CN108853065B - 一种妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种妥洛特罗透皮贴剂，属于透皮药物制剂领域。本发明将妥洛特罗制备为药物贮库，包括妥洛特罗、促渗剂、卡波姆、聚硅氧烷压敏胶，通过使用特定基质组合及用量，控制释药速率，最终实现可稳定释药24小时的目的。通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，连续使用无蓄积作用，减少了药物的不良反应。并且本发明的妥洛特罗贴剂受环境变化影响较小，能够稳定地长时间保存。用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的长期维持治疗。
Description
技术领域
本发明涉及透皮药物制剂领域，具体涉及一种妥洛特罗透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
哮喘是呼吸系统常见的疾病，其发病机制主要是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和胸腺淋巴细胞CD4+T细胞、CD 8+T细胞等多种炎症细胞参与导致的气道慢性炎症性疾病。现今己有多种药物用于哮喘疾病的治疗，主要包括：糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱类、抗胆碱类药物、白三稀调节剂等。其中β2受体激动剂能快速扩张支气管达到止喘效果，是哮喘治疗的常用药物，该类药主要有速效短效、速效长效、慢性长效等几类。妥洛特罗是第3代选择性β2肾上腺受体激动剂，最先由日本TanabeSeigaku(田边)制药株式会社于1981年研制，它不仅具有扩张支气管平滑肌作用，还有较强的抗过敏作用，亦有促进呼吸道纤毛运动和镇咳作用，因此该药物在临床上广泛应用于支气管哮喘、哮喘性支气管炎和慢性支气管炎的治疗。
哮喘在睡眠期间发作的概率约是活动期间的188倍，有近似昼夜节律，最佳给药时间是清晨4点。夜间发作的这一特点为哮喘患者的治疗、用药带来了诸多不便。针对哮喘易夜间发作的特点，本领域技术人员开发了妥洛特罗贴剂。妥洛特罗具有小分子量、低熔点以及适宜的油/水分配系数，决定了妥洛特罗具有良好的透皮吸收性能。贴片避免了胃肠生理因素的影响，不增加肝脏负担，缓慢释放给药，作用持续时间长，能有效抑制晨降，全面改善哮喘患儿的哮喘症状，同时减少了全身不良反应，且妥洛特罗贴片使用方法简单，每日只需贴敷一次，治疗依从性高，是适用于患者的有效、安全的支气管哮喘治疗药物。
但目前方法制备的妥洛特罗贴剂还存在诸多技术缺陷，例如，存在前期透过速率过快，后期释药不足，不能起到稳定治疗的目的，不适于夜间哮喘和晨降的预防和治疗等。WO97/14411提供了含有微晶态妥洛特罗药物，可以达到24小时持续给药，但是存在药物初始透皮速率慢，微晶药物稳定性差，易结晶析出等问题。并且目前市售的妥洛特罗贴剂，当被长时间保存时，容易受到环境例如温度等变化的影响，使妥洛特罗在制剂中的存在形式发生改变，进而影响妥洛特罗的治疗效果。
发明内容
针对现有技术中微晶态妥洛特罗药物初始透皮速率慢，微晶药物稳定性差，易结晶析出等问题，本发明提出一种妥洛特罗透皮贴剂，本发明将妥洛特罗制备成药物贮库，通过特定的基质、组合和用量，实现对药物释放速率的控制，达到稳定释放24h的技术效果。特别是通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，连续使用无蓄积作用，因此，该制剂在有效扩张气道的同时减少了药物的不良反应。用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的长期维持治疗。并且本发明的妥洛特罗贴剂受环境变化影响较小，能够稳定地长时间保存。
本发明技术方案如下：
本发明目的之一在于提供一种妥洛特罗透皮贴剂，包括无渗透性的背衬层、药物贮库、粘胶层，所述药物贮库含有妥洛特罗、促渗剂、卡波姆和压敏胶。
优选的，上述药物贮库中的压敏胶为聚硅氧烷压敏胶。
优选的，妥洛特罗、促渗剂、卡波姆和压敏胶的质量比为10：1-10：10-50：2-50；更优选质量比为10：1-5：10-30：2-20。
进一步所述药物贮库还含有稀释剂和乳化剂；优选的，所述乳化剂选自聚山梨醇酯20、大豆卵磷脂，蛋黄卵磷酯、泊洛沙姆的一种或几种；优选的，所述稀释剂为异丙醇。上述妥洛特罗、促渗剂、稀释剂、乳化剂、水混合构成药物溶液。
进一步所述药物溶液中妥洛特罗、促渗剂、稀释剂、乳化剂的配比为每10g妥洛特罗、1-10g促渗剂、100mL稀释剂、10-40g乳化剂；更优选配比为每10g妥洛特罗、1-5g促渗剂、100mL稀释剂、10-30g乳化剂。
优选的，上述妥洛特罗、促渗剂、稀释剂、乳化剂的配比为每10g妥洛特罗、1-10g促渗剂、100mL稀释剂、10-40g乳化剂，加水至200mL。
具体的一种药物溶液组成为每10g妥洛特罗、2g油酸、100mL异丙醇、20g聚山梨醇酯20，加去离子水至200mL。
优选的，上述妥洛特罗透皮贴剂中，卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆974、卡波姆981或卡波姆1342中的一种或几种。
优选的，上述妥洛特罗透皮贴剂中，促渗剂选自油酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、异硬脂酸、蓖麻油酸、薄荷醇、卵磷脂或氮酮中的一种或几种。
优选的，上述妥洛特罗透皮贴剂中，背衬层选自多层复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布中的一种。
具体的，采用多层复合铝箔作为背衬层，由铝箔、聚乙烯或聚丙烯膜材复合而成。
优选的，上述妥洛特罗贴剂中，粘胶层选自硅橡胶压敏胶、丙烯酸压敏胶、聚异丁烯压敏胶或聚硅氧烷压敏胶中一种或几种。优选采用硅橡胶压敏胶作为粘胶层。
本发明提供上述妥洛特罗透皮贴剂的制备方法，步骤如下：
(1)制备药物溶液：按处方量称取妥洛特罗、促渗剂、稀释剂和乳化剂，在室温条件下搅拌使其全部溶解，继续搅拌并加去离子至总量，得到药物溶液。
优选的，上述妥洛特罗、促渗剂、稀释剂、乳化剂的配比为每10g妥洛特罗、1-10g促渗剂、100mL稀释剂、10-40g乳化剂加水至200mL；更优选配比为每10g妥洛特罗、1-5g促渗剂、100mL稀释剂、10-30g乳化剂，加水至200mL。
优选的，上述促渗剂选自油酸、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、异硬脂酸、蓖麻油酸、薄荷醇、卵磷脂或氮酮中的一种或几种；乳化剂选自聚山梨醇酯20、大豆卵磷脂，蛋黄卵磷酯、伯洛沙姆的一种或几种；稀释剂为异丙醇。
(2)将步骤(1)中制得的药物溶液加入处方量的卡波姆充分溶胀，室温搅拌后静置过夜；加入处方量的压敏胶继续搅拌，在背衬膜上涂布贮库层，干燥，即得药物贮库。
优选的，加入卡波姆后搅拌时间至少4小时；加入压敏胶后搅拌时间至少2小时。
优选的，卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆974、卡波姆981或卡波姆1342中的一种或几种；压敏胶为聚硅氧烷压敏胶。
优选的，药物溶液：卡波姆：压敏胶的配比为200mL：10-50g：2-50g。
(3)制备妥洛特罗透皮贴剂：将步骤(2)制得的药物贮库与胶粘层进行叠合、切割，得到妥洛特罗透皮贴剂。
本发明目的之三在于提供上述妥洛特罗贴剂在制备用于儿童支气管哮喘和慢性阻塞性肺病药物中的应用。本发明妥洛特罗贴剂凭借其平稳的血药浓度、可控的达峰时间降低了给药难度，减轻了全身性不良反应，提高了患者的顺应性，特别适用于小儿等服用口服制剂比较困难的患者。通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，可用于儿童支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的长期维持治疗。
本发明的有益效果
1.本发明中通过将药物制备成药物贮库，采用特定的基质组合及用量，实现了药物稳定释放24小时的效果，释放曲线接近零级释放，稳定性优于市售药物。
2.本发明制备的妥洛特罗透皮贴剂对皮肤无刺激，针对哮喘易夜间发作的特点，采用睡前帖敷的设计，降低给药难度，增加患者顺应性，可用于儿童等给药难度较高的患者及慢性肺病患者的长期治疗。
3.本发明的制备方法较为简单，只需通过搅拌将原料混合即可，一方面降低工业生产难度，另一方面，由于妥洛特罗不耐高温，本发明生产过程中不使用加热等操作，不引入有机试剂，对药物的破坏程度降到了最低。制备方法成本经济，也更加安全。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为妥洛特罗贴剂透皮效果对比图；
图2为妥洛特罗贴剂体外透过率随温度和时间变化图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
术语解释部分：
药物贮库：本发明中妥洛特罗透皮贴剂设置于背衬层与粘胶层之间的部分，由于该部分包含药物及药物基质，能够实现贮存药物及控制药物缓慢释放的效果，故称为药物贮库。
正如背景技术所介绍的，现有技术中妥洛特罗贴剂存在释放效果不稳定、制备方法繁琐、对皮肤具有刺激性等缺陷，为了解决如上的技术问题，本申请提出了一种妥洛特罗透皮贴剂。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本申请的技术方案。
实施例1
本实施例中各原料的用量如下：
药物溶液：
药物贮库：
药物溶液 200mL
卡波姆934 25g
聚硅氧烷压敏胶 10g
背衬膜：多层复合铝箔。
制备工艺：
药物溶液的制备：按处方量称取聚山梨醇酯、异丙醇、油酸和妥洛特罗，在室温搅拌下使全部溶解，然后继续搅拌，并加去离子水至总量，得到药物溶液。
药物贮库的制备：向上述制备的药物溶液中加入处方量卡波姆充分溶胀，室温搅拌4小时，然后静置过夜；加入处方量的压敏胶继续搅拌2小时后，在背衬膜涂布贮库层，进行贮库层干燥。
妥洛特罗贴片制备：将制备的药物贮库与硅橡胶压敏胶胶粘层进行叠合、切割。
实施例2
本实施例中各原料的用量如下：
药物溶液：
药物贮库：
药物溶液 200mL
卡波姆1342 18g
聚硅氧烷压敏胶 10g
背衬膜：多层复合铝箔。
药物溶液的制备：按处方量称取聚山梨醇酯、异丙醇、硬脂酸和妥洛特罗，在室温、搅拌下使全部溶解，然后继续搅拌，并加去离子水至总量，得到药物溶液；
药物贮库的制备：在上述制备的药物溶液中加入处方量卡波姆充分溶胀，室温搅拌5小时，然后静置过夜；加入处方量的压敏胶继续搅拌3小时后，在背衬膜涂布贮库层，进行贮库层干燥。
妥洛特罗贴片制备：将制备的药物贮库与硅橡胶压敏胶胶粘层进行叠合、切割。
实施例3：
本实施例中各原料的用量如下：
药物贮库：
药物溶液 200mL
卡波姆934 20g
聚硅氧烷压敏胶 5g
背衬膜：多层复合铝箔。
制备工艺：
药物溶液的制备：按处方量称取聚山梨醇酯、异丙醇、油酸和妥洛特罗，在室温、搅拌下使全部溶解，然后继续搅拌，并加去离子水至总量，得到药物溶液；
药物贮库的制备：在上述制备的药物溶液中加入处方量卡波姆充分溶胀，室温搅拌4.5小时，然后静置过夜；加入处方量的压敏胶继续搅拌2.5小时后，在背衬膜涂布贮库层，进行贮库层干燥。
妥洛特罗贴片制备：将制备的药物贮库与硅橡胶压敏胶胶粘层进行叠合、切割。
实施例4：体外透皮实验
离体皮肤的制备：将裸鼠断颈处死，取下皮肤，剔除皮下脂肪组织及粘连物，生理盐水反复冲洗干净后置于生理盐水中浸润备用。
试验方法：采用Franz扩散池进行透皮实验考察。以裸鼠皮肤作为透皮屏障，将制备好的妥洛特罗贴剂贴于裸鼠皮肤角质层一侧，然后将皮肤和贴剂一同转移至Franz扩散池接收室和供给室之间，使用pH7.4的磷酸盐缓冲液作为接受介质，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.5cm2，接收池体积7.5mL。样品经过滤后进样，高效液相色谱法测定妥洛特罗含量。
采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，进行自制品(实施例3，0.5mg/贴，2.5cm2)与对照品(市售微晶态妥洛特罗贴剂，0.5mg/贴，2.5cm2)体外透过裸鼠皮肤的比较试验研究。结果见图1。
根据实验结果可以看出，本发明妥洛特罗贴剂透皮速率较市售产品有明显提高，在24小时内妥洛特罗的渗透量随时间改变恒定，以近似零级速率透皮渗透，使本发明洛特罗贴剂具有平稳的血药浓度、可控的达峰时间降低了给药难度，提高了儿童患者的顺应性，通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，用于儿童支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者的长期维持治疗。
实施例5：长期放置和升温对药物稳定性的影响
保存条件：将本发明妥洛特罗贴剂(实施例3，0.5mg/贴，2.5cm2)在培养箱中保存1个月，所述培养箱分别保持在4℃和40℃，调节温度到室温。
试验方法：采用Franz扩散池进行透皮实验考察。以裸鼠皮肤作为透皮屏障，将制备好的妥洛特罗贴剂贴于裸鼠皮肤角质层一侧，然后将皮肤和贴剂一同转移至Franz扩散池接收室和供给室之间，使用pH7.4的磷酸盐缓冲液作为接受介质，水浴温度32℃，搅拌速度500rpm，透皮面积2.5cm2，接收池体积7.5mL。样品经过滤后进样，高效液相色谱法测定妥洛特罗含量。进行妥洛特罗药物透过随保存温度和时间比较试验研究，结果见图2。
从试验结果可以看出，本发明妥洛特罗贴剂渗透的药物量是恒定的，并且几乎不受保存温度变化的影响，并能够长期保存。目前现有技术中的妥洛特罗贴剂，当被长时间保存时，容易受到环境特别是温度等条件的变化的影响，使妥洛特罗在制剂中的存在形式发生改变，进而影响妥洛特罗的治疗效果。
本发明妥洛特罗贴剂能够有效地控制释药速率，实现稳定释药。通过睡前贴敷，使血药浓度在患者呼吸功能容易下降的深夜至清晨达到峰浓度，从而改善呼吸功能，连续使用无蓄积作用,减少了药物的不良反应。并且本发明的妥洛特罗贴剂受环境变化影响较小，能够稳定地长时间保存，制备工艺简单易操作，适合工业化生产。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种妥洛特罗透皮贴剂，由无渗透性的背衬层、药物贮库、粘胶层组成，所述药物贮库含有妥洛特罗、促渗剂、卡波姆和压敏胶；其特征在于，所述压敏胶为聚硅氧烷压敏胶，所述卡波姆选自卡波姆934，所述促渗剂选自油酸；所述粘胶层选自硅橡胶压敏胶，所述药物贮库还含有稀释剂和乳化剂，所述乳化剂选自聚山梨醇酯20，所述稀释剂为异丙醇；各原料的用量如下：
药物溶液：
药物贮库：
药物溶液 200mL
卡波姆934 20g
聚硅氧烷压敏胶 5g
所述背衬层选自多层复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布中的一种。
2.如权利要求1所述的妥洛特罗透皮贴剂，其特征在于，所述多层复合铝箔，由铝箔、聚乙烯或聚丙烯膜材复合而成。
3.权利要求1或2所述妥洛特罗透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备药物溶液：按处方量称取妥洛特罗、促渗剂、稀释剂和乳化剂，在室温条件下搅拌使其全部溶解，继续搅拌并加去离子水至总量，得到药物溶液；
(2)制备药物贮库：将步骤(1)中制得的药物溶液加入处方量的卡波姆充分溶胀，室温搅拌后静置过夜；加入处方量的压敏胶继续搅拌，在背衬膜上涂布贮库层，干燥，得药物贮库；
(3)制备妥洛特罗贴剂：将所述药物贮库与胶粘层进行叠合、切割，得到妥洛特罗透皮贴剂。
4.如权利要求3所述妥洛特罗透皮贴剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备药物溶液：按处方量称取聚山梨醇酯、异丙醇、油酸和妥洛特罗，在室温、搅拌下使全部溶解，然后继续搅拌，并加去离子水至总量，得到药物溶液；
(2)制备药物贮库：在步骤(1)制备的药物溶液中加入处方量卡波姆充分溶胀，室温搅拌4.5小时，然后静置过夜；加入处方量的压敏胶继续搅拌2.5小时后，在背衬膜涂布贮库层，进行贮库层干燥；
(2)制备妥洛特罗贴剂：将步骤(2)制备的药物贮库与硅橡胶压敏胶胶粘层进行叠合、切割。
5.权利要求1或2所述妥洛特罗透皮贴剂在制备用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺病药物中的应用。
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