CN102850710B - 一种用于医药贴剂的骨架材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由苯乙烯与异戊二烯共聚而成的热塑性弹性体骨架材料,包含三嵌段共聚物和两嵌段共聚物,平均分子量在10万~17万之间,分子量分布系数在1.0~1.9之间,骨架材料中结合苯乙烯质量百分含量在10%~25%之间,其中两嵌段共聚物的质量与骨架材料中所结合苯乙烯的质量比值范围在0.15~3.8之间。本发明骨架材料用于药物透皮、化妆品、保健品、创可贴及其它医疗卫生用品的贴/膜剂中,其载药量大,加工性能好,释放性能和产品质量高。
Description
技术领域
本发明涉及一种由苯乙烯与异戊二烯共聚而成的热塑性弹性体骨架材料,其特别适应于作为医药外用制剂的骨架材料,其具有一定分子量范围、一定的分子量分布系数范围并含有SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物的线型结构的聚合物,更适应于制备含有医疗、医药、保健、化妆品等含药或不含药的贴/膜剂,同时,也适用于制备卫生用品用胶黏剂。
背景技术
在医用透皮贴剂中,除了药物本身的影响外,胶黏剂的性质对透皮贴/膜剂的质量有着重要的影响。然而,胶黏剂中的骨架材料,对药物、人体皮肤的相容性和适应药品加工成型起着关键的作用。因此,对医用贴剂中骨架材料的研究十分重要。
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Styrene-isoprene-styrene简称SIS)作为骨架材料已经用于透皮贴剂。特开2000-136128(P2000-136128A)、CN1197389A、CN 1252005A等国外专利中已有相关描述,但重点集中在具体的透皮贴剂制备应用和胶黏剂的处方研究上,而针对SIS结构与医用贴剂产品质量、人体皮肤粘附性能之间的关系以及适应药品加工的成型工艺研究尚未见报道。目前,用市售的SIS制备而成的透皮贴剂主要存在的缺陷是:
(1)透皮贴剂成型工艺温度高,活性成分破坏严重,不适用现有的热熔法成型工艺:现有的热熔法成型工艺都在130℃以上,加之长时间的混合、涂布加热,导致药物破坏严重,特别是热敏性和挥发性药物。所以,目前,透皮吸收贴剂多以“溶剂法成型工艺”为主,该工艺不仅能耗大、成本高、安全性差、溶剂残留,而且有机溶剂污染严重。
(2)SIS胶黏剂与皮肤的生物相容性差:由于吸湿、透气性差,容易产生“汗水滞留症”;还存在拉皮、疼痛、不能反复粘贴等问题,或者出现内聚力不足导致的残胶、溢胶、背衬渗胶等问题。
(3)SIS胶黏剂与药物相容性差:由于药物的极性不同,特别是中药成分,极性相对较大,添加的膏体量大,导致相容性差。释放度、透皮速率小,严重影响药物疗效。
(4)目前,市售的SIS的苯乙烯单体和锂(Li+)杂质含量过高,对人体有皮肤等毒性,不符合医用标准,更不能够在医用领域使用。
然而,SIS骨架材料的各种特性相互制约,软化点过低的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物其内聚力较差,拉伸强度较小,其载药量相对较低,以其为骨架材料制成的贴片容易出现渗胶,残留等问题;内聚力强的,拉伸强度较大,载药量高,但其软化点过高,不适用于热熔法涂布。
因此,如何得到软化点、内聚力、拉伸强度、载药量都适合于透皮贴剂的骨架材料是本领域技术人员亟待解决的技术问题。本发明作者已经申报了“一种适应医药贴剂的骨架材料”的发明专利(专利号:201010279806.0),在此发明的基础上,进行了以下研究。
发明内容
本发明的一个目的是开发出一种能够克服以上缺陷,具有合适的软化点和拉伸强度的药用“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”骨架材料。本专利研究了苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物的结构与性能的关系,主要包括分子量、结合苯乙烯含量、二嵌段SI含量对共聚物软化点、拉伸强度的影响,其结论为:一定的分子量范围内,结合苯乙烯的含量与二嵌段SI的含量的比例关系对苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物的性能有非常重要的影响。同时我们还进行了一系列的加药比较试验,筛选出了具有合适的软化点及拉伸强度的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物的结构,以适用于透皮贴剂,特别是适用于中药贴剂、易挥发性成分及热敏性药物贴剂的质量要求,同时适应其它医学要求。
本发明的另一个目的是优选出与人体皮肤有较好的生物相容性且与药物相容性较好的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物。
本发明的另一个目的是制备出能够适应于热熔法成型工艺生产制备外用贴剂的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物,同时还可适应于溶剂法成型工艺。其中外用制剂包括医药用透皮贴剂、化妆品贴剂、保健品贴剂、创可贴及其它含药或不含药的医疗、卫生材料用胶黏剂。
本发明的另一个目的是制备出适合药物透皮贴剂、医疗及卫生用胶黏剂,其具有以下特点:
1适应人体皮肤的生物力学性质和相容性,如初粘力、持粘力、剥离力、可反复揭贴、减轻汗水滞留症,增加用药的顺应性;
2增加活性成分的相容性:提高制剂的载药量和透皮速率,增强疗效;
3降低成型工艺中溶胶温度、熔融黏度、加药混合均匀度和混合时间。可达到低温混合、涂布成型,最大限度的保持贴剂中的活性成分,以提高产品质量和制剂疗效。
本发明的另一个目的是对苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物的结构进行系统的优选,并调节二嵌段(苯乙烯-异戊二烯链段即SI链段,不同于SIS链段)结构,根据二嵌段的含量,并通过调节二嵌段部分的分子量、结合苯乙烯含量等结构,优选出软化点低(125℃~170℃之间)的新型透皮吸收贴剂骨架材料,使之制成的胶黏剂有较低的熔融黏度;使透皮吸收贴剂成型工艺制备温度较低(在80-120℃),可以最大限度的保持热敏性或挥发性的活性成分。解决溶剂法成型工艺过程中存在的能耗大、成本高和有机溶剂污染严重等问题。
本发明的另一目的是,改善以苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物为骨架材料的胶黏剂与皮肤的生物相容性之间的关系,增加吸湿性、透气性、减少“汗水滞留症”;同时,改善与人体皮肤的生物力学性质相容性,解决拉皮、疼痛、不能反复粘贴、内聚力不足导致残胶、溢胶、背衬渗胶等问题。
本发明的另一目的是,改善以苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物为骨架材料的胶黏剂与药物相容性,提高药物的载药量、释放度和透皮速率,以提高药物疗效。
本发明的另一个目的是苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物由两部分构成,包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物SIS与苯乙烯-异戊二烯两嵌段共聚物SI (苯乙烯-异戊二烯链段即SI链段,不同于SIS链段)结构,在一定的分子量范围内通过调节两嵌段含量与结合苯乙烯含量的比例关系,制备出更适用于中药贴剂、易挥发药物及热敏性药物贴剂的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物。
本发明的另一个目的是通过对苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物合成、精制工艺的改进,大大的降低了聚合物中苯乙烯单体和Li+的含量,以保证用于人体的安全性。
本发明的另一个目的是将不同结构的成品或半成品的或者市售的SIS经过共混得到具有本发明中结构的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物。
本发明的另一个目的是将本发明的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物作为化妆品的胶黏剂或其它用途应用。
本发明的另一个目的是将本发明的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物作为外用保健品的胶黏剂或其它用途应用。
本发明的另一个目的是将本发明的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物作为创可贴的胶黏剂应用。
本发明的另一个目的是将本发明的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物作为其它医疗、卫生用品的胶黏剂或其它用途应用。
本发明一方面涉及一种用于医用贴剂的骨架材料,包含三嵌段共聚物(SIS)与两嵌段共聚物(SI),平均分子量在10万~17万之间,其中三嵌段共聚物的平均分子量在10万~17万之间,两嵌段共聚物的平均分子量在5万~14万之间,骨架材料中结合苯乙烯的质量百分含量在10%~25%之间或结合苯乙烯的摩尔百分含量在10%~28%之间,其特征在于两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的结合苯乙烯的质量比值范围在0.15~3.8之间。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的骨架材料的两嵌段共聚物与骨架材料中的结合苯乙烯的质量比范围在0.3-3.0之间,更优选的范围0.4-2.5之间。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的骨架材料的特征在于两嵌段共聚物与骨架材料中的苯乙烯的质量比范围在0.4-0.5、0.5-0.6、0.6-0.7、0.7-0.8、0.8-0.9、0.9-1.0、1.0-1.1、1.1-1.2、1.2-1.3、1.3-1.4、1.4-1.5、1.5-1.6、1.6-1.7、1.7-1.8、1.8-1.9、1.9-2.0、2.0-2.1、2.1-2.2、2.2-2.3、2.3-2.4、2.4-2.5之间。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的骨架材料的特征在于骨架材料中结合苯乙烯的质量百分含量在10%~11%、11%~12%、12%~13%、13%~14%、14%~15%、15%~16%、16%~17%、17%~18%、18%~19%、19%~20%、20%~21%、21%~22%、22%~23%、23%~24%或24%~25%之间。
在本发明的一个优选实施方式中,骨架材料中结合苯乙烯的摩尔百分含量在10%~11%、11%~12%、12%~13%、13%~14%、14%~15%、15%~16%、16%~17%、17%~18%、18%~19%、19%~20%、20%~21%、21%~22%、22%~23%、23%~24%、24%~25%、25%~26%、26%~27%或27%~28%之间。
在本发明的一个优选实施方式中,其特征在于骨架材料的分子量分布系数在 1.0~1.9之间,优选范围在1.2~1.7之间。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的骨架材料的软化点在125℃~170℃之间。优选范围在140℃~165℃之间。
在本发明的一个优选实施方式中,在于50%环烷油的骨架材料的软化点在85℃~160℃之间,优选范围是90℃~130℃之间。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的骨架材料的拉伸强度的范围在7MPa~15.0MPa之间,优选的范围在7.5MPa~13.0MPa之间。
在本发明的一个优选实施方式中,所述的骨架材料的熔融流动指数在6g/10min~14.0g/10min之间,优选范围在7.5g/10min~13.0g/10min之间,进一步优选的范围是7g/10min~11g/10min。
本发明另一方面还涉及上述骨架材料的制备方法,其特征在于经化学途径分别合成SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物,然后在反应釜、混合釜或其它混合容器中进行混合均匀得到。
在另一方面,本发明的骨架材料的制备方法,其特征在于由不同结构的两种或两种以上的骨架材料按合适的比例经螺杆机或挤出机混合、精制、挤出,然后经过风冷系统或水冷系统冷却、造粒得到。
本发明还涉及本发明骨架材料的另一种制备方法,其特征由不同结构的两种、或两种以上的骨架材料按一定比例溶于有机溶剂,于混合容器中混合均匀后除去溶剂、精制、冷却、造粒得到。
在本发明的一个优选实施方式中,上述制备方法包括通过调节原料的配比来调整两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的苯乙烯的质量比。
本发明另一方面还涉及一种医用贴剂,包括药学上可接受的活性成分,以及5%~65%的上述骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,10%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
在本发明所述的医用贴剂的一个优选实施方式中,其特征在于,所述的药学活性成分为中药提取物或化学合成药。
在本发明所述的医用贴剂的一个优选实施方式中,其特征在于所述的中药提取物选自中药或天然植物药提取物或中药复方提取物。
本发明另一方面还涉及一种化妆品用贴剂,包括任何可用于化妆品的成分,以及5%~65%的上述骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,0.1%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
在本发明所述的化妆品贴剂的一个优选实施方式中,其特征在于,所述的化妆品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。
在本发明另一方面还涉及一种保健品用贴剂,包括任何可用于保健品的成分,以及5%~65%的上述骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,0.1%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
在本发明所述的保健品贴剂的一个优选实施方式中,其特征在于,所述的保健品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。
本发明另一方面还涉及一种创可贴或其它医疗卫生用胶黏剂,包括5%~65%的上述骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,0.1%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
附图说明
图1:SIS中软化点/拉伸强度虽SI/PS比例的变化关系图。
具体实施方式
下面将描述本发明的几个实施例,更进一步了解本发明。
实施例1
制备“苯乙烯与异戊二烯嵌段聚合物”
苯乙烯与异戊二烯三嵌段共聚物(SIS)和两嵌段共聚物(SI)的制备:
1:SIS合成配方计算
设计:苯乙烯/异戊二烯 = 16/84 ;分子量:130000;正丁基锂浓度为1mol/L;[THF]/[活性中心] = 2
注:苯乙烯与异戊二烯均为聚合级;THF为活化剂,为分析纯。计算三嵌段各单体单元质量比如下:
苯乙烯:异戊二烯:苯乙烯 = 8:84:8
第一步苯乙烯加料量:m×8% = m1 ; 分子量为:130000×8% =10400
第二步异戊二烯加料量:m×84% = m2 ;分子量为:130000×84% = 109200
第三步苯乙烯加料量:m×8% = m3 ; 分子量为:130000×8% =10400
活性中心 = m1/10400 = m2/109200 = m3/10400 = a mol
则正丁基锂加入的体积为:V = a mol/1(mol/L) = a L
有机溶媒:环己烷,要求分析纯。
具体工艺:按以上计算第一段单体苯乙烯的量和与定量的环己烷、活化剂THF,净化后由正丁基锂引发聚合成活性聚苯乙烯基锂,引发温度为30~90℃,反应30~55min后,加入以上第二段计算量的经过精制合格的异戊二烯,生成具有活性聚苯乙烯-聚异戊二烯基锂的两嵌段聚合物,随着单体异戊二烯的反应,釜内温度升高,最高温度控制在80~130℃以内,反应约25~55min,最后加入净化处理的第三段所需量的苯乙烯进行聚合,得到三嵌段共聚物SIS/环己烷溶液。
2、SI两嵌段合成配方计算
设计:苯乙烯/异戊二烯 = 15/85 ;分子量:80000;正丁基锂浓度为1mol/L;[THF/活性中心] = 2
计算SI两嵌段单体单元摩尔比如下:
苯乙烯:异戊二烯 = 15:85
第一段苯乙烯加料量:m × 15% = m1;分子量为80000×15% = 12000;
第二段异戊二烯加料量:m×85%=m2 ;分子量为80000×85%=68000;
活性中心 = m1/12000 = m2/68000 = a mol
则正丁基锂加入体积为:V = a mol/1(mol/L)= a L
有机溶媒:环己烷,要求分析纯。
具体工艺:按以上计算量加入单体苯乙烯和环己烷、活化剂THF,净化后由正丁基锂引发聚合成活性聚苯乙烯基锂,引发温度为30~90℃,反应约30~55min,加入以上计算量的经精制合格的异戊二烯,合成具有活性聚苯乙烯-聚异戊二烯基锂的聚合物,随着单体异戊二烯的反应,釜内温度迅速升高,最高控制在80~130℃以内,反应约25~55min,得到两嵌段共聚物SI/环己烷溶液。
3、SIS三嵌段共聚物与SI两嵌段共聚物混合
将聚合所得的SIS三嵌段共聚物与SI两嵌段共聚物按一定比例在反应釜中搅拌混合至均匀。
4、溶剂脱除、干燥、造粒
经混配合格的胶液送往凝聚釜,在釜内搅拌的机械作用下,胶液呈液滴状分散于热水中,通入水蒸汽,靠部分蒸汽冷凝放出的潜热来加热热水,溶剂受热变为气态,被水蒸汽带出凝聚釜。经凝聚后的胶粒经脱水机和干燥机进行干燥,以脱除残留的溶剂和大量的水分后造粒,得到含有SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物的苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物。
实施例2
选两种市售现有结构的成品SIS,按照一定比例加料经螺杆机/挤出机共混、精制后,通过冷风系统冷却、造粒。具体如下:
取两种市售的不同规格的SIS按照以下比例混合:
其中混合工艺为
实施例3
选三种市售现有结构的成品SIS,按照一定比例加料经螺杆机/挤出机共混、精制后,通过冷风系统冷却、造粒。具体如下:
其中混合工艺为:
实施例4
选四种市售现有结构的成品SIS,按照一定比例加料经螺杆机/挤出机共混、精制后,通过冷风系统冷却、造粒。具体如下:
其中混合工艺为:
实施例5
结合苯乙烯的百分含量即嵌段比为10%时,分子量对“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”拉伸强度及软化点的影响。
由以上实验结果可以得出,结合苯乙烯的百分含量为10%时,当苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物的分子量达到10万以上时,且分子量在一定分子量范围内对拉伸强度及软化点的影响相对较小。
实施例6
结合苯乙烯的百分含量即嵌段比为30%时,分子量对“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的拉伸强度及软化点的影响。
由以上实验结果可以得出,结合苯乙烯的百分含量为30%时,当苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物的分子量达到10万以上时,且分子量在一定分子量范围内对拉伸强度及软化点的影响相对较小。
实施例7
平均分子量为15万时,不同结合苯乙烯的量对“苯乙烯与异戊二烯的嵌段聚合物”的拉伸强度和软化点的影响。
由以上试验结果可以得出,平均分子量为15万时,苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物中结合苯乙烯的量对拉伸强度和软化点影响较大。随着结合苯乙烯含量的增加,拉伸强度和软化点升高。
实施例8
平均分子量为17万时,不同SI两嵌段含量对“苯乙烯与异戊二烯的嵌段聚合物”的拉伸强度与软化点的影响。
由以上试验结果可以得出,平均分子量为17万时,苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物中两嵌段的含量对拉伸强度和软化点影响较大,且随着两嵌段含量的增加,拉伸强度和软化点降低。
实施例9
根据实施例7与实施例8中的试验结果,说明研究“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”中结合苯乙烯的量与两嵌段的量的比例关系对于研究其拉伸强度和软化点具有重要意义。即影响到“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”作为药物骨架材料时的内聚力大小、载药量的高低、加工温度的高低。实验中取分子量为13万时,“SI两嵌段聚合物/结合苯乙烯的量”的不同比例对“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”拉伸强度及软化点的影响。
由以上实验结果得出,不同比例的结合苯乙烯与两嵌段SI对“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的拉伸强度及软化点具有较大的影响,如图1所示。
实施例10
分别以本发明中的药用“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”、日本常用于药物贴剂开发的SIS规格种类JPD-1107、JPD3421为骨架材料制成胶黏剂并加药测试其粘结性能、挥发性成分及麻黄碱含量并做比较。贴片加工工艺采用热熔法,比较所用配方如下表(以下未特别说明都表示质量百分数Wt%):
说明:1、本实施例中所用的增粘剂可为以下中的一种或多种配合使用,包括:松香树脂类、氢化松香树脂类、C5石油树脂类、氢化C5石油树脂类、萜烯树脂类、C9树脂类、C5—C9树脂类。
2、本实施例中所用的软化剂可以为以下中的一种或多种配合使用,包括:液体石蜡类、环烷油类、氢化大豆油类、环氧大豆油类、其它合适的矿物油类。
3、其它功能助剂包含以下的一种或一种以上物质配合使用:亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等,例如1)天然水溶性高分子:以天然动植物为原料提取而得:如淀粉类、纤维素、植物胶、动物胶等;2)天然(或化学改性)聚合物:主要有生物胶如海藻胶等、改性淀粉和改性纤维素、如海藻胶、芦荟胶、甲壳素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精等; 3)合成聚合物:有聚合类树脂和缩合类树脂两类,如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸长链烷基酯(RA)、高吸水性树脂(如交联聚丙烯酸盐类、淀粉—聚丙烯酸盐共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交联体、交联异丁烯—马来酸盐共聚物系等)等;4)还可以包含以下表面活性剂中的一种或几种,来增加极性药物与粘着剂的相容性及药物稳定性,其中优选非离子型表面活性剂如:聚氧乙烯山梨醇4.5油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、失水山梨醇倍半油酸酯、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯羊毛脂衍生物类等。
4、本实施例中所用的贴片加工工艺为热熔法。
5、含膏量为1.8g/贴,总含药量为23%,贴规格为7cm×10cm。
6、试验用药:中药浸膏,其中含薄荷、樟脑、冰片、水杨酸甲酯等易挥发性成分,同时含有麻黄碱等热敏成分。
实验结果见下表:
由以上实验结果得出,在加工过程中,本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段的共聚物”的中药、易挥发性成分、热敏性成分的含量要高于以日本SIS为骨架材料的贴片,说明本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段的共聚物”在生产加工过程中对易挥发性成分、热敏性成分的保护作用要由于日本产品,更适合于热熔法生产制备外用透皮贴剂。
实施例11
分别以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”和天然橡胶为骨架材料制成胶黏剂并加药后涂布,测试其相关性能与易挥发性药物、热敏性药物的含量并作比较。其中含膏量为1.8g/贴,贴规格为7cm×10cm。
说明:同实施例10中的各说明项,其中贴片的加工方法为:天然橡胶膏用溶剂法涂布加工工艺,本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”基压敏胶贴片用热熔法涂布加工工艺。
由以上实验结果得出,以热熔法用本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段的共聚物”作为骨架材料制备的贴片中的中药、易挥发性成分、热敏性成分的含量要高于以溶剂法制备的骨架材料为天然橡胶的贴片。说明以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”作为骨架材料并运用热熔法成型工艺在贴剂成型过程中能够更好地保护其中的易挥发性成分、热敏性成分。
实施例12
制备医药透皮制剂用胶黏剂
以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料制备医药透皮贴剂用胶黏剂,添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、无机填料、其它特殊功能助剂等。具体助剂原料如下:
增粘剂:本实施例中所用的增粘剂可为以下中的一种或多种配合使用,包括:松香树脂类、氢化松香树脂类、C5石油树脂类、氢化C5石油树脂类、萜烯树脂类、C9树脂类、C5—C9树脂类。
软化剂:本实施例中所用的软化剂可以为以下中的一种或多种配合使用,包括:液体石蜡类、环烷油类、氢化大豆油类、环氧大豆油类、其它合适的矿物油类。
其它功能助剂有:亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等。其它功能助剂包含以下的一种或一种以上物质配合使用:亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等,例如1)天然水溶性高分子:以天然动植物为原料提取而得:如淀粉类、纤维素、植物胶、动物胶等;2)天然(或化学改性)聚合物:主要有生物胶如海藻胶等、改性淀粉和改性纤维素、如海藻胶、芦荟胶、甲壳素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精等; 3)合成聚合物:有聚合类树脂和缩合类树脂两类,如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸长链烷基酯(RA)、高吸水性树脂(如交联聚丙烯酸盐类、淀粉—聚丙烯酸盐共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交联体、交联异丁烯—马来酸盐共聚物系等)等;4)还可以包含以下表面活性剂中的一种或几种,来增加极性药物与粘着剂的相容性及药物稳定性,其中优选非离子型表面活性剂如:聚氧乙烯山梨醇4.5油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、失水山梨醇倍半油酸酯、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯羊毛脂衍生物类等。
其中总加药成分包括:药物主成分、溶解剂、促透剂、其它药物辅料等。
所用药物有见下表:
所用胶黏剂配方:
分别加入上表中的药物经热熔法制成贴片,其综合性能均较好。具有较佳的粘结性能,内聚力也相对较好,未出现溢胶,使用后未出现残留,重复粘贴性均可达到五次以上,剥离强度适中,舒适感相对较好。
实施例13
制备化妆品贴片用胶黏剂
以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料制备化妆品贴片用胶黏剂,其中所用助剂原料同实施例11中的种类,其中软化还包括化妆品用白油。将一定的化妆品药物按照相应的配方加入到以下胶黏剂中,通过热熔法制备相应要求的化妆品用贴片。
化妆品用胶黏剂配方(质量份数)
实施例14
制备保健品贴片用胶黏剂
以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料制备保健品贴片用胶黏剂,其中所用助剂原料同实施例12中的种类。将一定的保健品药物按照相应的配方加入到以下胶黏剂中,通过热熔法制备相应要求的保健用贴片。
实施例15
制备创可贴用胶黏剂
以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料制备创可贴用胶黏剂,其中所用助剂原料同实施例11中的种类。通过热熔法制备相应要求的创可贴用胶黏剂。
以上配方还可用于其它医疗用品及卫生用品胶黏剂。
实施例16
加药量对以本发明中“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料的胶黏剂性能的影响
贴片制备工艺:热熔法
以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料,添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、无机填料、其它特殊功能助剂等,制成胶黏剂,并加入不同量的中药浸膏——伤湿祛痛膏进行实验,比较加药量对其性能的影响。具体助剂原料如下:
增粘剂:本实施例中所用的增粘剂可为以下中的一种或多种配合使用,包括:松香树脂类、氢化松香树脂类、C5石油树脂类、氢化C5石油树脂类、萜烯树脂类、C9树脂类、C5—C9树脂类。
软化剂:本实施例中所用的软化剂可以为以下中的一种或多种配合使用,包括:液体石蜡类、环烷油类、氢化大豆油类、环氧大豆油类、其它合适的矿物油类。
其它功能助剂有:亲水性高分子、亲水性低聚物、吸水性物质、双亲性高分子、双亲性低聚物、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等。其它功能助剂包含以下的一种或一种以上物质配合使用:亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等,例如1)天然水溶性高分子:以天然动植物为原料提取而得:如淀粉类、纤维素、植物胶、动物胶等;2)天然(或化学改性)聚合物:主要有生物胶如海藻胶等、改性淀粉和改性纤维素、如海藻胶、芦荟胶、甲壳素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精等; 3)合成聚合物:有聚合类树脂和缩合类树脂两类,如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸长链烷基酯(RA)、高吸水性树脂(如交联聚丙烯酸盐类、淀粉—聚丙烯酸盐共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交联体、交联异丁烯—马来酸盐共聚物系等)等;4)还可以包含以下表面活性剂中的一种或几种,来增加极性药物与粘着剂的相容性及药物稳定性,其中优选非离子型表面活性剂如:聚氧乙烯山梨醇4.5油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、失水山梨醇倍半油酸酯、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯羊毛脂衍生物类等。
其中总加药成分包括:药物主成分——伤湿祛痛膏浸膏、溶解剂、促透剂、其它药物辅料等。具体加药量见下表:
不同加药量测试结果见下表:
由以上实验结果得出,本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的最大载药量在25%~30%之间。
实施例17
人体贴敷实验
以本专利中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料,添加增粘剂、软化剂、抗氧剂、其它特殊功能助剂制成胶黏剂,加药热熔法涂布后制成7cm×10cm的贴片进行人体贴敷实验。其中相应的助剂如下所述:
增粘剂:本实施例中所用的增粘剂可为以下中的一种或多种配合使用,包括:松香树脂类、氢化松香树脂类、C5石油树脂类、氢化C5石油树脂类、萜烯树脂类、C9树脂类、C5-C9树脂类。
软化剂:本实施例中所用的软化剂可以为以下中的一种或多种配合使用,包括:液体石蜡类、环烷油类、氢化大豆油类、环氧大豆油类、其它合适的矿物油类。
其它功能助剂有:亲水性高分子、亲水性低聚物、吸水性物质、双亲性高分子、双亲性低聚物、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等。其它功能助剂包含以下的一种或一种以上物质配合使用:亲水性高分子、吸水性物质、双亲性高分子、小分子的表面活性剂、无机填料、特殊功能助剂如用于改善某种性能的纳米级材料、合成橡胶类等,例如1)天然水溶性高分子:以天然动植物为原料提取而得:如淀粉类、纤维素、植物胶、动物胶等;2)天然(或化学改性)聚合物:主要有生物胶如海藻胶等、改性淀粉和改性纤维素、如海藻胶、芦荟胶、甲壳素、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、环糊精等; 3)合成聚合物:有聚合类树脂和缩合类树脂两类,如聚丙烯酰胺(PAM)、水解聚丙烯酰胺(HPAM))、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基丙烯酸β-羟乙酯(HEMA)、丙烯酸长链烷基酯(RA)、高吸水性树脂(如交联聚丙烯酸盐类、淀粉—聚丙烯酸盐共聚物、丙烯酸—乙烯醇共聚物、聚氧乙烯交联体、交联异丁烯—马来酸盐共聚物系等)等;4)还可以包含以下表面活性剂中的一种或几种,来增加极性药物与粘着剂的相容性及药物稳定性,其中优选非离子型表面活性剂如:聚氧乙烯山梨醇4.5油酸酯、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯山梨醇蜂蜡衍生物、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(2EO)油醇醚、失水山梨醇倍半油酸酯、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯(5EO)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20EO)失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯羊毛脂衍生物类等。
其中总加药成分包括:药物主成分、溶解剂、促透剂、其它药物辅料等。伤湿祛痛膏加药量为23%。酮基布洛芬总加药量为7%。
1、伤湿祛痛膏贴片人体贴敷实验
试验用胶黏剂配方如下表:
表、伤湿祛痛膏贴片人体粘附性与剥离时疼痛感测试结果
2、酮洛芬贴片人体贴敷实验
试验用胶黏剂配方如下表:
表、酮基布洛芬贴片人体粘附性与剥离时疼痛感测试结果
由以上实验结果得出,以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”制备成的贴片与人体皮肤具有较好的亲和性能和粘贴性能,剥离强度适中,不会引起较强的疼痛感,亦无过敏刺激现象,适合于作为外用透皮吸收贴剂的骨架材料。
实施例18
天然橡胶膏与本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”基胶黏剂的溶出性能的对比。
在实验中以左炔诺孕酮为例,分别以天然橡胶和本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”为骨架材料制成外用贴片进行溶出比较实验。其中左炔诺孕酮的含量为2%。
由以上试验结果得出,以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”作为骨架材料的贴片的药物溶出效果要优于天然橡胶。
实施例19
不同SIS对药物溶出的影响
实验中分别取日本常用于外用透皮贴片的“苯乙烯与异戊二烯三嵌段共聚物SIS”、本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”及国内市售的工业用SIS作为骨架材料制备左炔诺孕酮贴片,进行左炔诺孕酮的溶出实验。其中左炔诺孕酮的含量为2%。
由以上试验结果得出,以本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”作为骨架材料的贴片的药物溶出效果要优于日本样品和国产的工业用SIS样品。
实施例20
取本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物共聚物”样品SIS进行苯乙烯单体含量、Li+杂质含量、重金属含量、PH值、干燥减量、强热残量测试,并与日本标准要求进行比较,其结果如下:
以上试验结果说明,本发明中的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的质量达到日本《医药品添加物规格》中所规定值,同时还优于日本产品。
实施例21
耐热性实验
取实施例17中的“伤湿祛痛膏贴片”和“酮基布洛芬贴片”样品各2片(规格为7cm×10cm),除去离型膜,在60℃加热2小时,自然放冷后,高背面无渗油现象,膏面有光泽感,用手指触摸仍有粘性,仍可重复性揭帖5次以上。符合《中国药典》对橡胶膏剂的质量要求。
实施例22
赋形性实验
取实施例17中的“伤湿祛痛膏贴片”和“酮基布洛芬贴片”样品1片(规格为7cm×10cm),在37℃、相对湿度64%的恒温恒湿箱中放置30min,取出,将样品固定在一平整钢板上,钢板与水平面的倾角为60℃,放置24小时,膏面无流淌现象。符合《中国药典》对橡胶膏剂的质量要求。
实施例23
本专利中“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的软化点测试
本专利中以两种软化点来表示“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的软化点。
测试说明:在制备测试用样品的时候,必要时进行氮气保护,以免样品氧化,对测试结果造成影响。
1、采用国标“环球法”直接测试“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的软化点。
2、采用国标环球法测试含一定量软化剂的“苯乙烯与异戊二烯嵌段共聚物”的软化点。
当理解的是,上述具体实施方式仅仅是举例性说明,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (20)
1.一种用于医用贴剂的骨架材料,包含三嵌段共聚物(SIS)与两嵌段共聚物(SI),平均分子量在10万~17万之间,其中三嵌段共聚物的平均分子量在10万~17万之间,两嵌段共聚物的平均分子量在5万~14万之间,骨架材料中结合苯乙烯的质量百分含量在10%~25%之间或结合苯乙烯的摩尔百分含量在10%~28%之间,其特征在于两嵌段共聚物的质量与骨架材料中的结合苯乙烯的质量比值范围在0.4-2.5之间;骨架材料的分子量分布系数在 1.0~1.9之间;骨架材料软化点在125℃~170℃之间;50%环烷油的骨架材料的软化点在85℃~160℃之间;骨架材料的拉伸强度的范围在7MPa~15.0MPa之间。
2.根据权利要求1所述的骨架材料,其特征在于两嵌段共聚物与骨架材料中的苯乙烯的质量比范围在0.4-0.5、0.5-0.6、0.6-0.7、0.7-0.8、0.8-0.9、0.9-1.0、1.0-1.1、1.1-1.2、1.2-1.3、1.3-1.4、1.4-1.5、1.5-1.6、1.6-1.7、1.7-1.8、1.8-1.9、1.9-2.0、2.0-2.1、2.1-2.2、2.2-2.3、2.3-2.4、2.4-2.5之间。
3.根据权利要求1或2所述的骨架材料,其特征在于骨架材料中结合苯乙烯的质量百分含量在10%~11%、11%~12%、12%~13%、13%~14%、14%~15%、15%~16%、16%~17%、17%~18%、18%~19%、19%~20%、20%~21%、21%~22%、22%~23%、23%~24%或24%~25%之间。
4.根据权利要求1所述的骨架材料,骨架材料中结合苯乙烯的摩尔百分含量在10%~11%、11%~12%、12%~13%、13%~14%、14%~15%、15%~16%、16%~17%、17%~18%、18%~19%、19%~20%、20%~21%、21%~22%、22%~23%、23%~24%、24%~25%、25%~26%、26%~27%或27%~28%之间。
5.根据权利要求1~4任意一项所述的骨架材料,其特征在于骨架材料的分子量分布系数在1.2~1.7之间。
6.根据权利要求1所述的骨架材料,其特征在于其软化点在140℃~165℃之间。
7.根据权利要求1所述的骨架材料,其特征在于50%环烷油的骨架材料的软化点90℃~130℃之间。
8.根据权利要求1所述的骨架材料,其特征在于骨架材料的拉伸强度的范围在7.5MPa~13.0MPa之间。
9.根据权利要求1~8所述的骨架材料的制备方法,其特征在于经化学途径分别合成SIS三嵌段共聚物和SI两嵌段共聚物,然后在反应釜、混合釜或其它混合容器中进行混合均匀得到。
10.根据权利要求1~8所述的骨架材料的制备方法,其特征在于由不同结构的两种或两种以上的骨架材料按合适的比例经螺杆机或挤出机混合、精制、挤出,然后经过风冷系统或水冷系统冷却、造粒得到。
11.根据权利要求1~8所述的骨架材料的制备方法,其特征由不同结构的两种、或两种以上的骨架材料按一定比例溶于有机溶剂,于混合容器中混合均匀后除去溶剂、精制、冷却、造粒得到。
12.根据权利要求9~11任意一项所述的制备方法,其特征在于包括通过调节原料的配比来调整两嵌段共聚物的质量与的骨架材料中的苯乙烯的质量比。
13.一种医用贴剂,包括药学上可接受的活性成分,以及5%~65%的权利要求1~8任意一项所述的骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,10%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
14.根据权利要求13所述的医用贴剂,其特征在于,所述的药学活性成分为中药提取物或化学合成药。
15.根据权利要求14所述的医用贴剂,其特征在于所述的中药提取物选自中药或天然植物药提取物或中药复方提取物。
16.一种化妆品用贴剂,包括任何可用于化妆品的成分,以及5%~65%的权利要求1~8任意一项所述的骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,0.1%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
17.根据权利要求16所述的化妆品贴剂,其特征在于,所述的化妆品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。
18.一种保健品用贴剂,包括任何可用于保健品的成分,以及5%~65%的权利要求1~8任意一项所述的骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,0.1%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
19.根据权利要求18所述的保健品贴剂,其特征在于,所述的保健品成分为动、植物提取物或化学合成的药物。
20.一种创可贴或其它医疗卫生用胶黏剂,包括5%~65%的权利要求1~8任意一项所述的骨架材料,10%~60%的软化剂或增塑剂,0.1%~60%的增粘剂,0.1%~4%的抗氧剂,此外还可以包括0.1%~20%的其它功能性助剂或添加剂。
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