CN1640388A - 含有妥洛特罗的压敏胶，透皮贴剂及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有妥洛特罗的透皮贴剂及制备方法和应用。本发明所用的压敏胶为熔点50～250℃的热熔型压敏胶。所说的热熔压敏胶是以热塑性聚合物为主的胶粘剂，它兼有热熔和压敏双重特性，在溶融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能比较容易地被剥离，不污染被粘接表面。与现有技术相比，高生产率，不含溶剂，贮存时间长，在低于0℃以下的温度下贮存时，对产品性能没有显著的影响，制备和使用简单，可以很方便在生产和停产之间切换。最大优点是不含有机溶剂，低公害、涂布速度快，自动化程度高、制品成本低。

Description

含有妥洛特罗的压敏胶，透皮贴剂及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种透皮贴剂及制备方法，具体涉及妥洛特罗透皮贴剂及制备方法。

背景技术

妥洛特罗，又名妥布特罗、丁氯喘，为选择性β2受体激动剂，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，对心脏的兴奋作用较弱。临床使用表明，本品除有明显的平喘作用外，还有一定的止喘、祛痰作用，一般口服后5-10min起效，作用可维持4-6h。主要用于防治支气管哮喘、哮喘性支气管炎等。盐酸妥洛特罗的剂型主要有片剂和小儿止咳糖浆。

中国专利ZL96198929.7及ZL98126197.3均公开了两种妥洛特罗贴剂，中国专利ZL96198929.7采用平均颗粒大小为2-20um的妥洛特罗微晶混悬于合成橡胶中，该工艺操作复杂，可靠性差，所需的药物剂量大，由于药物以微晶的形式而不是溶解的形式存在于橡胶压敏胶中，药物透皮速率较小。中国专利ZL98126197.3采用高于5％的妥洛特罗与丙烯酸粘合剂或橡胶粘合剂混合，另含有5-50wt％的添加剂，该添加剂为透皮促渗剂。该工艺采用的药物剂量大，制备过程中需要使用有机溶剂，生产工艺复杂，设备投入大，且造成严重的环境和人员危害。残留的溶剂会对皮肤产生刺激性。同样，采用橡胶压敏胶，皮肤过敏发生率增大。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一种含有妥洛特罗的压敏胶；

本发明需要解决的技术问题之二是公开一种含有妥洛特罗的透皮贴剂及制备方法和应用，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的技术方案：

一种含有妥洛特罗的压敏胶，其特征在于，包括热熔压敏胶、透皮促渗剂和解于其中的治疗有效量的妥洛特罗构成；

优选组分和含量包括：

热熔压敏胶    80～98％

妥洛特罗      1-10％

透皮促渗剂    1～10％

本发明所用的压敏胶为熔点50～250℃的热熔型压敏胶。

所说的热熔压敏胶是以热塑性聚合物为主的胶粘剂，它兼有热熔和压敏双重特性，在溶融状态下涂布，冷却硬化后施加轻压便能比较容易地被剥离，不污染被粘接表面。可采用市售产品，如上海远景胶粘材料有限公司的热熔压敏胶；其一般组成为热塑性弹性体以及增粘剂、增塑剂、填充剂和抗氧剂。

其优选的重量份数包括：

热塑性弹性体    100份

增粘剂          100～120份

填充剂          40～60份

抗氧剂          0.1～1份

增塑剂          0～10份

热塑性弹性体优选苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)或聚氨酯等

所说的增粘剂为萜烯树脂、石油树脂、松香等；

所说的增塑剂为邻苯二甲酸二丁脂、白油等；

所说的填充剂为环烷油；

所说的抗氧剂为N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌。

具体可参阅《压敏胶粘剂》(张爱清编著，化学工业出版社，北京2002年公开的配方。

所说的透皮促渗剂为丙二醇、乙醇或氮酮中的一种，优选丙二醇或乙醇。

所说的妥洛特罗为具有如下结构通式的化合物：

上述含有妥洛特罗的压敏胶可用于制备妥洛特罗透皮贴剂，该透皮贴剂由背衬层、药物与压敏胶形成的贮库层及防粘层构成。

所用的背衬层为含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布；

所用的防粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜。

本发明公开的透皮贴剂的制备方法包括下列步骤：

(1)配料：将压敏胶加热至其熔点以上10-15℃，将妥洛特罗溶解其中；

(2)涂布：在保温条件下将含药压敏胶涂布于防粘层；

(3)覆盖：涂布后覆盖上背衬层；

(4)冲切：冲切成合适的大小，即得。

本发明所用的压敏胶为热熔压敏胶，与现有技术相比，具有如下优点：高生产率，不含溶剂，贮存时间长，在低于0℃以下的温度下贮存时，对产品性能没有显著的影响，制备和使用简单，可以很方便在生产和停产之间切换。最大优点是不含有机溶剂，低公害、涂布速度快，自动化程度高、制品成本低。

研究表明，哮喘最易在凌晨4:00-5:00之间发作，日用一张本贴剂，睡前使用，血药浓度在清晨达到高峰，能有效地防止哮喘发作，提高患者的睡眠质量。透皮贴剂采用透皮控释给药技术，可以维持药物长达24小时，用药剂量减少，血药浓度平稳，毒副反应降低，与常规给药方式相比，具有明显的优越性，病人携带和使用方便、毒副作用小。

附图说明

图1为含有妥洛特罗的透皮贴剂的结构示意图。

图2为透皮贴剂体外试验曲线。

图3体外释药试验。

图4为大鼠透皮给药血清中妥洛特罗的药时曲线。

具体实施方式

参见图1，本发明的含有妥洛特罗的透皮贴剂包括背衬层1、药物与压敏胶形成的贮库层2及防粘层3构成，药物与压敏胶形成的贮库层2涂布于防粘层3上，背衬层1覆盖在贮库层2另一侧。

                        实施例1

[处方](以1000片计)

妥洛特罗0.5g，丙二醇10g，热熔压敏胶39.5g。

工艺：将药物加至丙二醇中溶解，将压敏胶加热至110℃熔融，加入含药物溶液，混匀，涂布于防粘层上，冷却后覆盖上背衬层，冲切成3.3cm～3.0cm即得，每片内含妥洛特罗1％。

所说的压敏胶的熔点为100℃，采用上海远景胶粘材料有限公司的YY-100压敏胶，其组分和重量份数为：

聚氨酯100份，石油树脂100份，白油2份，环烷油20份，N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌1份。

                         实施例2

[处方](以1000片计)

妥洛特罗2.5g，乙醇5g，热熔压敏胶42.5g。

工艺：将药物加至乙醇中溶解，将压敏胶加热至110℃熔融，加入含药物溶液，混匀，涂布于防粘层上，冷却后覆盖上背衬层，冲切成3.3cm～3.0cm即得。

所说的压敏胶的熔点为100℃，采用上海远景胶粘材料有限公司的YY-90压敏胶，其组分和重量份数为：

氢化苯乙烯100份，松香100份，白油2份，环烷油50份，N，N-二丁基氨基二硫代甲酸锌1份。

                          实施例3

体外透皮试验

1.皮肤的处理

裸鼠离体皮肤：将两周龄的裸鼠断颈处死，剥离皮肤，仔细除去皮下脂肪，-30℃冷藏备用。使用前先解冻，生理盐水洗净。

人离体皮肤：术后2小时内的人乳房皮肤除去皮下脂肪层，生理盐水洗净后-30℃冷藏备用。

2.透皮试验

采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃。搅拌速度500prm，透皮面积2.8cm²，接收池体积7.5ml，接收液为40％PEG400-生理盐水溶液。

将实施例1的贴片粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，定时取样0.5ml，补充32℃恒温的空白接收液。样品用高压液相色谱进行分析。结果见表1及图2。

图2中，曲线1代表实施例1，曲线2代表实施例2。

表1.不同压敏胶用量对妥洛特罗透过裸鼠皮肤的影响(X±SD，n＝6)

                  2.8cm²累积透过量(ug)

时间(hr)         3％              5.2％

1.0         49.73±8.99      121.94±18.35

2.0         92.48±20.84     229.58±30.96

4.0         143.74±28.65    339.86±23.14

6.0         201.06士12.04    418.77±22.61

8.0         209.40±44.41    446.47±16.31

10.0        220.19±31.71    484.91±37.94

12.0                         481.17±44.48

16.0                         464.11±27.23

20.0                         453.82±29.47

24.0        319.16±48.57    462.84±112.25

                      实施例4

体外释药试验

取实施例1的贴片，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第三法)，32℃，以水500ml为溶剂，转速每分钟50转，依法操作。定时各取溶液5ml，滤过，照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录VD)，精密量取50111，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取60℃减压干燥至恒重的盐酸妥洛特罗10mg(以C₁₂H₁₈CINO计)，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，精密量取2ml置50ml量瓶中，用水稀释刻度，同法测定，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的释放量。结果见图3，表明药物可以从贴剂中完全释放出。

                      实施例5

皮肤刺激性试验

1.试验方法，取家兔6只，平均分成2组，分别为完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h将动物背部脱毛。将受试物(实施例1的贴片)和对照物(空白贴片)各5片分别贴于动物背部的受试物区和对照物区(50cm²)，每日敷贴1次，连续7天。于末次给药后24h用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1、24、48和72h敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的恢复情况和时间，对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行刺激反应评分及刺激强度评价。

2.试验结果，本品经家兔皮肤刺激试验，完整皮肤组及破损皮肤给药均未见刺激反应。

3.结论，本品经家兔皮肤刺激，无刺激性。

                     实施例6

皮肤过敏试验

1.试验方法，取250～300g健康豚鼠30只，每组10只，雌雄各半，给药前将豚鼠背部左侧(致敏)或右侧(激发)毛脱掉，去毛范围每侧约4×4cm，第一组敷实施例1的贴片，第二组敷空白贴片；第三组每侧敷阳性致敏物，2，4二硝氯苯的1％乙醇溶液0.2ml。

致敏：取实施例1的贴片在动物左侧脱毛区外层用橡皮膏固定，持续6h。第7天和第14天以同样方法各重复一次。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试物组。

激发：于末次致敏后14天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区外层用橡皮膏固定，6h后受试物，即刻观察，然后于24，48，72h再次观察皮肤过敏反应情况。阴性对照组和阳性对照组方法均同受试物组。

对每只动物试验结果按新药临床前研究指导原则进行过敏反应评分及过敏强度评价。

2.试验结果，本品经豚鼠皮肤过敏试验，无致敏性。

                         实施例7

妥洛特罗贴剂的药动学试验

透皮给药(采用实施例1的贴片)

实验前用剪刀仔细剪取动物的腹部皮肤，以免剪伤皮肤，为保障透皮制剂与皮肤完全贴合，给药后四周用胶布粘紧。大鼠禁食过夜10hr，于次日晨7:00给药，给药后1hr内禁水，禁食。于服药前取空白血样，服药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、8.0、12.0、24hr(共9点)分别从尾静脉取血0.3ml-0.5ml于试管中，离心取血清0.1ml，-20℃冷冻待测。动物实验期间未出现皮肤刺激性，停止给药后未见红斑、水肿，局部皮肤充血，但2hr后消失。

大鼠透皮给药血清中妥洛特罗的药时曲线见图4，由图4可见，妥洛特罗贴片透皮给药可以维持长达24h的平稳血药浓度，且其血药浓度水平随着给药面积的增加而增高。

                         实施例8

妥洛特罗贴片的动物药效学试验

实验材料及实验方法

1.实验动物，体重317～607g的Hartley雄性豚鼠，离体实验组6～8只，透皮给药实验组7～8只。体重7-12kg的雌雄成年狗，每组5只。

2.药物，实施例1的妥洛特罗透皮贴剂。

3.对离体气管肌的作用，离体豚鼠的气管，制成气管锁状标本，悬挂在通有95％O₂+5％CO₂混合气体且负荷为0.5g的37℃的Krebs-Henselect液槽中，静止时相对紧张状态的被试验药的作用通过等张性的探头记录到记录仪上。被实验药累积于液槽中，最后以异丙肾上腺素(10-6M)处理，所得气管肌弛缓的值作为100％，计算EC50。

4.对离体右心房的作用，摘除豚鼠右心房，制成右心房标本，悬挂在通有95％O₂+5％CO₂混合气体的30℃的Krebs-Henselect液槽中，主负荷为0.5g的等张性探头，通过测瞬间拍动数的心拍计，数据记录在记录仪上。被实验药累积于液槽中，以试验前的心拍动数为100％，求被试验药的20％拍动数增加摩尔浓度(EC20值)。

5.对豚鼠的气管阻力、心拍数及血压的作用

气管抵抗的测定按Konzett-Rossler的方法实行。在单次透皮给药实验中，用氨甲酸乙酯(1.5g/kg，ip)麻醉豚鼠，固定背部后，切开颈部露出气管，插入气管插管。一端连接于人工呼吸器，进行人工呼吸。将另一端的溢流变化通过探头得到空气量的变化作为气管阻力，记录数据。全身血压的测定：从右总颈动脉插入插管，连接到压力传导器上，通过瞬间心拍计测定，并在各记录仪上记录数据。维生素以10ug/kg以30分钟的间隔自右总颈脉投入。

连续透皮给药实验，连续7天，1天8小时在除毛的腹部皮肤处贴上妥洛特罗贴剂及安慰剂。第8天，与单次透皮给药相同，测定氨甲酸乙酯麻醉下的气管阻力、心拍数及血压，贴上妥洛特罗贴剂，进行与单次连续透皮给药相同的评价。

被试验药的投给后时间，为了方便，表示被试验药物5分钟前投维生素的投给时间，开始的经过时间。

6.麻醉犬的气管阻力、心拍数及血压的作用，气管阻力的测定，按Konzett-Rossler的方法实行。用戊巴比妥麻醉，固定背部后，切开颈部进行人口呼吸。为了消除自发呼吸的影响，切断左右的横隔神经，从左大腿静脉持续注入药物，为了麻醉的深度一定，从左侧静脉连续注入戊巴比妥(3～6mg/kg.hr)。将气管插管的另一端的溢流变化通过气流抵抗器及差压传导体得出的流速作为气管阻力，记录仪记录。全身血压的测定，从右大腿动脉插入插管连接压力传导器。

十二指肠的投药，十二指肠内投药用的导管口插入十二指肠内，之后的实验方法与透皮投药相同，测定气管阻力、心拍数及血压。

二.结果，

1.对离体气管肌及右心房的作用，对于摘除豚鼠气管肌的静止时紧张状态，表明妥洛特罗的作用与其它对照药物相同。

2.对豚鼠的气管阻力、心拍数及血压

2.1单次透皮给药实验

对麻醉豚鼠进行维生(3ug/kg)静脉内投药，观察到了气管狭窄气管阻力的现象。维生素气管狭窄可以用2mg、4mg的妥洛特罗贴剂予以抑制，显示了支气管扩张作用。支气管扩张作用在2mg投药3h后发现，4mg投药2h后开始达到最大，持续到投药后8h后未发现对心拍数及血压的作用。

2.2连续透皮给药实验

使用妥洛特罗透皮贴剂，连续7天给药豚鼠，第8天在麻醉下透皮给药，维生素气管狭窄得到抑制，显示了支气管扩张。连续7天贴安慰剂，第8天用妥洛特罗透皮给药，2组进行比较，支气管扩张作用无差别，显示无因连续给药而作用减弱的现象。

3.对麻醉犬的气管阻力、心拍数及血压的作用

对于麻醉犬进行维生素10ug/ml的静脉投药，观察到气管狭窄气管扩张增加现象。维生素气管狭窄用妥洛特罗的8mg的透皮给药而得到抑制，显示了支气管扩张作用。支气管扩张作用在投药2～5h后随时间而慢慢显示，5.5hr的作用最强，抑制率达64％。该作用之后也不减弱，直至8h。十二指肠内给药了也能抑制气管狭窄，支气管扩张作用发生更快，投药0.5h后显示作用最大，以后慢慢减弱，其最大抑制率为55％，与透皮给药4h～8h的气管抑制率相同。透皮给药引起的支气管扩张作用与投药0.5h后开始至1.5h后的十二指肠内给药作用相比更弱。但强度与投药3.5h后的相同，投药5h～8h的透皮给药的支气管扩张作用与十二指肠内投药相比没有更强。

妥洛特罗的心拍数及血压的作用在投药后8h内的认可，十二指肠内给药心拍数在0.5h会增加，血压在给药0.5h后开始下降。比较十二指肠内给药及透皮给药对循环系统的影响，十二指肠内的作用更强。

Claims (10)

1.一种含有妥洛特罗的压敏胶，其特征在于，包括热熔压敏胶、透皮促渗剂和解于其中的治疗有效量的妥洛特罗构成，所说的透皮促渗剂为丙二醇、乙醇或氮酮中的一种或一种以上。

2.根据权利要求1所述的压敏胶，其特征在于，组分和重量百分比含量包括：

热熔压敏胶      80～98％

妥洛特罗        1-10％

透皮促渗剂      1～10％。

3.根据权利要求1所述的压敏胶，其特征在于，所用的压敏胶为熔点50～250℃的热熔型压敏胶。

4.根据权利要求3所述的压敏胶，其特征在于，所用的压敏胶为熔点50～250℃的热熔型压敏胶。

5.根据权利要求1～4任一项所述的压敏胶，其特征在于，所说的热熔压敏胶是以热塑性聚合物为主的胶粘剂，其组成包括热塑性弹性体以及增粘剂、增塑剂、填充剂和抗氧剂，热塑性弹性体包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物、氢化或聚氨酯中的一种。

6.根据权利要求1～4任一项所述的压敏胶，其特征在于，所说的热熔压敏胶组分的重量份数包括：

热塑性弹性体      100份

增粘剂            100～120份

填充剂            40～60份

抗氧剂            0.1～1份

增塑剂            0～10份。

7.一种透皮贴剂，包括背衬层、药物与压敏胶形成的贮库层和防粘层，其特征在于，所说的药物与压敏胶形成的贮库层采用权利要求1～6任一项所述的含有妥洛特罗的压敏胶。

8.根据权利要求7所述的透皮贴剂的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)配料：将压敏胶加热至其熔点以上，将妥洛特罗溶解其中；

(2)涂布：在保温条件下将含药压敏胶涂布于防粘层；

(3)覆盖：涂布后覆盖上背衬层；

(4)冲切：冲切成合适的大小，即得。

9.根据权利要求8所述的透皮贴剂的制备方法，其特征在于，将压敏胶加热至其熔点以上10-15℃，将妥洛特罗溶解其中。

10.权利要求1～6任一项所述的含有妥洛特罗的压敏胶，在制备治疗哮喘药物中的应用。

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