CN104927062B - 一种苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段聚合物接枝聚氧乙烯醚的热塑弹性体及两亲性热熔压敏胶 - Google Patents

Abstract

本发明属于热熔压敏胶技术领域，涉及一种苯乙烯‑异戊二烯‑苯乙烯嵌段聚合物接枝聚氧乙烯醚的SIS‑g‑PEO热塑弹性体及两亲性热熔压敏胶。通过对SIS嵌段聚合物接枝亲水性链段进行化学改性，使热塑弹性体对亲水/亲脂性成分均具有良好的释放性能。由SIS‑g‑PEO制备的两亲性热熔压敏胶，能够在保证良好黏附性能的同时，实现对亲水/亲脂成分的共同释放，并具有良好的吸湿性，适宜于作为透皮贴剂的压敏胶载药基质。

Description

一种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物接枝聚氧乙烯醚的 热塑弹性体及两亲性热熔压敏胶

技术领域

本发明属于热熔压敏胶技术领域，涉及一种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物(SIS)接枝聚氧乙烯醚(PEO)的热塑弹性体及两亲性热熔压敏胶。

背景技术

热熔压敏胶的基本组成为基体树脂、增粘树脂、增塑剂、防老剂或抗氧剂；其中基体树脂为热塑弹性体，是压敏胶的主要组成部分，主要赋予压敏胶的内聚强度、成膜性等。热熔压敏胶具有热塑加工性，在熔融状态下可以进行混药和涂布，冷却固化后施加轻度指压即能快速粘接，同时又能够比较容易地被剥离，不污染被粘物表面(如皮肤)。热熔压敏胶无有机溶剂，绿色环保，环境友好，提高了生产安全性。SIS型热熔压敏胶，粘附性能，载药量高，比较适合经皮给药系统，但是由于其强疏水性，对皮肤的刺激性，对极性药物释放性不佳，限制了其发展与运用。因此对SIS型热熔压敏胶进行亲水改性就显得尤为的重要。

对聚合物进行化学接枝改性是提升高分子材料的综合性能的有效途径，优点在于：接枝共聚物可以发挥每一组分的特征性质，而不是它们的平均性质。但是由于接枝共聚物的形态结构很大程度上依赖于接枝链和主链的体积分数，较高浓度组分，通常形成连续相，对共聚物的物理性质影响较大，因此，对SIS接枝PEO进行亲水性改性的同时，能否保持SIS-g-PEO热塑弹性体的内聚强度是制备两亲性热熔压敏胶的前提；本发明采用PEO对SIS进行接枝改性，有效的保持了热塑弹性体的内聚强度，同时改善了热熔压敏胶的吸湿透气性。

中药具有多成分及多种理化特性共存的特点，有效成分中既有极性较强的成分也有亲脂的非极性成分，目前中药外用贴剂辅料主要是天然橡胶、聚异丁烯橡胶和SIS热熔压敏胶，这些压敏胶基质疏水性较强利于亲脂性成分的溶解释放，但不利于亲水性成分的释放，因此影响了中药多种成分的协同疗效作用的发挥，影响中药外用制剂的治疗效果。具有两亲性的热塑弹性体SIS-g-PEO，它的特点在于自身具有良好的粘弹性和内聚强度，对亲水和亲脂性各类有效成分都具有良好的溶解和释放性能，因此更适合于中药经皮给药系统。

目前有关SIS热熔压敏胶的设计理念多数源自于日用化工产品的需求，主要以体现热融和压敏性能为主，单体、链长、嵌段比和官能化等并没有考虑药物相容性、释药性、透气性和皮肤适应性等药用功能性方面的要求；有关药用SIS热熔压敏胶的配方及制备方法报道相对较少，中国专利CN200510029757.4公开了一种SIS型热熔压敏胶的配方、制法，并将这种热熔压敏胶用于药膏制剂，制得的透皮给药膏药载药量大，药效强。中国专利201210510238.X公开了一种苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚组合物及胶黏剂的配方与制法，并将其用于膏药或贴剂的载体，实现了高载药量、低加药温度、剥离力低持粘力好等优点。中国专利200910201931.7公开了一种SIS医用热熔压敏胶的基质及制备方法，并将其用于中药贴膏产品，实现了低软化点和良好的药物相容性。但其强疏水性结构(SIS、石油树脂和软化油)导致临床应用同样受到皮肤刺激性大、透气性差和释药性低的困扰。对现有热熔压敏胶基质SIS的物理/化学改性实现不同极性成分的共同释药显得尤为重要，目前已取得了一些成效。张欣等人采用重量比SIS/RLPO(溶胀型丙烯酸树脂)/PEG为1:(1～2):0.8物理复配骨架的热熔压敏胶，实现了低热融温度、低熔融黏度、高载药性和亲脂/亲水性成分良好释放性能。中国专利CN101899276A通过物理共混的方法得到一种两亲性热熔压敏胶，采用EPO(含叔胺的丙烯酸树脂)替换RLPO物理改性的SIS/EPO/PEG热熔压敏胶显示出pH敏感性，当SIS/EPO/PEG的重量比为1:2:0.8，当释放介质呈现与皮肤表面的pH相近的弱酸性(pH＝5.0～6.0)时，不仅亲脂性成分持续有效释放，而且青藤碱、芍药苷等多种极性成分全部快速释放，经皮渗透性显著提高，1H NMR研究分析显示是由于EPO在弱酸性条件下发生质子化的结果。上述物理改性的热熔压敏胶材料释药性能得到一定程度的提升并实现部分功能化，但由于链段间分子作用和空间位阻影响，其热稳定性和耐受性均较差，因此在实际应用时受到诸多限制。而另一方面，也有研究者通过对PI相环氧化改性提高SIS极性，但研究发现环氧化度过高会严重影响SIS压敏胶黏附性能，因此，囿于上述改性技术难于从根本上解决SIS压敏胶对TTS的适应性问题。

从分子结构上重新设计并合成热塑弹性体是提高压敏胶对经皮给药适应性的根本途径。由于SIS热熔压敏胶由SIS热塑弹性体和添加剂(增粘树脂和矿物油)构成，热塑弹性构建了热熔压敏胶的骨架，添加剂通过对PS和PI相作用调节热熔压敏胶黏附性等性能。SIS热塑弹性体是影响热熔压敏胶的关键性因素，对热塑弹性体接枝及功能化，首先要掌握热塑弹性体组成-结构-性能三者之间关联性并进行精确分子结构设计。两亲性热塑弹性体设计，首先是亲水性链段引入导致原有强疏水性SIS结构的改变，分别形成亲水/疏水微相分离结构。基于热力学平衡的热塑弹性体微相结构演变和释药性能的关系表明：随着接枝亲水链逐渐增加，逐步形成一种相对稳定的两亲性双连续微相结构。在疏水性区域中的亲脂性成分持续释放的同时，溶解在亲水性区域(包括过渡区域)中的有效成分也从无法释放→部分释放(基质中表面极性区域)→持续释放(极性区域连通)演变，实现亲水/亲脂性有效成分的同步释放。目前基于对SIS的物理改性研究发现：两亲性双连续通道形成是构建有效成分同步释放的基本保证。同时添加剂(増塑剂和矿物油)和温湿度条件等也会对亲水性传质通道产生影响。为了增强亲水性通道的传质和透湿性能力，提高亲水性通道质子化水平十分重要。由于化学改性时极性链段与非极性链段在分子水平上形成接枝聚合，因此由这种结构引起的聚合物的远近程结构与物理复配体系存在本质区别，形成两亲性结构时，化学改性聚合物中极性链段(聚合物)和非极性链段(聚合物)的比例以及微相结构与物理复配体系不同。

目前对SIS两亲性的化学改性以及结构功能相关性研究比较少，中国专利CN103773000A公开了一种星型苯乙烯类热塑弹性体，形成的长苯乙烯嵌段确保体系具有足够的物理交联点和内聚强度，同时实现调控其加工温度的目的；中国专利CN103087279A公开了一种含有极性苯乙烯嵌段的热塑弹性体，该热塑弹性体是以线型苯乙烯类热塑弹性体聚合物为主链，苯乙烯嵌段具有极性支链的聚合物，克服了以SBC为基质的胶黏剂对极性材料粘接效果不理想的缺点。中国专利CN10407272746A公开了一种含聚氧乙烷嵌段的极性化SIS热塑弹性体，是指SIS一端含有聚环氧乙烷嵌段的线型四嵌段共聚物；中国专利CN104119522A公开了一种含有聚环氧乙烷嵌段的极性丁二烯/苯乙烯共聚物，该热塑弹性体是由丁二烯/苯乙烯无规共聚物和第二段聚环氧乙烷顺序结合组成的线型二嵌段共聚物；中国专利CN104072744A公开了一种含有聚环氧乙烷嵌段的极性化丁二烯/异戊二烯/苯乙烯共聚物，该热塑弹性体是由第一段异戊二烯/丁二烯/苯乙烯无规共聚物和第二段聚环氧乙烷顺序结合组成的线型二嵌段共聚物；中国专利CN104072747A公开了一种含有聚环氧乙烷前端的极性化异戊二烯/苯乙烯共聚物，该热塑弹性体是由第一段异戊二烯/苯乙烯无规共聚物和第二段聚环氧乙烷顺序结合组成的线型二嵌段共聚物；这些公开的含有聚环氧乙烷的共聚物中，聚环氧乙烷都是以嵌段的形式出现在共聚物的一端，由于这种结构特点的限制，为了保证热塑特点，通常聚环氧乙烷的质量百分数不超过30％。

发明内容

本发明采用SIS接枝聚氧乙烯醚(SIS-g-PEO)制备热塑弹性体，并以此为基础制备两亲性热熔压敏胶。本发明得到的SIS-g-PEO热塑弹性体，亲水链段PEO的接枝点在SIS中的I相，对常温S相聚集状态影响相对小，合成过程中也未发生接枝链段PEO的交联，保持了改性材料的热塑性，且通过增加接枝亲水链段中部分软段链段弥补了对压敏性的影响；其次，研究发现亲水性区域(如PEO中的-O-结构)与疏水性区域(SIS链段)在界面相互渗透，形成了具有梯度极性的过渡区域，增加了与各种有效成分的相容性。

研究发现，只有当SIS-g-PEO中PEO分子量在1000～2000，接枝率为15～18％(接枝率定义：PEO数占聚异戊二烯嵌段所含双键数的比例)的范围内,才可能形成两亲性热塑弹性体，同时制备的压敏胶也具有适宜的粘性。在已有专利中，SIS/EPO(PLPO)/PEG物理复配的热塑弹性体，SIS与PEG质量比只有1：0.8，如果进一步增加PEG的比例，制备的压敏胶内聚力无法满足使用要求，贴附皮肤后产生严重拉丝现象；而SIS-g-PEO中SIS和PEO的质量比可以达到1：(1.5～4.5)，亲水性链段较物理复配明显增加，对SIS改性效果更好，热稳定性更高，同时形成的PEO支链结构，热塑弹性体熔融粘度低，更有利于与添加剂、药物的均匀混合，因此，SIS-g-PEO较物理改性更优越：SIS-g-PEO接枝聚合物不同于共混物，它是单一的化合物，并具有独立组分的微相结构，对各种不同极性的药物或者活性成分的相容性均比较好，符合TTS技术要求。

本发明的具体技术特征如下：

1)本发明通过将亲水性的聚氧乙烯醚PEO化学接枝在SIS上，形成具有两亲性结构的热塑弹性体，提供一种对亲水/亲脂成分均具有良好释放性能的热塑弹性体SIS-g-PEO。

2)SIS-g-PEO热塑弹性体，其主链SIS的数均分子量为8×10⁴～12×10⁴、S与I的质量比为15/85～30/70，PEO分子量为1000～2000，SIS-g-PEO中PEO的接枝率为15～18％，其中优选接枝率为17％。

3)上述的聚氧乙烯醚PEO链段是壬基酚聚氧乙烯醚(NP)、辛基酚聚氧乙烯醚(OP)和/或聚乙二醇(PEG)一种或几种。

4)采用SIS-g-PEO热熔压敏胶制备两亲性热熔压敏胶的组成：SIS-g-PEO热塑弹性体、增粘树脂及矿物油重量份比例：1：(0.5～1.5)：(0.1～0.5)，其中优选重量份比例：SIS-g-PEO热塑弹性体1份，增粘树脂1份，矿物油0.4份。

5)上述的增粘树脂为C5树脂、C9树脂、松香或氢化松香树脂，矿物油优选KN4010，另外还可以根据需要添加适量的防老剂和抗氧化剂等。

6)热塑弹性体膜的制备方法：使用热塑弹性体制膜可使用热熔法或溶剂法，本实验采用溶剂法制备：按固含量40％计算，将适量SIS或SIS-g-PEO热塑弹性体加入到四氢呋喃中，室温下以300rpm搅拌30min，得到固含量为40％的均匀胶液，置于25℃水浴中，静置20min除气泡，用涂膜器将其涂布在100um厚的PET膜上，烘除溶剂，压覆背衬，得到厚度为100±5um的空白热塑弹性体贴片。含药膜的制备：称取适量的模型药物栀子苷或齐墩果酸加入上述制备好的均匀胶液中，混合20min，按上述相同的方法涂布，得到厚度为100±5um的含药热塑弹性体膜。

7)两亲性热熔压敏胶贴片的制备：使用热塑弹性体制备热熔压敏胶贴片可使用热熔法或溶剂法，本实验采用溶剂法制备:将适量SIS或SIS-g-PEO热塑弹性体、增粘树脂、矿物油和抗氧剂分别加入到四氢呋喃中，室温下以300rpm搅拌60min，得到固含量为40％的均匀热熔压敏胶溶液，25℃水浴除气泡，用涂布机将其涂布在100um厚的PET膜上，烘除溶剂，压覆背衬，得到厚度为100±5um的空白热熔压敏胶贴片。含药热熔压敏胶贴片的制备，称取适量的模型药物栀子苷或齐墩果酸加入制备好的均匀热熔压敏胶溶液中，混合20min，按上述相同的方法涂布，得到厚度为100±5um的含药热塑弹性体贴片。

8)本发明对所制备的热塑弹性体膜和两亲性热熔压敏胶贴片，分别以吸湿性、释药性和粘附性等作为性能评价标准，其中粘附性能测试主要测试热熔压敏胶贴片的持粘性和剥离强度。持粘测试采用国家标准(GB/T 4852-98)进行；剥离强度测定采用国家标准(GB2792-81)进行。

9)释药性测定方法：选择具有不同极性的物栀子苷和齐墩果酸分别作为亲水性和亲脂性模型药物用于释药性试验，两种药物的性质见下表。

有效成分	类别	log P	分子量	熔点℃
					栀子苷	糖苷类	-0.968	388	164
齐墩果酸	五环三萜类	9.059	456	309

将上述方法制备的含药热塑弹性体膜和热熔压敏胶贴片，揭除保护膜，含药层面向接收池，扩散面积为0.627cm2，接收池容积为5mL。温度37±0.5℃，搅拌速度为700r/min。分别于1h、3h、6h、9h、12h、24h取样0.4mL(同时补充同温等量空白介质)。采用HPLC法测定各种有效成分浓度，根据公式(1)和(2)计算累积释放率Q。

其中，Mt：单位面积的累积释放量；M∞：单位面积贴剂中的载药量；V：接收液体积；A：扩散池口面积；Cn：第n次取样浓度。

10)吸湿性试验：将空白热塑弹性体膜，揭除保护膜，称重后放入溶出实验仪的释放网上，置于含有脱气蒸馏水的溶出杯中，杯中介质为新鲜的水溶液，温度为37±0.5℃，搅拌速率400rpm/min。24h后将薄膜取出，用滤纸吸干薄膜表面的水，天平称重。根据下面公式(3)，计算24h各薄膜的吸湿度(W％)，公式如下：

其中，W1：为浸泡前薄膜的初始质量；W2：吸水后湿膜的质量。

以两亲性热塑弹性体为基本骨架，通过添加增粘树脂、矿物油、防老剂及抗氧剂制成的两亲性热熔压敏胶，持粘时间超过24小时，剥离强度约为0.04KN/m，说明粘附性能良好；相较于SIS型热熔压敏胶，两亲性热熔压敏胶中亲水性成分栀子苷24小时累积释放率均有明显提高，而亲脂性成分齐墩果酸的释放未发生明显变化。

本发明的有益效果是通过调整SIS中PEO链段的接枝率合成两亲性SIS-g-PEO热塑弹性体，SIS-g-PEO热塑弹性体不仅具有良好的吸湿性，而且有利于亲水/亲脂性药物或有效成分的释放，同时基于SIS-g-PEO制备的两亲性热熔压敏胶实现了亲水/亲脂药物的有效释放，有利于发挥各种药物的协同作用，并具有良好的粘附性能和热稳定性，适合TTS技术要求。

附图说明

图1是SIS与SIS-g-PEO热塑弹性体膜的24h吸湿性对比图。

图2是栀子苷在SIS与SIS-g-PEO热塑弹性体膜中药物释放曲线图。

图3是齐墩果酸在SIS与SIS-g-PEO热塑弹性体膜中药物释放曲线图。

图4是栀子苷在SIS与两亲性热熔压敏胶中药物释放曲线图。

图5是不同类型热熔压敏胶中栀子苷和齐墩果酸24h累积释放率图。

具体实施方式

以下结合附图和技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。

实施例1SIS-g-PEO热塑弹性体合成

根据上述接枝聚合物的特点，采用过氧化氢原位氧化法制备环氧化SIS；无水甲酸作为催化剂，通过调整氧化剂过氧化氢的量，得到具有不同环氧度的环氧化SIS(ESIS)热塑弹性体。然后对ESIS进行开环接枝反应；首先，将含有聚氧乙烯醚链段的大分子与碱反应，生成醇钾；反应结束立即将醇钾溶液与ESIS甲苯溶液加入高压反应釜中，密封，常压N2保护下反应。得到含有不同接枝率的两亲性SIS-g-PEO热塑弹性体。

实施例2SIS与SIS-g-PEO热塑弹性体膜的吸湿性与释药性试验

按说明书中热塑弹性体膜的制备方法，得到厚度为100±5um的空白热塑弹性体膜，参照吸湿性测试方法对SIS及空白的两亲性热塑弹性体SIS-g-PEO膜进行吸湿性测试；同时按照含药热塑弹性体膜的制备方法，得到厚度为100±5um的含药热塑弹性体膜，然后参照释放性能测定方法，考察SIS及两亲性热塑弹性体SIS-g-PEO膜中齐墩果酸与栀子苷的24h累积释放率，结果如下：

实施例3热熔压敏胶的制备

SIS型热熔压敏胶：SIS热塑弹性体10份、矿物油4份、C5树脂10份；按此配方，将SIS热塑性弹性体、矿物油和C5树脂加入四氢呋喃中，同时加入适量的抗氧剂，固含量为40％，以300r/min室温搅拌60min，得到的SIS热熔压敏胶基质作为对照。

两亲性SIS-g-PEO热熔压敏胶：按下述配方和说明书中的制备方法，将适量的SIS-g-PEO两亲性热塑性弹性体、矿物油和增黏树脂、抗氧剂加入四氢呋喃中，固含量为40％，以300r/min室温搅拌60min，得到两亲性SIS-g-PEO热熔压敏胶基质。

热熔压敏胶序	SIS-g-PEO	矿物油	增粘树脂	增粘树脂
					2号-1	(重1量0份)	(重5量份)	C(5类树型脂)	(重8量份)
2-2	10	3	C9树脂	10
					2-3	10	1	松香树脂	15
2-4	10	4	氢化松香树脂	5
					2-5	10	4	C9树脂	15
2-6	10	5	松香树脂	10
					2-7	10	1	氢化松香树脂	8
2-8	10	3	C5树脂	5
					2-9	10	1	C5树脂	5
2-10	10	3	氢化松香树脂	8
					2-11	10	4	松香树脂	10
2-12	10	5	C9树脂	15
					2-13	10	3	松香树脂	15
2-14	10	4	C5树脂	8
					2-15	10	1	C9树脂	10
2-16	10	5	氢化松香树脂	5

实施例4热熔压敏胶粘附性能试验

采用实施例3中制备的SIS热熔压敏胶和两亲性SIS-g-PEO热熔压敏胶，按照说明书中的方法进行粘附性实验，持粘测试采用国家标准(GB/T 4852-98)，剥离强度测定采用国家标准(GB 2792-81)，测试结果如下表：

对照例/实施例

剥离强度

持粘时间(h)

SIS(对照)	0.12±0.01	>48
			2-1	0.05±0.01	28±3
2-2	0.10±0.01	37±0.8
			2-3	0.16±0.02	>48
2-4	0.04±0.01	25±1.3
			2-5	0.07±0.01	44±3.8
2-6	0.05±0.01	35±2.4
			2-7	0.14±0.02	31±1.2
2-8	0.08±0.01	26±1.3
			2-9	0.13±0.02	27±2.9
2-10	0.09±0.01	30±2.1
			2-11	0.06±0.01	36±1.7
2-12	0.05±0.01	43±2.8
			2-13	0.11±0.01	>48
2-14	0.05±0.01	29±2.1
			2-15	0.15±0.02	38±1.3
2-16	0.04±0.01	24±2.7

实施例5热熔压敏胶的吸湿性及释放试验

采用实施例3中制备的SIS热熔压敏胶和两亲性SIS-g-PEO热熔压敏胶，按照说明书中的方法进行吸湿性和释放性试验

Claims (5)

1.一种苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物接枝聚氧乙烯醚的热塑弹性体，其特征在于，该热塑弹性体以SIS嵌段聚合物为主链，在具有共轭二烯烃的I链段上接枝亲水性支链PEO的聚合物，其结构式如下：

其中：R为PEO链段；

SIS热塑弹性体聚合物的数均分子量为8～12万；

异戊二烯为中间共轭嵌段，苯乙烯嵌段与中间共轭嵌段的质量比为15/85～30/70；

接枝PEO链段的分子量为1000～2000；

SIS-g-PEO中PEO的接枝率为聚异戊二烯嵌段所含双键数的15～18％。

2.根据权利要求1所述的热塑弹性体，其特征在于，接枝的PEO为壬基酚聚氧乙烯醚、辛基酚聚氧乙烯醚和聚乙二醇的一种或两种以上混合。

3.一种两亲性热熔压敏胶，其特征在于，采用权利要求1或2所述的热塑弹性体与增粘树脂及矿物油按照重量比为1：0.5～1.5：0.1～0.5制备得到。

4.根据权利要求3所述的两亲性热熔压敏胶，其特征在于，所述的增粘树脂为C5树脂、C9树脂、松香或氢化松香。

5.根据权利要求3或4所述的两亲性热熔压敏胶，其特征在于，两亲性热熔压敏胶中加入抗氧剂和抗老化剂。