自制密闭容器中,加入到上述双相热熔压敏胶,趁热涂布,制备热熔压敏胶贴片。黄芩苷在其中的累计释放率较在传统SIS热熔压敏胶中大幅提高,由原来的近似零释放提高到约50%的累计释放率(12小时)。
实施例3
130℃,在充满N2的自制密闭容器中,依次加入50重量份数接枝率为5%的马来酸酐接枝SIS、1.5重量份数N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、40重量份数矿物油,15min左右物料全部熔融;然后加入90重量份数石油树脂,约30min至全熔;升温至180℃,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的SIS单相热熔胶。
在160-180℃下,在充满N2的自制密闭容器中,将上述制备的SIS单相热熔胶和60重量份数药物释放调节剂甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯混合,N2保护,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的双相热熔压敏胶。
将6重量份数木樨草素和6重量份数丙二醇混合溶解,在110℃下,在充满N2的自制密闭容器中,加入到上述双相热熔压敏胶,趁热涂布,制备热熔压敏胶贴片。木樨草素在其中的累计释放率较在传统SIS热熔压敏胶中大幅提高,由原来的近似零释放提高到约60%的累计释放率(12小时)。
实施例4
130℃,在充满N2的自制密闭容器中,依次加入50重量份数接枝率为5%的马来酸酐接枝SIS、1.5重量份数N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、40重量份数矿物油,15min左右物料全部熔融;然后加入90重量份数石油树脂,约30min至全熔;升温至180℃,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的SIS单相热熔胶。
在160-180℃下,在充满N2的自制密闭容器中,将上述制备的SIS单相热熔胶和60重量份数药物释放调节剂甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯混合,N2保护,转速500r/min,机械搅拌30min,得到混合均匀的双相热熔压敏胶。
将6重量份数黄芩苷和6重量份数丙二醇混合溶解,在110℃下,在充满N2的自制密闭容器中,加入到上述双相热熔压敏胶,趁热涂布,制备热熔压敏胶贴片。黄芩苷在其中的累计释放率较在传统SIS热熔压敏胶中大幅提高,由原来的近似零释放提高到约55%的累计释放率(12小时)。
虽然本发明SIS热熔压敏胶的基本用途是亲水性药物透皮给药的基质材料,它也可以用于其他完全不同、但对SIS热熔压敏胶有极性要求的场合,也属于本文中所附的权利要求。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的热熔压敏胶,其特征在于,所述的增粘剂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物。
3.根据权利要求1所述的热熔压敏胶,其特征在于,所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物。
4.根据权利要求1所述的热熔压敏胶,其特征在于,所述的防老剂选自N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、橡胶促进剂或其组合物。
5.根据权利要求1所述的热熔压敏胶,其特征在于,所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或它们的组合物。
6.根据权利要求1-5任一所述的制备方法,其特征包括如下步骤:
1)在充满N2的自制密闭容器中,将40-50重量份数的极性苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与1-2重量份数抗氧剂、35-45重量份数增塑剂及80-90重量份数增粘剂熔融混合,制备苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物单相热熔压敏胶;
2)在上述体系中,加入50-60重量份数药物释放调节剂,改善体系的极性及药物的释药性,获得复合热熔压敏胶。
7.用权利要求1-6所述的热熔压敏胶制备适合亲水性药物经皮给药的热熔压敏胶,其特征在于,该适合亲水性药物经皮给药的热熔压敏胶包括权利要求1-6所述的热熔压敏胶、透皮促渗剂和亲水性药物;所述的亲水性药物能够满足透皮给药要求的单一亲水性药物或不同亲水性药物的复配物。
8.根据权利要求7所述的适合亲水性药物经皮给药的热熔压敏胶,其特征在于,透皮促渗剂是乙醇、丙二醇或其组合物。
9.权利要求7所述的适合亲水性药物经皮给药的热熔压敏胶的制备方法,其特征包括如下步骤:
a)在充满N2的自制密闭容器中,将40-50重量份数的极性苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与1-2重量份数抗氧剂、35-45重量份数增塑剂及80-90重量份数增粘剂熔融混合,制备苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物单相热熔压敏胶;
b)在上述体系中,加入50-60重量份数药物释放调节剂,改善体系的极性及亲水性药物的释药性,获得复合热熔压敏胶;
c)将6-8重量份数亲水性药物及6-8重量份数促渗剂在110℃温度条件下混入上述热熔压敏胶中,制备含药的热熔压敏胶基质;
d)含药贴片制备:110℃下,通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100um的聚酯薄膜上,涂布厚度120±20μm,待冷却后压覆背衬材料,即得热熔压敏胶贴片。
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CN101780057B (zh) | 经皮吸收贴剂 |
Legal Events
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120718 |