CN101330908B - 粘贴制剂 - Google Patents
粘贴制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101330908B CN101330908B CN2006800468551A CN200680046855A CN101330908B CN 101330908 B CN101330908 B CN 101330908B CN 2006800468551 A CN2006800468551 A CN 2006800468551A CN 200680046855 A CN200680046855 A CN 200680046855A CN 101330908 B CN101330908 B CN 101330908B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medicine
- pharmaceutical preparation
- adhesive layer
- stickup
- sensitive adhesive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 121
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims abstract description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 claims description 73
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 70
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 69
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 62
- -1 2-octyl Chemical group 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- XULHFMYCBKQGEE-MRXNPFEDSA-N 2-Hexyl-1-decanol Natural products CCCCCCCC[C@H](CO)CCCCCC XULHFMYCBKQGEE-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 8
- XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 2-hexyl-1-Decanol Chemical group CCCCCCCCC(CO)CCCCCC XULHFMYCBKQGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 claims description 7
- LOIMOHMWAXGSLR-UHFFFAOYSA-N 2-hexyldodecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCC LOIMOHMWAXGSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CAYHVMBQBLYQMT-UHFFFAOYSA-N 2-decyltetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCCCC CAYHVMBQBLYQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 9
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 abstract 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 5
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 5
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 5
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 5
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 4
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 3
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005011 phenolic resin Substances 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 2
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N (3S)-octan-3-ol Natural products CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1.C1=CC=C2OC=CC2=C1 KPAPHODVWOVUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFPPJOZXUTRAU-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-1-hexanol Natural products CCCCC(O)CCC WOFPPJOZXUTRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEMBLPGWNXUBIQ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylhexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCCCCCC DEMBLPGWNXUBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHQZRHTXDZWGX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyldecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCC(CC)CO LTHQZRHTXDZWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKYYOXXPFPRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexadecan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCC(CC)CO GKYYOXXPFPRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920006244 ethylene-ethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003348 petrochemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 229950000845 politef Drugs 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Abstract
本发明提供了一种粘贴药物制剂,其包括载体和被层压到该载体单面上的粘合剂层。所述粘合剂层的特征在于,包含具有12~28个碳原子的支化一元醇、室温或接近室温下为液态的药物(条件是,比索洛尔游离碱被排除在外)和聚异丁烯粘合剂。这可明显增加聚异丁烯粘合剂与药物的相容性。结果,可增加药物的共混量,抑制药物从粘合剂层中渗出,此外,能够得到足以满足实用要求的粘附性能。
Description
技术领域
本发明涉及经皮吸收粘贴药物制剂,所述制剂用于将在室温或接近室温下为液体的药物(其中,比索洛尔的游离碱被排除在外)通过皮肤表面持续递送到体内。
背景技术
作为通过递送药物进入活体而进行治疗或预防疾病的制剂,可列举例如经皮吸收药物制剂,其不仅能够避免由于肝脏的首过效应而引起的药物代谢和各种副作用,而且能够在延长的时段内持续地递送药物。其中,将药物包含在压敏粘合剂中的粘贴药物制剂的开发已经日益增多,因为其药物应用操作方便且能严格控制剂量。
对于粘贴药物制剂所要求的基本特性,除了药物的释放性能和稳定性以外,还可以从实用的角度来提到压敏粘着特性。在开发粘贴药物制剂时,为了满足这些基本特性,根据药物选择最合适的压敏粘合剂和添加剂来进行粘贴药物制剂的设计。对于压敏粘合剂,主要使用丙烯酸类压敏粘合剂和橡胶类压敏粘合剂,考虑到药物在压敏粘合剂中的稳定性,不含官能团的橡胶类压敏粘合剂通常比丙烯酸类压敏粘合剂有利。对于橡胶类压敏粘合剂,例如可列举聚异丁烯(PIB)压敏粘合剂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)压敏粘合剂和有机硅压敏粘合剂,但是由于SIS和有机硅压敏粘合剂很难与足够的能加速药物吸收的脂肪酸酯共混,而且有机硅压敏粘合剂是昂贵的,所以就限制了这些组分的共混和选择,因此设计粘贴药物制剂的自由度变低了。于是,对于橡胶类压敏粘合剂,易于使用的就是聚异丁烯压敏粘合剂(在下文中有时称作“PIB压敏粘合剂”)。
然而,由于PIB压敏粘合剂具有低的极性,所以其存在药物溶解度很低的问题。为了满足粘贴药物制剂所需的药物释放量和持续性,尽管混入尽量多的药物是有利的,但是在PIB压敏粘合剂中药物的量是有限的。即使如此,在药物于室温或接近室温下为固体的情况下,可通过将固体药物分散在压敏粘合剂中而混入在其溶解度以上的大量药物。在此情况下,由于一部分药物以晶体等形式分散在压敏粘合剂中,且溶解在压敏粘合剂中的药物的浓度很低,所以不会损害压敏粘合剂本身的粘合强度。即,当使用在室温或接近室温下为固体的药物时,因为混入用于治疗或预防所必需的足够量的药物以及满足实用要求的压敏粘着特性是可能实现的,所以PIB压敏粘合剂的差的药物溶解度不会成为大问题。
然而,某些药物在室温或接近室温下为液体。对于这类药物,当将超过其在压敏粘合剂中溶解度的大量药物混入到压敏粘合剂中时,药物的共混和压敏粘着特性变得不相容。即,与固体药物不同,不能充分溶于压敏粘合剂中的药物不能分散并存在于压敏粘合剂中,而是在储存期间由于药物自身的流动性而在PIB压敏粘合剂中流动,因而流出到压敏粘合剂层的表面上。这种流出现象被称作渗出(bleed),当发生渗出时,压敏粘合剂层的表面被药物所覆盖,抑制了压敏粘合剂与被粘物的接触,使得粘贴药物制剂的粘合强度显著降低。另外,这不仅降低了与被粘物的粘合强度,而且引起压敏粘合剂与背衬的粘合度的降低,即降低了锚固(anchorage)性能。
对于在室温或接近室温下为液体的药物,例如有依美斯汀(emedastine)的游离碱、戈洛帕米(gallopamil)的游离碱等。尽管它们的盐为晶体粉末,但是盐形式药物的经皮吸收性能很低。当使用这些游离碱来改进经皮吸收时,经皮吸收性能得到了改进,但是引起了药物稳定性降低的问题。因此,如果能够开发出如下使用PIB压敏粘合剂的粘贴药物制剂,所述粘贴药物制剂在压敏粘合剂中具有优良的药物稳定性,则其技术意义是很大的。
在将大量液体药物共混在压敏粘合剂层中的情况下,为了改进压敏粘附特性的降低,专利文献1公开了一种包括一种或多种药物和聚合物母体的经皮组合物,其中所述药物中的至少一种具有低分子量且在室温或接近室温下为液体,且所述聚合物母体包含一种或多种高剪切阻力聚合物。据描述,该高剪切阻力聚合物降低了低分子量药物的塑化效果,且具有足以应用到人的粘着性和剪切力。另外,据其实施例中描述,丙烯酸类压敏粘合剂、或包含丙烯酸类压敏粘合剂和有机硅压敏粘合剂的混合物的压敏粘合剂显示了拉丝性(stringiness)抑制效应。尽管聚异丁烯被例示为高抗剪切阻力聚合物,但是并没有在实施例等中证实其效果,且未对PIB压敏粘合剂进行实质检查。
另外,根据本发明人的观点,尽管在理论上,在增加了液体药物的共混量的情况下,如在上述专利文献1中所述,通过增加高剪切阻力聚合物的分子量、增加高剪切阻力聚合物的共混比等来硬化压敏粘合剂,从而使得抑制压敏粘合剂的拉丝性是可行的,但是当使压敏粘合剂硬化时,压敏粘合剂与被粘物的粘合度受到损害,且粘贴药物制剂的粘合强度降低。由于丙烯酸类压敏粘合剂具有初始很高水平的粘合强度,所以即使其包含液体药物,粘合强度的降低也不会成为严重的问题,但是在与丙烯酸类压敏粘合剂相比具有低粘合强度的PIB压敏粘合剂的情况下,当PIB压敏粘合剂硬化时,其粘合强度会急剧降低,从而难以保证其粘合强度满足实用要求。因此,难以应用在专利文献1中描述的关于聚异丁烯压敏粘合剂的方法,而且实际情况是,由于将室温或接近室温下为液体的药物与PIB压敏粘合剂的组合而具有足够压敏粘附特性的粘贴药物制剂,至今还没有得到。
专利文献1:JP-A-2005-23088
发明内容
考虑了这些实际情况,进行了本发明,本发明要解决的问题是,在开发用于将在室温或接近室温下为液体的药物经皮递送到活体中的粘贴药物制剂中,提供一种含有聚异丁烯压敏粘合剂作为压敏粘合剂的粘贴药物制剂,所述聚丁烯压敏粘合剂能够抑制药物的渗出,并具有足够的压敏粘附特性。
本发明人发现,当将特定的醇包含在含PIB压敏粘合剂和在室温或接近室温下为液体的药物的压敏粘合剂层中时,聚异丁烯压敏粘合剂与药物的相容性明显提高,因此可解决上述问题。当进一步详细检查时,本发明人发现,这对logPow和40℃的粘度在特定范围内的药物特别有效。根据这些发现完成了本发明。
即,本发明具有如下特征。
(1)一种粘贴药物制剂,其包括:
背衬;和
层压到所述背衬单面上的压敏粘合剂层,所述压敏粘合剂层包含:具有12~28个碳原子的支化一元醇、在室温或接近室温下为液体的药物(其中比索洛尔的游离碱被排除在外)、和聚异丁烯压敏粘合剂。
(2)如上面(1)所述的粘贴药物制剂,其中所述药物的logPow值为-1.0~5.0,以及40℃的粘度为0.05~100,000mPa·s。
(3)如上面(1)或(2)所述的粘贴药物制剂,其中所述支化一元醇为伯醇。
(4)如上面(1)~(3)中任一项所述的粘贴药物制剂,其中所述支化一元醇为2-烷基-1-烷醇。
(5)如上面(4)所述的粘贴药物制剂,其中所述2-烷基-1-烷醇的2位上烷基的碳原子数为2以上。
(6)如上面(1)~(5)中任一项所述的粘贴药物制剂,其中所述支化一元醇为选自如下物质中的至少一种:2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-癸醇、2-己基-1-十二烷醇、2-辛基-1-十二烷醇和2-癸基-1-十四烷醇。
根据本发明的粘贴药物制剂,通过在压敏粘合剂层包含具有12~28个碳原子的支化一元醇作为增溶剂,可明显增加PIB压敏粘合剂与在室温或接近室温下为液体的药物的相容性。结果,不但使增加药物的共混量变得可能,而且能够抑制药物从压敏粘合剂层中的渗出,尤其是,能获得足以满足实用角度的压敏粘附特性。因此,能够提供一种能够如下粘贴药物制剂,其可达到药理作用与压敏粘附特性的高度相容。
附图简述
图1为显示本发明粘贴药物制剂的实施方案的截面图。
附图标记描述
1背衬
2压敏粘合剂层
3剥离衬垫
10粘贴药物制剂
实施本发明的最佳方式
接下来,基于本发明的合适实施方案来详细描述本发明。在这点上,在附图描述中,通过用相同的附图标记表示相同的元件,而省略了重复描述。另外,为了说明方便,附图的尺寸比不一定与描述相一致。
图1是显示本发明粘贴药物制剂的合适实施方案的截面图。粘贴药物制剂10具有:背衬1、被层压到背衬1单面上的压敏粘合剂层2、和被层压到压敏粘合剂层2上的剥离衬垫3。所述压敏粘合剂层2包含碳原子数为12~28的支化一元醇、聚异丁烯压敏粘合剂、和在室温或接近室温下为液体的药物(其中,比索洛尔的游离碱被排除在外;在下文中被简称为“药物”)。
包含在压敏粘合剂层中的支化一元醇用作增溶剂,令人惊奇的是,只有碳原子数为12~28(优选16~24)的支化一元醇能够明显改善PIB压敏粘合剂与药物的相容性。结果,不但使得抑制药物的渗出变得可能,而且能够确保足以满足实用要求的压敏粘附特性。关于这一点,所述支化一元醇能够以一种物种的形式单独使用,或以两种或多种物种的组合来使用。另外,碳的数目表示构成醇的碳骨架的总的碳数目。
为了提高药物与PIB压敏粘合剂的相容性,考虑了当在药物和PIB压敏粘合剂之间使用具有极性的增溶剂时,能够将相容性提高到一定程度。因此,考虑可使用除了上述醇以外的两种或更多种化合物(如酯和酸),因为它们对相容性的影响是很小的,即使当它们的碳数、极性基团的种类或数目、或极性基团的结合位置与上述醇相比有稍许不同,也是如此。然而,即使当使用具有相同数目的碳和类似极性的脂肪酸酯、二酯、有机酸等来代替上述的醇时,奇怪的是,根本不能获得抑制药物渗出的效果,或即使获得也是非常小的。另外,当具有相同的碳数和其碳骨架的一元醇为直链时,因为与上述的支化醇相比,该直链一元醇的体积高度(bulk height)较低,所以所述醇的分子间相互作用变得很强,因而降低了醇自身在一些情况下的流动性。因此,降低了压敏粘合剂的流动性和变形性,有时还降低了压敏粘合剂的粘合强度。另外,即使在支化一元醇的情况下,当碳数小于12时,基于碳骨架的疏水性变小,且药物与PIB压敏粘合剂的相容性快速降低。另一方面,当碳数大于28时,疏水性变得很大以致于药物与PIB压敏粘合剂的相容性降低。
对于具有12~28个碳原子的支化一元醇,伯醇是合适的,因为它易于与所述药物相互作用,这是由于其易于将羟基暴露于醇分子的表面,导致药物的溶解度显著提高。具体地,更优选在其羟基和碳骨架之间具有优良平衡的2-烷基-1-烷醇。所述醇具有这样的结构:存在一个碳链支化基点,且从该基点延伸出两个长碳链和一个短碳链,其中羟基连接到短碳链的端部。由于具有这样的结构,整个醇分子在体积方面变高,且醇分子间的分子间相互作用变弱,使得醇分子的流动性增加。另外,由于两个长碳链作为疏水部分与PIB分子有效地相互作用,所以醇分子与PIB分子的相容性提高了。此外,由于醇分子的羟基不是隐藏在醇分子的内部部分,而是适度地暴露于醇分子的表面,所以羟基能够与药物相互作用,因而醇与药物的相容性提高了。作为具有类似分子结构的一元醇,通过2-己基-1-癸醇与十六烷-8-醇进行比较,揭示了醇分子碳链的支化效应和羟基暴露的效应(参见实施例2和比较例5)。
关于上述的醇,尤其适合使用的是在2位上烷基的碳数为2以上(优选4~12,更优选6~10)的那些醇。例如,可列举2-丁基-1-辛醇、2-乙基-1-癸醇、2-丙基-1-癸醇、2-己基-1-辛醇、2-己基-1-癸醇、5,7,7-三甲基-2-(1,3,3-三甲基丁基)-1-辛醇、2-庚基-1-十一烷醇、2-乙基-1-十六烷醇、2-己基-1-癸醇、2-己基-1-十二烷醇、2-辛基-1-癸醇、2-辛基-1-十二烷醇、2-癸基-1-十四烷醇和2-十二烷基-1-十六烷醇。其中,更优选2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-癸醇、2-己基-1-十二烷醇和2-癸基-1-十四烷醇。
按压敏粘合剂层的总重量计,上述醇的含量能够根据药物的含量等任意地选择,且对其没有特别限制,但其通常为0.1~40wt%,优选0.5~35wt%,更优选0.5~30wt%,最优选0.5~20wt%。当含量小于0.1wt%时,导致一种不能完全获得上述效应的趋势,而另一方面,当含量大于40wt%时,导致如下趋势:整个压敏粘合剂层的内聚力和粘附强度降低。与使用其它有机液体组分如脂肪酸烷基酯相比,考虑到能有效地抑制药物渗出,当上述醇的含量为0.1~40wt%时,可有利地实施本发明。
对包含在压敏粘合剂层中的药物没有特别限制,只要它是在室温或接近室温下为液体的药物,但是分配系数(logPow)为1.0~5.0且40℃的粘度为0.05~100,000mPa·s的药物是合适的。例如,可列举用下式(1)表示的依美斯汀游离碱、用下式(2)表示的克罗米通(crotamiton)、用下式(3)表示的戈洛帕米游离碱等。
在此情况下,“室温或接近室温下为液体的药物”是指,在制备后的粘贴药物制剂的通常保存温度下为液体的药物,所述保存温度即为在1~40℃温度范围内的任何温度。在这样的温度范围内,药物具有如下流动度,使得它能引起渗出。当将药物保持在预定的温度下时,使用E型粘度计测量药物的粘度。根据本发明,当在预定温度下的药物粘度为0.05~100,000mPa·s时,药物在该预定温度下为液体。另外,“logPow”是表示药物的亲水性或疏水性的指数,是根据“用于测试化学品的OCED指南107”(“OCED GUIDELINE FOR THE TESTINGOF CHEMICALS 107”)(所述指南由理事会于1995年7月27日采用,分配系数(正辛醇/水),摇瓶法)中描述的方法对各种药物测量的值,logPow的对数底数为10。
“logPow”通过如下获得:根据上述指南中描述的方法,在将药物分配到水层和正辛醇层,并用适当的方法确定每层中的药物浓度后,进行计算。对药物的定量测定没有特别限制,只要它是一种其可确定性被证实(例如通过证实其校准曲线的线性)的方法,但通常使用吸光光度法、气相色谱或高效液相色谱法。对于没有UV吸收的药物的测量,可使用滴定法和类似的其它方法,只要它们的可确定性被证实。另外,当所述药物为解离物质时,根据所述指南,在抑制其解离时测量logPow时。即,在游离酸或游离碱的情况下,使用合适pH值的缓冲剂作为水层来测量logPow。当所述药物为酸性药物时,使用如下缓冲剂,其pH值比药物pKa值低1以上。当所述药物为碱性药物时,使用如下缓冲剂,其pH值比药物pKa值高1以上。
关于这一点,尽管根据这个指南,通常将logPow测量范围设定为-2~4,但通过使用高灵敏度分析方法如高效液相色谱法来增加测定灵敏度,能够将logPow的测量范围设定为-2~5。
当logPow小于-1.0时,药物的亲水性太高,且因此其与PIB压敏粘合剂的相容性变低,以致有如下情况,即使添加上述醇,也不能得到足够的渗出抑制效应。另一方面,当logPow大于5.0时,就有如下情况:不能得到足够的渗出抑制效应和粘性。关于这一点,根据本发明人的发现,在药物的logPow值为-1.0~5(优选0.0~5.0)的情况下,取决于添加或不添加上述醇,渗出抑制效应存在明显差别,因此从这个角度看,本发明具有重大的技术意义。
另外,当将药物加热至40℃时,使用E型粘度计测量药物在40℃下的粘度。40℃的粘度通常为0.05~100,000mPa·s,优选0.5~50,000mPa·s。对于粘度小于0.05mPa·s的情况,当其与压敏粘合剂溶液共混且然后使其散布在基材上并干燥时,则有如下趋势:由于药物过高的流动性,其易于从压敏粘合剂层中蒸发。另一方面,当40℃的粘度大于100,000mPa·s时,则有如下趋势:由于药物过高的粘度而不能精确地对其进行称重操作。
尽管对压敏粘合剂层中的药物含量没有特别限制,且能够根据药物的释放能力和溶解度以及上述效应来任意地选择该药物含量,所述效应取决于所述醇的种类和添加量而得到,但是该药物含量优选为0.1wt%~40wt%,更优选0.5wt%~40wt%,进一步优选0.5wt%~35wt%。当所述药物含量低于0.1wt%时,尽管由于药物的浓度足够低而能够抑制其渗出,但是有如下趋势:不能充分表现由于添加上述醇而产生的效应。另一方面,当药物含量超过40wt%时,由于药物的浓度太高,所以有如下趋势:不能充分表现由于添加上述醇而产生的渗出抑制效应。当所述药物的含量为0.1wt%~40wt%时,可以看出取决于添加或不添加上述醇而产生的渗出抑制效应的明显差别,因此从这个角度来看,本发明具有重大的技术意义。
另外,对本发明的粘贴药物制剂中使用的PIB压敏粘合剂没有特别限制,只要它基本上包含聚异丁烯,并且它作为压敏粘合剂本身具有适当的粘着性和粘结性即可,可以单独使用一个物种,或使用两个或多个物种的组合。另外,当以单独一个物种的形式包含聚异丁烯时,对聚异丁烯的分子量没有特别限制,但其粘均分子量优选为40,000~5,500,000,更优选45,000~5,000,000。当粘均分子量小于40,000时,有可能难以提供压敏粘合剂层所需的内聚力,而当粘均分子量超过5,500,000时,有可能使压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着性劣化。
考虑到容易地获得适当的压敏粘合剂层柔性以及其对皮肤的刺激,有利的是其包含至少两种具有不同分子量的聚异丁烯。对于这些聚异丁烯,优选由第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的组合构成的那些物质,所述第二聚异丁烯比所述第一聚异丁烯具有更低的分子量,以及当它们处于各自分子量分布范围内时,可以组合两种或更多种具有不同分子量的聚异丁烯。在此情况下,根据本说明书,“至少两种具有不同分子量的聚异丁烯”表示在至少两个独立区域中具有由凝胶渗透色谱法(GPC)测得的分子量分布峰的聚异丁烯。
当聚异丁烯由两种聚异丁烯构成时,对每种聚异丁烯的分子量没有特别限制,但是为了获得优良的粘着性,第一聚异丁烯的粘均分子量优选为1,800,000~5,500,000,更优选2,000,000~5,000,000,第二聚异丁烯的粘均分子量优选为40,000~85,000,更优选45,000~65,000。在此情况下,当第一聚异丁烯的粘均分子量小于1,800,000时,有如下趋势:难以获得压敏粘合剂层所需的内聚力,而当第一聚异丁烯的粘均分子量超过5,500,000时,则有如下趋势:压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着性降低。另外,当第二聚异丁烯的粘均分子量小于40,000时,有可能在压敏粘合剂层中表现出粘性感觉,因而污染皮肤表面,而当该第二聚异丁烯的粘均分子量超过85,000时,则有如下趋势:压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着度降低。
关于这一点,根据本说明书,粘均分子量表示通过如下得到的值:根据200℃的乌伯娄德(Ubbelohde)粘度计的毛细管流动时间,利用Suhulz-Blaschke公式来计算斯托丁格(Staudinger)指数(J0),使用这个J0值根据下面的公式进行计算。
J0=ηSP/c(1+0.31ηSP)cm3/g(Suhulz-Blaschke公式)
ηSP=t/t0-1
t:溶液的流动时间(通过Hagenbach-couette校正公式)
t0:溶剂的流动时间(通过Hagenbach-couette校正公式)
c:溶液的浓度(g/cm2)
J0=3.06×10-2Mv0.65
Mv:粘均分子量
当聚异丁烯由两种具有不同分子量的聚异丁烯构成时,以重量比形式表示的第一聚异丁烯和第二聚异丁烯的混合比优选为1/0.1~1/3,更优选1/0.1~1/2.5,进一步优选1/0.3~1/2。在这两类聚异丁烯中,当第二聚异丁烯的混合比小于下限时,有如下趋势:压敏粘合剂层的皮肤粘合强度的降低量变大,而当该混合比超过上述上限时,有如下趋势:压敏粘合剂层的内聚力的降低量变大。
按压敏粘合剂层的总重量计,总的聚异丁烯含量优选为15~70wt%,更优选15~60wt%。当聚异丁烯含量小于15wt%时,有可能难以提供压敏粘合剂层所需的内聚力,而当其超过70wt%时,有可能使压敏粘合剂层的皮肤粘性和粘着度降低。
根据本发明,可以任意地包含增粘剂。对于增粘剂,可任意地选择和使用那些在粘贴药物制剂领域中通常已知的增粘剂,其例子包括:石油树脂、萜烯树脂、松香树脂、苯并呋喃-茚树脂、苯乙烯树脂和脂环族饱和烃树脂。其中,优选脂环族饱和烃树脂,因为它具有优良的药物储存稳定性。另外,考虑到获得良好的粘着性,使用如下增粘剂,其软化点优选为90~150℃,更优选95~145℃。例如,在脂环族饱和烃树脂的情况下,当软化点小于90℃时,压敏粘合剂层的粘性和内聚力倾向于降低,而当软化点超过150℃时,压敏粘合剂层有变硬的趋势,因而使皮肤粘性劣化。因此,当通过任意地选择增粘剂的种类和软化点来制备粘贴药物制剂时,可以提高皮肤粘性、内聚力和药物稳定性。关于这一点,根据本说明书,软化点是指按照环球法(JIS K 6863)测量的值。
对于脂环族饱和烃树脂,作为市场上的商品,可以列举例如AlconP-100、Alcon P-115、Alcon P-125和Alcon P-140(商品名,由荒川化学工业株式会社(Arakawa Chemical Industries)制造)。
增粘剂可以以一种物种或以两种或更多种物种的组合来使用,当以两种或更多种物种的组合使用时,例如可以组合具有不同种类和软化点的树脂。
按压敏粘合剂层的总重量计,增粘剂的含量优选为15~55wt%,更优选20~50wt%。当增粘剂的含量低于15wt%时,在某些情况下粘着性较差,而当其超过55wt%时,压敏粘合剂层有变硬的趋势,因而使皮肤粘性劣化。
另外,根据本发明,考虑到药物的加速吸收等,除了上述醇和比药物以外,还可以任意地包含有机液体组分。对所述有机液体组分没有特别限制,只要其与聚异丁烯和增粘剂相容,例如可列举脂肪酸烷基酯。
脂肪酸烷基酯的例子包括得自于碳原子数为12~16、优选12~14的高级脂肪酸和碳原子数为1~4的低级一元醇的脂肪酸烷基酯。高级脂肪酸优选月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)或棕榈酸(C16),更优选肉豆蔻酸。对于一元醇,可列举甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等,其中优选异丙醇。因此,最优选的脂肪酸烷基酯为肉豆蔻酸异丙酯。
有机液体组分可以以一种物种的形式单独使用,或以两种或更多种物种的组合形式来使用。按压敏粘合剂层的总重量计,有机液体组分的含量优选为1~40wt%,更优选3~35wt%。当有机液体组分含量小于1wt%时,有如下趋势:不能充分发挥吸收加速等效应;而当其超过40wt%,则有如下趋势:整个压敏粘合剂的粘合强度和内聚力降低。
对背衬没有特别限制,但优选使用那些基本上几乎不渗透药物的背衬;即,背衬不会引起因作为活性成分的药物和添加剂等从后面穿过背衬造成的损失而导致的含量降低。关于背衬,例如,可以使用如下物质的单层膜:聚酯、尼龙、聚偏二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、离子键树脂、金属箔或其类似物或层状膜等。其中,为了进一步提高背衬与压敏粘合剂层的粘性(锚固性能),优选将背衬制成上述材料的无孔塑料膜以及多孔膜的层状膜。在此情况下,在多孔膜的面上形成压敏粘合剂层是有利的。
对于此类多孔膜,可以使用那些提高与压敏粘合剂层的锚固性能的材料,例如可以列举纸、机织织物、非织造织物、针织物、经机械冲孔处理的片等。其中考虑到易于操作等,尤其优选纸、机织织物和非织造织物。考虑到锚固性能、整个粘贴药物制剂的柔性和粘贴容易性的改进,使用厚度为10~200μm的多孔膜。对于相对薄的粘贴药物制剂如膏药型或粘合带型的情况,使用那些厚度为10~100μm的多孔膜。
此外,在使用机织织物或非织造织物作为多孔膜的情况下,其基重优选为5~30g/cm2,更优选6~15g/cm2。作为最合适的背衬,可列举厚度为1.5~6μm的聚酯膜(优选聚对苯二甲酸乙二酯膜)和基重为6~12g/cm2的由聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二酯)制得的非织造织物的层状膜。
在本发明的粘贴药物制剂中,为了在使用前保护压敏粘合剂层的压敏粘合剂表面,有利的是将剥离衬垫层压到压敏粘合剂表面上。对剥离衬垫没有特别限制,只要其能够经受剥离处理,并能够保证足够小的剥离力,剥离衬垫的例子包括:膜如聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二酯,纸如高质量纸和玻璃纸,或将高质量纸或玻璃纸层压的聚烯烃膜,对其通过在与压敏粘合剂层相接触的表面上涂覆有机硅树脂或氟树脂来进行剥离处理。所述剥离衬垫的厚度优选为10~200μm,更优选25~100μm。
对于剥离衬垫,考虑到屏障性能、成本等,优选由聚酯(尤其是聚对苯二甲酸乙二酯)树脂制得的剥离衬垫。而且,在此情况下,考虑到操作容易性,优选厚度为约25~100μm的剥离衬垫。
本发明的粘贴药物制剂能够通过如下来制备:例如,将含两种不同分子量的聚异丁烯和增粘剂的PIB压敏粘合剂、上述的一元醇和药物溶解于合适的溶剂如甲苯中,通过应用和干燥这样得到的用于在剥离衬垫上形成压敏粘合剂层的组合物溶液来形成压敏粘合剂层,然后,将背衬层压到压敏粘合剂层上。或者,也能够按如下制备:例如,在背衬上直接应用上述的用于形成压敏粘合剂层的组合物溶液并将其干燥,由此在背衬上形成压敏粘合剂层。在一些情况下,当将其一次性以很浓的形式应用时,难以将用于形成压敏粘合剂层的组合物溶液均匀地干燥,因此也可以重复应用操作两次或更多次,以得到具有足够厚度的压敏粘合剂层。关于这一点,压敏粘合剂层的厚度通常为10~300μm,优选20~250μm。另外,对粘贴药物制剂的形状没有特别限制,例如它可以为带状、片状等。
优选的是,本发明的粘贴药物制剂在使用前以密封包装的形式保存或运输。可以如下进行包装:例如,用包装材料对单片粘贴药物制剂或几片堆叠的粘贴药物制剂进行包装,然后用热封紧密封闭周边。所述包装材料包括例如片形式或膜形式的材料,对其没有特别限制。在此情况下,考虑到包装的容易性或气密性,希望使用允许热封的材料。这类包装材料具体并优选包括:使用可热封的塑料片的那些包装材料,如聚乙烯、离子键树脂、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯腈共聚物、聚乙烯醇共聚物等。特别地,为了防止包含在粘贴药物制剂中的药物活性成分与周围空气接触而造成污染或氧化,优选使用层状的不透气膜如聚酯膜或金属箔。所用包装材料的厚度为10~200μm。更优选使用高屏障性的聚丙烯腈共聚物作为上述包装材料的最内层。
此外,适当的是,考虑通过模压(embossing)包装材料、干边(dryedge)处理(相比粘贴药物制剂,稍微扩大了上述衬垫部分)或起泡成型处理(使得接触面积很小)形成的包装形式,这是因为担心当压敏粘合剂成分从粘贴药物制剂的侧面流出时,对包装的操作如从包装中取出会变得更糟。
本发明的粘贴药物制剂可以在就要使用前例如通过撕开上面的包装而从包装中取出,剥去剥离衬垫,然后将暴露的压敏粘合剂表面应用到皮肤。
另外,尽管本发明的粘贴药物制剂根据患者的年龄、体重、症状等变化,但是对于成年人,将粘贴药物制剂应用到皮肤表面的次数通常为大约一天一次或两天一次。
实施例
接下来通过参考实施例来进一步说明性地描述本发明,但是这些实施例不限制本发明。关于这一点,在实施例等中使用的缩写如下。
PIB:PIB压敏粘合剂(组成:B200/6H/P140=34/26/40)
B200:Oppanol(R)B200(由巴斯夫(BASF)制造)聚异丁烯,粘均分子量为4,000,000
6H:HIMOL 6H(由日本石化公司(Nippon Petrochemicals)制造)聚异丁烯,粘均分子量为60,000
P140:ARKON(R)P140(由荒川化学工业株式会社制造)增粘剂,脂环族饱和烃树脂,软化点为140℃
IPM:LISONOL 18SP(由Kokyu Alcohol Kogyo制造),2-辛基-1-癸醇/2-己基-1-十二烷醇=1/1的混合物
(实施例1~6和比较例1~12)
将根据表1配制的用于形成压敏粘合剂层的各种组成溶于甲苯中,制得粘性溶液。将这样得到的溶液涂覆到经应用有机硅剥离处理的由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制得的衬垫(75μm)上,将其干燥后的厚度为80μm,在热空气循环干燥器中干燥上述产物以除去甲苯,从而形成压敏粘合剂层。随后,将厚度为25μm的作为背衬的PET膜应用到压敏粘合剂层上以得到片状粘贴药物制剂。
表1
使用实施例1~6和比较例1~12中得到的各种粘贴药物制剂进行了下面的试验。
1.抗渗出性
当从粘贴药物制剂剥去衬垫时,视觉观察液体物质是否粘合到衬垫上,并按如下标准评价。评价结果显示在表2中。
○:没有液体物质粘合到衬垫上
△:有少量液体物质粘合到衬垫上
×:有大量液体物质粘合到衬垫上
2.锚固性能
当从粘贴药物制剂上剥去衬垫(衬垫剥离操作)时,评价压敏粘合剂层是否锚固到背衬的面上。另外,当将粘贴药物制剂应用到酚树脂板上,并将粘贴药物制剂从其上剥去时,评价压敏粘合剂层是否锚固到背衬的面上(粘性测试)。关于这一点,按如下标准来评价锚固性能。评价结果显示于表2中。
○:根据衬垫剥离操作和粘性试验,压敏粘合剂层锚固到背衬上
△:根据衬垫剥离操作,压敏粘合剂层锚固到背衬上,但是根据粘性试验,压敏粘合剂层未锚固到背衬上。
×:根据衬垫剥离操作,压敏粘合剂层未锚固到背衬上。
3.粘附感觉
关于粘附感觉,在剥离衬垫后,用手指接触暴露的压敏粘合剂层时,根据下面的标准来进行感觉评价。评价结果显示于表2中。
○:粘附感觉足够强。
△:粘附感觉稍微有点弱。
×:粘附感觉很弱。
4.粘合强度测量
通过如下来测量粘合强度(剥离强度):将每个切成24mm宽的带状样品应用到酚树脂板上,通过具有850g负载的辊子的一次往复运动使其紧密粘合,然后以300mm/min的速度在180度方向上对其进行剥离。测量结果显示于表2中。
5.测量40℃的粘度
使用E型粘度计(由Tokyo Keiki制造的E型粘度计,VISCONIC型ED)测定了药物在40℃时的粘度。测试结果显示于表3中。
6.测量logPow
根据“用于测试化学品的OCED指南107(OCED GUIDELINE FORTHE TESTING OF CHEMICALS 107)(理事会于1995年7月27日采用,分配系数(正辛醇/水),摇瓶法”)测定了logPow。在测定LogPow时的水层、测定方法和LogPow的测量结果显示在表3中。
表2
抗渗出性 | 锚固性能 | 粘附感觉 | 粘附强度(N/24mm) | |
实施例1 | ○ | ○ | ○ | 7.7 |
实施例2 | ○ | ○ | ○ | 1.8 |
实施例3 | ○ | ○ | ○ | 6.6 |
实施例4 | ○ | ○ | ○ | 1.3 |
实施例5 | ○ | ○ | ○ | 0.22 |
实施例6 | ○ | ○ | ○ | 0.72 |
比较例1 | × | △ | × | 不可测 |
比较例2 | × | △ | × | 不可测 |
比较例3 | × | × | × | 不可测 |
比较例4 | △ | △ | × | 不可测 |
比较例5 | △ | ○ | ○ | 0.2 |
比较例6 | × | × | × | 不可测 |
比较例7 | ○ | ○ | × | 0.05 |
比较例8 | △ | △ | × | 不可测 |
比较例9 | △ | ○ | × | 8.2 |
比较例10 | △ | ○ | × | 9.4 |
比较例11 | △ | ○ | ○ | 0.25 |
比较例12 | △ | ○ | △ | 0.12 |
表3
药物 | 水层 | 测定方法 | LogPow | 粘度(40℃,mPa·s) | 分子量 |
依美斯汀游离碱 | pH10的缓冲液 | HPLC法 | 2.4 | 280 | 302 |
克罗米通 | 蒸馏水 | HPLC法 | 3.1 | 16 | 203 |
戈洛帕米游离碱 | pH10的缓冲液 | HPLC法 | 4.8 | 4500 | 485 |
丙三醇 | 蒸馏水 | 滴定法 | -1.1 | 270 | 92 |
特比萘芬游离碱 | pH9.2的缓冲液 | HPLC法 | >5.0 | 280 | 291 |
结果
关于实施例1~4和比较例1~6
在实施例1~4的粘贴药物制剂中,其包含作为药物的粘度(40℃)为280mPa·s且logPow值为2.4的依美斯汀游离碱,并包含2-辛基-1-十二烷醇、2-己基-1-癸醇、2-癸基-1-十四烷醇或2-辛基-1-癸醇和2-己基-1-十二烷醇的混合物,没有观察到渗出,它们的锚固性能和粘附感觉两者都很好,粘附强度与比较例相比也很强。
另一方面,在比较例1~4和6的粘贴药物制剂中,其分别包含肉豆蔻酸异丙酯(酯)、异硬脂酸(酸)、丙二醇二辛酸酯(二酯)、二十烷-1-醇(直链醇)或2-乙基-1-己醇(具有8个碳原子的2-烷基-1-烷醇),没有发现渗出,粘附感觉很弱,锚固性能不足,而且,由于不足的锚固性能,粘附强度不可测。
另外,在比较例5的粘贴药物制剂中,其包含与2-己基-1-癸醇类似的结构但为直链仲醇的十六烷-8-醇,尽管其具有适当的锚固性能,但是与实施例1~4中的粘贴药物制剂相比,其粘附强度很差。
关于实施例5和比较例7
在实施例5的粘贴药物制剂中,其包含粘度(40℃)为16mPa·s且logPow值为3.1的克罗米通,并且还包含2-辛基-1-十二烷醇,没有发现渗出,其锚固性能和粘附感觉两者都很好,且其拥有足够的粘附强度。
另一方面,对于比较例7的粘贴药物制剂,其包含肉豆蔻酸异丙酯,该粘贴药物制剂粘附强度不足。
关于实施例6和比较例8
对于实施例6的粘贴药物制剂,其包含粘度(40℃)为4,500mPa·s且logPow值为4.8的戈洛帕米,向所述粘贴药物制剂中添加2-辛基-1-十二烷醇,没有观察到渗出,且其锚固性能和粘附感觉两者都很好。
另一方面,对于比较例8的粘贴药物制剂,其包含肉豆蔻酸异丙酯,发现有渗出,粘附感觉和锚固性能很弱,且由于固定性能不足而无法测量粘附强度。
关于比较例9和10
对于比较例9和10的粘贴药物制剂,所述粘贴药物制剂包含粘度(40℃)为270mPa·s且logPow值为-1.1的丙三醇,丙三醇如斑点样渗出,这是因为由于其高亲水性能而不显示与PIB压敏粘合剂的相容性。另外,当用手指接触压敏粘合剂面时,短时间内有粘附感觉,但是接触的手指由于所述的渗出而容易滑动,渗出的液体物质扩散到整个手指,在那个时刻,粘附感觉完全消失。在粘附强度测试中,没有斑点状渗出的部分显示较高的粘附强度值,但因为发生了上述现象而不实用。即使添加了2-辛基-1-十二烷醇,也不能得到渗出抑制效应。
关于比较例11和12
对于比较例11和12的粘贴药物制剂,所述粘贴药物制剂包含粘度(40℃)为280mPa·s且logPow值大于5.0的特比萘芬,当药物含量为20wt%时,由于其与PIB压敏粘合剂初始良好的相容性而不发生渗出,但是当将药物含量调整为25wt%时,则产生少量的渗出。另外,即使将肉豆蔻酸异丙酯改变为2-辛基-1-十二烷醇,也没有渗出抑制效应。
尽管参考具体实施方案详细描述了本发明,但是,对于本领域技术人员显而易见的是,在不背离其精神和范围的情况下可进行各种变化和修改。
本申请基于2005年12月13日提交的日本专利申请2005-358469号和2006年12月6日提交的日本专利申请2006-328952号,所述参考文件的内容通过引用的方式结合到本文中。
此外,在此引用的所有文献都以其全文结合到本文中。
工业应用性
根据本发明的粘贴药物制剂,通过在压敏粘合剂层中包含具有12~28个碳原子的支化一元醇,可明显增加PIB压敏粘合剂与室温或接近室温下为液体的药物的相容性。结果,不但使得增加药物的共混量成为可能,而且能够抑制药物从压敏粘合剂层中的渗出,并且,能够获得足以满足实用要求的压敏粘附特性。因此,能够提供一种可实现药理作用与压敏粘附特性高度相容的粘贴药物制剂。
Claims (5)
1.一种粘贴药物制剂,其包括:
背衬;和
层压到所述背衬单面上的压敏粘合剂层,所述压敏粘合剂层包含:具有12~28个碳原子的支化一元醇,在室温或接近室温下为液体的除比索洛尔的游离碱之外的药物,以及聚异丁烯压敏粘合剂,
其中所述支化一元醇为伯醇。
2.如权利要求1所述的粘贴药物制剂,其中所述药物的logPow值为-1.0~5.0,以及40℃的粘度为0.05~100,000mPa·s。
3.如权利要求1所述的粘贴药物制剂,其中所述支化一元醇为2-烷基-1-烷醇。
4.如权利要求3所述的粘贴药物制剂,其中所述2-烷基-1-烷醇的2位上烷基的碳原子数为2以上。
5.如权利要求1~4中任一项所述的粘贴药物制剂,其中所述支化一元醇为选自如下物质中的至少一种:2-己基-1-癸醇、2-辛基-1-癸醇、2-己基-1-十二烷醇、2-辛基-1-十二烷醇和2-癸基-1-十四烷醇。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005358469 | 2005-12-13 | ||
JP358469/2005 | 2005-12-13 | ||
JP328952/2006 | 2006-12-06 | ||
JP2006328952A JP5015562B2 (ja) | 2005-12-13 | 2006-12-06 | 貼付製剤 |
PCT/JP2006/324875 WO2007069662A1 (ja) | 2005-12-13 | 2006-12-13 | 貼付製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101330908A CN101330908A (zh) | 2008-12-24 |
CN101330908B true CN101330908B (zh) | 2011-01-12 |
Family
ID=38162965
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2006800468551A Expired - Fee Related CN101330908B (zh) | 2005-12-13 | 2006-12-13 | 粘贴制剂 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090169603A1 (zh) |
EP (1) | EP1961415A4 (zh) |
JP (1) | JP5015562B2 (zh) |
KR (1) | KR101166599B1 (zh) |
CN (1) | CN101330908B (zh) |
CA (1) | CA2633027C (zh) |
WO (1) | WO2007069662A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5058531B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2012-10-24 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
JP4945228B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-06-06 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
WO2008105038A1 (ja) * | 2007-02-23 | 2008-09-04 | Nichiban Company Limited | 抗真菌症用貼付剤 |
US8703178B2 (en) * | 2007-03-08 | 2014-04-22 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous administration device of bisoprolol |
JP5776079B2 (ja) * | 2010-02-26 | 2015-09-09 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
JP5412323B2 (ja) * | 2010-02-26 | 2014-02-12 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤 |
CN101862478B (zh) * | 2010-06-12 | 2013-01-02 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 一种具有药物温敏控释作用支架的制备方法 |
EP2898879B1 (en) * | 2012-09-21 | 2020-02-12 | Nitto Denko Corporation | Support body for transdermal patch or transdermal preparation, and transdermal patch and transdermal preparation using same |
EP2907515B1 (en) * | 2012-10-11 | 2019-01-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Skin patch |
EP3100733B1 (en) | 2014-01-31 | 2018-12-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Emedastine-containing tape |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3518707A1 (de) * | 1985-05-24 | 1986-11-27 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Nitro-pflaster |
JP3541849B2 (ja) * | 1991-04-19 | 2004-07-14 | 久光製薬株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
JPH0733665A (ja) * | 1993-05-18 | 1995-02-03 | Kanebo Ltd | エメダスチンを含有する粘着性貼付剤 |
DE19512181C2 (de) * | 1995-03-31 | 2003-11-06 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer |
JPH11506744A (ja) | 1995-06-07 | 1999-06-15 | ノウブン ファーマシューティカルズ インク. | 室温で液体である低分子量薬を含む経皮組成物 |
US6316022B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
US20040142024A1 (en) | 1999-07-27 | 2004-07-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Patch formulation for external use |
FR2807323A1 (fr) * | 2000-04-10 | 2001-10-12 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, renfermant un steroide et un 2-alkyl alcanol ou un ester |
DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
DE10060550C1 (de) * | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
PT1400240E (pt) * | 2001-05-31 | 2010-06-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Pensos de absorção percutânea |
DE10212864B4 (de) * | 2002-03-22 | 2005-12-22 | Beiersdorf Ag | Polymermatrizes umfassend ein Mischsystem zur Löslichkeitsvermittlung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
JP2003300873A (ja) * | 2002-04-12 | 2003-10-21 | Nitto Denko Corp | 貼付剤およびその製造方法 |
JP4295467B2 (ja) * | 2002-04-12 | 2009-07-15 | 日東電工株式会社 | 貼付剤およびその製造方法 |
JP2004307364A (ja) * | 2003-04-03 | 2004-11-04 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収貼付剤 |
JP4989892B2 (ja) * | 2004-01-30 | 2012-08-01 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤入り包装袋 |
JP4764337B2 (ja) * | 2004-04-23 | 2011-08-31 | 久光製薬株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
JP4705343B2 (ja) * | 2004-07-09 | 2011-06-22 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤用基剤およびこれを用いた皮膚貼付製剤 |
JP4824963B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-11-30 | 日東電工株式会社 | 貼付材及び貼付製剤 |
JP4745747B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-08-10 | 日東電工株式会社 | フェンタニル含有貼付製剤 |
ES2596809T3 (es) * | 2004-10-08 | 2017-01-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo |
JP4799874B2 (ja) * | 2005-01-25 | 2011-10-26 | 日東電工株式会社 | 貼付剤 |
JP5058531B2 (ja) * | 2005-09-09 | 2012-10-24 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
JP4945228B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-06-06 | 日東電工株式会社 | ビソプロロール含有貼付製剤 |
-
2006
- 2006-12-06 JP JP2006328952A patent/JP5015562B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-13 WO PCT/JP2006/324875 patent/WO2007069662A1/ja active Application Filing
- 2006-12-13 CA CA2633027A patent/CA2633027C/en active Active
- 2006-12-13 KR KR1020087016979A patent/KR101166599B1/ko active IP Right Grant
- 2006-12-13 EP EP06834630A patent/EP1961415A4/en not_active Withdrawn
- 2006-12-13 CN CN2006800468551A patent/CN101330908B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-13 US US12/097,220 patent/US20090169603A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007069662A1 (ja) | 2007-06-21 |
CA2633027A1 (en) | 2007-06-21 |
US20090169603A1 (en) | 2009-07-02 |
KR101166599B1 (ko) | 2012-07-18 |
EP1961415A4 (en) | 2013-02-27 |
CA2633027C (en) | 2012-01-10 |
JP2007186500A (ja) | 2007-07-26 |
JP5015562B2 (ja) | 2012-08-29 |
EP1961415A1 (en) | 2008-08-27 |
KR20080079311A (ko) | 2008-08-29 |
CN101330908A (zh) | 2008-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101330908B (zh) | 粘贴制剂 | |
CN101330910B (zh) | 含比索洛尔的粘贴制剂 | |
JP4799874B2 (ja) | 貼付剤 | |
CN101336907B (zh) | 贴片及贴片制剂 | |
JP5578851B2 (ja) | イオン対マイクロリザーバを含む経皮治療システム | |
CZ301726B6 (cs) | Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanu a ambifilních rozpouštedel | |
CN101626761A (zh) | 比索洛尔的经皮给药装置 | |
AU733564B2 (en) | Gel-form pressure-sensitive adhesive, and adhesive material and adhesive medicinal preparation both containing the same | |
CN101262858B (zh) | 含有比索洛尔的胶粘药物制剂 | |
JPS597687B2 (ja) | 医薬部材 | |
JPS5835112A (ja) | 複合製剤 | |
JPS63203613A (ja) | 親水性経皮投与製剤 | |
JPH05139961A (ja) | 医療用感圧性接着剤及びこれを用いた医療用製剤 | |
JPS60203664A (ja) | 貼付剤 | |
JP3023387B2 (ja) | 薬物投与用粘着剤 | |
JP3226395B2 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
CN101590291A (zh) | 医卫材料用凝胶组合物及其模制品和粘合剂材料或制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110112 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |