CN104436200A - 一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶及制备方法，属于热熔压敏胶技术领域。本发明的特征是作为亲水性药物释放通道的环氧乙烷成分存在于SIS-b-PEO的塑料相中，作为亲脂性药物释放通道的二烯烃相不受影响，因而，决定热熔压敏胶粘附性能的二烯烃相与增粘树脂间的相容性也不受影响。本发明的效果和益处是极性成分不仅能为亲水性药物提供释放通道，而且还可显著改善热熔压敏胶的极性和内聚力；同时，二烯烃嵌段结构和相结构不受极性组分的影响，能确保苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶具有好的粘附性能；另外，亲水性药物和亲脂性药物的释放通道分开，分别存在于塑料相和橡胶相中，适于不同的药物调控。

Description

一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶及制备方法

技术领域

本发明属于热熔压敏胶技术领域，涉及一种经皮给药贴剂用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯-环氧乙烷多嵌段共聚物(SIS-b-PEO)基热熔压敏胶及制备方法。

背景技术

经皮给药贴剂通过皮肤表面给药，使药物以近恒定速率通过皮肤进入体循环，产生全身或局部治疗作用。与其他给药方式相比，它具有诸多优势：能避免口服带来的不适和肝脏首过效应；能克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；给药灵活、平稳、可控，不受消化道内pH值、食物等因素的影响。经皮给药贴剂主要由基质和药物两部分组成，其中，基质是经皮给药的物资载体，决定给药系统的外观、贴敷性能和透皮效果。在各类药物贴剂基质中，以苯乙烯系热塑弹性体为骨架的热熔压敏胶基质具有其他体系无法比拟的优势：与一些含酒精的药物接触时，不易溶胀；作为经皮给药物资载体，其模量低、粘接性强、刺激性小、载药量高，而且其压敏性赋予透皮给药贴剂很大的灵活性，可以依病患情况随时敷贴或撤贴，并能多次重复使用；其在制备及加工过程中不使用有机溶剂，没有环境污染，生产效率高，适合自动化生产等诸多优点。

目前，在经皮给药贴剂领域，生产和应用的苯乙烯系热塑弹性体主要包括苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)以及它们的氢化改良型嵌段共聚物(SEBS、SEPS)，苯乙烯相作为塑料相赋予体系良好的熔融加工性能，而二烯烃相作为橡胶相，与增粘树脂等助剂增容，赋予体系压敏特性。作为经皮给药贴剂的物质载体，药物溶解或分散在苯乙烯系热塑弹性体骨架中，由聚合物骨架控制药物的释放，药物与聚合物之间的相容性对药物的释放起关键作用。苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶非极性特点有利于亲脂性药物释放，但并不适用于低亲脂性药物和亲水性药物，对于含有低亲脂性成分和亲水性成分的复方药物，同样不适用，因此，它们的应用主要集中在亲脂性药物，如，中国专利200510029757.4公开了一种医用SIS热熔压敏胶型基质及及制备方法，并将这种热熔压敏胶用于药膏制剂，制得的透皮给药膏药载药量大，药效强。中国专利200410015623.2公开了一种含亲水性妥洛特罗药物的SIS热塑弹性体基热熔压敏胶贴剂，尽管其权利要求书中要保护的热塑弹性体包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、SIS/SBS氢化物、或聚氨酯中的一种，但是，在该专利的实施例中，并没有给出任何SIS、或SBS、或SIS/SBS氢化物的实施例，也没有任何证据表明亲水性药物妥洛特罗能在SIS、或SBS、或SIS/SBS氢化物中的一种热熔压敏胶中实现有效释放。为了满足亲水性药物经皮给药的要求，中国专利CN101899276A采用SIS、C5树脂、矿物油、丙烯酸树脂、聚乙二醇和抗氧剂等制备了两亲性热熔压敏胶，极性丙烯酸树脂及聚乙二醇的引入促进亲水性药物在贴剂中的释放，但是亲水性及亲脂性组分之间存在薄弱的界面作用。中国专利102580101A通过将极性基团引入到SIS分子链的异戊二烯嵌段，改变SIS热熔压敏胶基体的亲脂性特点，并配合亲水性药物释放调节剂，制备适于亲水性药物释放要求的SIS热熔压敏胶基体。但是，无论是在二烯烃嵌段上引入极性基团还是在体系中直接添加亲水性成分，都明显削弱体系的相容性，影响热熔压敏胶型贴剂的粘附性能。中国专利ZL201210022935.0将马来酸酐或环氧化改性的SIS与未改性的SIS按一定比例复合制备了具有良好粘附性能的SIS热熔压敏胶基体，尽管该专利在一定程度上消除了极性基团对二烯烃嵌段及热熔压敏胶粘附性能的不利影响，但是，未改性的SIS却降低了亲水性药物在体系中的扩散释放。

发明内容

本发明的目的是提供一种极性苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶，采用带有极性环氧乙烷嵌段(PEO)的苯乙烯系热塑弹性体SIS-b-PEO作为极性苯乙烯系热熔压敏胶的基质，为亲水性药物提供释放通道的PEO成分存在于SIS-b-PEO的塑料相中，作为亲脂性药物释放通道的二烯烃相不受影响，在保证热熔压敏胶粘附性能的二烯烃相与增粘树脂间的相容性也不受影响的同时，改善热熔压敏胶的极性和内聚力。

本发明的设计方案是以带有极性PEO嵌段的SIS-b-PEO共聚物为基质，配以增粘树脂、增塑剂和抗氧剂等添加剂制备极性热熔压敏胶，不仅为亲水性药物提供释放通道，还保留了热熔压敏胶优异的粘附性能，并结合药物释放调节剂、促渗剂，以满足经皮给药贴剂使用要求。

本发明的设计方案的一方面是设计新型热熔压敏胶，其成分如下：

a)30～100重量份数的SIS-b-PEO多嵌段共聚物，所述的SIS-b-PEO共聚物的苯乙烯嵌段的数均分子量为1×10⁴～3×10⁴，二烯烃嵌段的数均分子量为5×10⁴～7×10⁴，环氧乙烷嵌段的数均分子量为1×10³～1×10⁴，环氧乙烷嵌段占SIS-b-PEO共聚物的重量比为1～20wt％；

b)50～150重量份数的增粘树脂，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；

c)0～60重量份数的增塑剂，所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；

d)0.5～4.0重量份数的抗氧剂，所述的抗氧剂选自N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、橡胶促进剂或其组合物。

e)30～120重量份数的药物释放调节剂，所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他能极性聚合物。

其中所述嵌段共聚物SIS-b-PEO优选50～70重量份数，所述的增粘树脂优选80～100重量份数，所述的增塑剂优选10～30重量份数，所述的抗氧剂优选1.0～2.0重量份数，所述的药物释放调节剂优选50～80重量份数。所述的增粘树脂优选C5石油树脂，所述的增塑剂优选矿物油，所述的抗氧剂优选四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯，所述的药物释放调节剂优选丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物。

上述热熔压敏胶用于制备适合经皮给药贴剂的热熔压敏胶时，还包括如下成分：

a)5～15重量份数的透皮促渗剂，所述的透皮促渗剂是薄荷醇、松油醇或其混合物；

b)5～15重量份数的药物，所述的药物是能够满足透皮给药要求的单一或多组分药物。

所述的透皮促渗剂优选8～10重量份数，所述的药物优选8～10重量份数。

本发明的设计方案的另一方面是提供上述热熔压敏胶体系的制备方法，步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，将80～100重量份数的增粘树脂、10～30重量份数的增塑剂和1.0～2.0重量份数的抗氧剂在120～150℃熔融混合10～20分钟，然后，加入50～70重量份数的聚合物SIS-b-PEO，在140～180℃继续熔融混合10～30分钟，制备SIS-b-PEO基热熔压敏胶；

b)在上述SIS-b-PEO基热熔压敏胶中，加入50～80重量份数药物释放调节剂，继续混合10～20分钟，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶；

c)将8～10重量份数药物及8～10重量份数促渗剂在110～140℃混入上述热熔压敏胶中，制备含药的热熔压敏胶基质；

d)含药贴片制备：在110～130℃通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，即得热熔压敏胶贴片。

本发明对所制贴片以粘附性能和药物释放性能作为压敏胶性能的评价标准。粘附性能包括持粘性能和剥离强度，分别采用国家标准(GB/T4851-1998)及国家标准(GB 2792-81)测试。

药物释放性能测定：以栀子苷为模型药物，以40％的乙醇水溶液为药物释放的接收介质，进行药物释放试验，取制备的含药贴片，揭除贴片保护膜，含药层面向接收池，扩散面积0.627cm²，接收池容积5ml；保证接收池温度37±0.5℃，搅拌速度700r/min。开始计时，分别于1、3、6、9、12h取接收池内样品0.4ml，同时补充同温等量的空白接收介质，每次测试至少采用三组平行实验。

根据液相色谱仪测得药物的浓度，由公式(1)和(2)，计算不同时间段药物的累积释放率Q，

$M_t=\frac{(c_n\×V+\mathrm{\Σ}{c}_{n-1}\×0.4)}{A}---\left(1\right)$

$Q=\frac{M_t}{M_{\∞}}\×100\%---\left(2\right)$

M_t：单位面积累积释放量；

M_∞：单位面积贴剂中的载药量；

V：接收液体积；

A：扩散池口面积；

C_n：第n次取样的浓度。

本发明的效果和益处是极性成分不仅能为亲水性药物提供释放通道，而且还可显著改善热熔压敏胶的极性和内聚力；同时，二烯烃嵌段结构和相结构不受极性组分的影响，能确保苯乙烯系热塑弹性体基热熔压敏胶具有优异的粘附性能；另外，亲水性药物和亲脂性药物的释放通道分开，分别存在于塑料相和橡胶相中，适于不同的药物调控。

附图说明

附图是栀子苷在热熔压敏胶中的释放曲线图。

图中实施例1为栀子苷在SIS热熔压敏胶中的释放曲线。

图中实施例2为栀子苷在SIS-b-PEO(5wt％)热熔压敏胶中的释放曲线。

图中实施例3为栀子苷在SIS-b-PEO(10wt％)热熔压敏胶中的释放曲线。

具体实施方式

以下结合技术方案和附图详细叙述本发明的具体实施方式。

实施例1

作为对比试验，使用市售SIS制备SIS基热熔压敏胶，具体步骤如下：在充满N₂的密闭容器中，将80～100重量份数的C5石油树脂、10～30重量份数的矿物油和1.0～2.0重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯在120～150℃熔融混合10～20分钟，然后，加入50～70重量份数的SIS，在140～180℃熔融混合10～30分钟，加入50～70重量份数的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，继续混合10～20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能采用国家标准(GB/T4851-1998)测试，其粘附性能结果见附表。

附表 热熔压敏胶的粘附性能

在充满N₂的密闭容器中，将8～10重量份数亲水性药物栀子苷和8～10重量份数薄荷醇加入到上述热熔压敏胶中，在110～140℃熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110～130℃通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见附图。

实施例2

在充满N₂的密闭容器中，将80～100重量份数的C5石油树脂、10～30重量份数的矿物油和1.0～2.0重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯在120～150℃熔融混合10～20分钟，然后，加入50～70重量份数的PEO含量为5wt％的SIS-b-PEO，在140～180℃熔融混合10～30分钟，加入50～70重量份数的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，继续混合10～20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能采用国家标准(GB/T4851-1998)测试，其粘附性能结果见附表。

在充满N₂的密闭容器中，将8～10重量份数亲水性药物栀子苷和8～10重量份数薄荷醇加入到上述热熔压敏胶中，在110～140℃熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110～130℃通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见附图。

实施例3

在充满N₂的密闭容器中，将80～100重量份数的C5石油树脂、10～30重量份数的矿物油和1.0～2.0重量份数的抗氧剂四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯在120～150℃熔融混合10～20分钟，然后，加入50～70重量份数的PEO含量为10wt％的SIS-b-PEO，在140～180℃熔融混合10～30分钟，加入50～70重量份数的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物，继续混合10～20分钟，直接熔融涂布，其粘附性能采用国家标准(GB/T4851-1998)测试，其粘附性能结果见附表。

在充满N₂的密闭容器中，将8～10重量份数亲水性药物栀子苷和8～10重量份数薄荷醇加入到上述热熔压敏胶中，在110～140℃熔融混合，制备含药热熔压敏胶；在110～130℃通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料，亲水性药物栀子苷的药释放性能见附图。

虽然本发明苯乙烯系热熔压敏胶的基本用途是药物贴剂的基质材料，它也可以用于其他完全不同、但对苯乙烯系热熔压敏胶有极性要求的场合，也属于本文中所附的权利要求。

Claims (9)

1.一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶，其特征在于，其组成包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯-环氧乙烷多嵌段共聚物、增粘树脂、增塑剂及抗氧剂等，所述的SIS-b-PEO共聚物的苯乙烯嵌段的数均分子量为1×10⁴～3×10⁴，二烯烃嵌段的数均分子量为5×10⁴～7×10⁴，环氧乙烷嵌段的数均分子量为1×10³～1×10⁴，环氧乙烷嵌段占SIS-b-PEO共聚物的重量比为1～20wt％。

2.根据权利要求1所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶，其特征在于，各组分的重量份数为：

3.根据权利要求1或2所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶，其特征在于，所述的增粘树脂选自石油树脂、萜烯树脂、松香或其组合物；所述的增塑剂选自矿物油、液体石蜡、白油或其组合物；所述的抗氧剂选自N,N-二丁基氨基二硫代甲酸锌、四[β-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、橡胶促进剂或其组合物；所述的药物释放调节剂选自聚乙二醇树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或其他极性聚合物。

4.根据权利要求1或2所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶，其特征在于，用于经皮给药贴剂的基质材料，与透皮促渗剂、药物混合，构成经皮给药贴剂的主体；所述的透皮促渗剂是乙醇、丙二醇或其组合物；所述的药物是满足透皮给药要求的单一组分药物或多组分药物的复配物。

5.根据权利要求3所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶，其特征在于，用于经皮给药贴剂的基质材料，与透皮促渗剂、药物混合，构成经皮给药贴剂的主体；所述的透皮促渗剂是乙醇、丙二醇或其组合物；所述的药物是满足透皮给药要求的单一组分药物或多组分药物的复配物。

6.权利要求1或2所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶的制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在120～150℃将增粘树脂、增塑剂、抗氧剂按所述重量份数熔融混合10～20分钟，再加入相应重量份数的SIS-b-PEO共聚物，在140～180℃熔融混合10～30分钟，制备SIS-b-PEO基热熔压敏胶；

b)在上述SIS-b-PEO基热熔压敏胶中，加入药物释放调节剂，混合10～20分钟，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶。

7.权利要求3所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶的制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在120～150℃将增粘树脂、增塑剂、抗氧剂按所述重量份数熔融混合10～20分钟，再加入相应重量份数的SIS-b-PEO共聚物，在140～180℃熔融混合10～30分钟，制备SIS-b-PEO基热熔压敏胶；

b)在上述SIS-b-PEO基热熔压敏胶中，加入药物释放调节剂，混合10～20分钟，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶。

8.根据权利要求4所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶及制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在120～150℃将50～150重量份数的增粘树脂、0～60重量份数的增塑剂、0.5～4.0重量份数的抗氧剂熔融混合10～20分钟，再加入30～100重量份数的SIS-b-PEO共聚物，在140～180℃熔融混合10～30分钟，制备SIS-b-PEO基热熔压敏胶；

b)在上述SIS-b-PEO基热熔压敏胶中，加入30～120重量份数药物释放调节剂，继续混合10～20分钟，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶；

c)将5～15重量份数药物及5～15重量份数透皮促渗剂在100℃～140℃混入上述复合热熔压敏胶中，制备含药热熔压敏胶；

d)在100～130℃通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料。

9.根据权利要求5所述的一种适于经皮给药贴剂的热熔压敏胶及制备方法，其特征在于步骤如下：

a)在充满N₂的密闭容器中，在120～150℃将50～150重量份数的增粘树脂、0～60重量份数的增塑剂、0.5～4.0重量份数的抗氧剂熔融混合10～20分钟，再加入30～100重量份数的SIS-b-PEO共聚物，在140～180℃熔融混合10～30分钟，制备SIS-b-PEO基热熔压敏胶；

b)在上述SIS-b-PEO基热熔压敏胶中，加入30～120重量份数药物释放调节剂，继续混合10～20分钟，改善体系的药物释放特性，制备复合热熔压敏胶；

c)将5～15重量份数药物及5～15重量份数透皮促渗剂在100℃～140℃混入上述复合热熔压敏胶中，制备含药热熔压敏胶；

d)在100～130℃通过热熔涂布机将上述制备的含药热熔压敏胶涂布在厚度为100μm的聚酯薄膜上，涂布厚度120±20μm，待冷却后压覆背衬材料。