CN106031718A - 一种苦参碱透皮剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体步骤为：(1)将苦参碱依次溶于无水乙醇、蒸馏水中；(2)加热配制壳聚糖冰醋酸溶液；(3)将中药提取物与壳寡糖冰醋酸溶液混合；(4)将混合物加入乳化体系进行乳化(5)乳化产物进行交联反应(6)通过洗涤、沉淀、离心、烘干方式处理交联反应产物，得到载有中药提取物的透皮药膜，所述制备方法简单，适合规模化工业生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种透皮剂的制备方法，尤其是一种苦参碱透皮剂的制备方法。
背景技术
苦参碱是中药苦参中的主要活性生物碱，现代医学研究表明苦参碱苦参碱具有吸收快、代谢快、半衰期短(2.8小时)的特点，因此在以口服或肌注方式给药时，要求频繁给药才能维持药物的有效血浓，故有必要研制其长效制剂。
透皮剂是采用亲水性高分子材料、保湿剂、交联剂等与药物混合而形成的空间网状充水交联体结构，具有载药量大、无刺激、无致敏、含液体量大、利于药物释放和透皮吸收等优点。醇质体具有药物包封率高、稳定性好、脂质体膜变形性高及易于携带药物穿过皮肤黏膜的特性，成为近年来透皮给药的一个新技术。但其作为局部给药制剂时，常因液体制剂临床给药不便而被限制利用。本发明将苦参碱制备成透皮剂，具有非常重要的生产实践意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种苦参碱透皮剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提出以下技术方案：
一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体步骤为：
(1)取苦参碱溶于无水乙醇，W/V比为25-30:1，置于密封锥形瓶中，置于磁力搅拌器上持续搅拌，得溶液A，缓慢加入V/V为16:1的蒸馏水，得中药A。
(2)将壳聚糖溶于1-3％冰乙酸溶液中，W/V比为1-1.8:32，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，其中，搅拌温度为45-55℃，加热方式为蒸汽加热。
(3)将中药A溶于步骤(2)壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为1:3-3:1，得混合溶液B。
(4)将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1:35-45，温度控制在50-55，℃用pH调节剂将pH调至7.8-9.2，其中，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:10-30，中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
(5)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2.5-3.5小时，V/V比为1:10-2:9，
(6)交联反应完成后，低速离心(50rpm，20-30分钟)后静置30分钟，弃上清液，得固体混合物E。
(7)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次，并离心脱泡处理；
(8)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30℃烘箱中真空干燥，从而得到透皮剂药膜。
其中，上述苦参碱、无水乙醇按重量体积比为28:1。
优选的，上述苦参碱的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述苦参碱粒径为50-100μm，过100-300目筛，密闭保存备用。
优选的，上述苦参碱的透皮剂的制备方法，其特征在于，壳聚糖的分子量大于等于10万以上。
优选的，上述苦参碱的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述乳化剂是聚乳酸-羟基乙酸共聚物与吐温80或司盘80中的一种的混合物，体积比为98.5:1.5-97.5:2.5。
优选的，上述苦参碱的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂是磷酸盐缓冲溶液(0.2mol/L NaH2PO4:Na2HPO4为16:84～5.3:94.7)或者0.2mol/L氨水。
优选的，上述苦参碱的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述干燥方式是真空干燥(需在35-45℃条件)或冷冻干燥。
本发明的有益效果是：
本发明方中，苦参碱为苦参的主要活性成分，具有明显的抗炎、抗菌、抗病毒、保护肝细胞与免疫调节等多方面的药理活性。对于局部炎症如静脉炎有较好效果,还可以用于治疗慢性肝炎及肝癌等。
选择壳寡糖作为微丸载体，是因为：其本身具有一定的免疫原性，能够刺激机体免疫应答；壳寡糖分子与存在于肠内皮细胞上的有害微生物的受体结构相似，能与一定的毒素、病毒和真菌细胞的表面结合，可作为外源抗原的佐剂减缓抗原的吸收，增加抗原的效价，从而增强动物体的细胞和体液免疫反应；壳寡糖可促进有益菌如双歧杆菌等的大量增殖，而双歧杆菌可以提高机体的抗体水平，激活巨噬细胞的吞噬活性，从而影响机体的免疫功能。
本发明未采用医学上公知的透皮剂薄荷油、氮酮、1，2-丙二醇，通过制备壳聚糖缓释膜是把药物溶解并均匀分散在成膜材料中，通过添加无水乙醇，改变膜材料pH，改变皮肤表面细胞通透性，使药物顺利达到病灶。
总之，上述苦参碱透皮剂的制备方法，操作简单，所制备载有中药混合物的壳聚糖微球可透过皮肤直达病灶，并在炎症部位维持较高的药物浓度，提高药物生物利用度，提高机体免疫能力，缓解局部症状，见效快，持续时间长，使用方便，实用性强；适合规模化工业生产的需要。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。
实施例1
一种苦参碱透皮剂主要包含苦参碱，包封率为86.79±1.68％。
上述一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将苦参碱进行超微粉碎，过200目筛；
(2)称取苦参碱25g为原料；
(3)将苦参碱加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
(4)将步骤(3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
(5)将1g壳聚糖溶于32mL 1％冰乙酸溶液中，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，其中，搅拌温度为45-55℃，加热方式为蒸汽加热；
(6)将32mL中药浸膏A溶于步骤(5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B；
(7)将64mL混合物缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌30分钟，乳化剂体积为2560mL，温度控制在50-55，℃用pH调节剂将pH调至7.8，其中，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转速1000rpm，得乳化液C后；将262.4mL超纯水缓慢加入乳化液C中，中速搅拌至室温得稳定的乳化液D；
(8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应3小时，交联剂体积为288.6mL；
(9)交联反应完成后，低速离心(50rpm，20-30分钟)后静置30分钟，弃上清液，得固体混合物E；
(10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 3次，并离心脱泡处理；
(11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30℃烘箱中真空干燥，从而得到透皮剂药膜。
其中，壳聚糖分子量为10万以上。
其中，乳化剂成分是由98％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和2％的吐温80组成的。
实施例2
一种苦参碱透皮剂主要包含苦参碱，包封率为84.89±1.79％。
上述一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将苦参碱进行超微粉碎，过300目筛；
(2)称取苦参碱30g为原料；
(3)将苦参碱加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
(4)将步骤(3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
(5)将7.5g壳聚糖溶于160mL 2％冰乙酸中，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，搅拌温度为45，℃加热方式为蒸汽加热。
(6)将160mL中药提取物A溶于步骤(5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
(7)取上述100mL混合物B缓慢加入乳化剂中进行乳化，高速磁力搅拌40分钟，乳化剂体积为4500mL，温度控制在50，℃用pH调节剂将pH调至8，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转速2000rpm，得乳化液C后，将131mL超纯水缓慢加入乳化液C中，中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
(8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2.8小时，戊二醛添加量为1051.3mL。
(9)交联反应完成后，低速离心(50rpm，20-30分钟)后静置30分钟，弃上清液，得固体混合物E。
(10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E2次，并离心脱泡处理；
(11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30℃烘箱中真空干燥，从而得到透皮剂药膜。
其中，壳聚糖分子量为10万以上。
其中，乳化剂成分是由98.5％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和1.5％的吐温80组成的。
实施例3
一种苦参碱透皮剂主要包含苦参碱，包封率为81.89±1.33％。
上述一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将苦参碱进行超微粉碎，过100目筛；
(2)称取苦参碱28g为原料；
(3)将苦参碱加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
(4)将步骤(3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
(5)将1.8g壳聚糖溶于32mL 3％冰乙酸，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，搅拌温度为55，℃加热方式为蒸汽加热。
(6)将64mL中药提取物A溶于步骤(5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
(7)取96mL混合物B缓慢加入乳化剂中进行乳化，高速磁力搅拌50分钟，乳化剂体积为3360mL，温度控制在55，℃用pH调节剂将pH调至9.2，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转速1200rpm，得乳化液C后，将99mL超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:20-1:35，中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
(8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应3.5小时，戊二醛添加量为400mL。
(9)交联反应完成后，低速离心(50rpm，20-30分钟)后静置30分钟，弃上清液，得固体混合物E。
(10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E3次，并离心脱泡处理；
(11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30℃烘箱中真空干燥，从而得到透皮剂药膜。
其中，壳聚糖分子量为10万以上。
其中，乳化剂成分是由97.8％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和2.2％的吐温80组成的。
实施例4
一种苦参碱透皮剂主要包含苦参碱，包封率为82.89±1.33％。
上述一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将苦参碱进行超微粉碎，过140目筛；
(2)称取苦参碱26g为原料；
(3)将苦参碱加入1L无水乙醇中，室温，密闭防爆环境下磁力搅拌6小时；
(4)将步骤(3)中所得溶液置入V/V为16:1蒸馏水，搅拌30min，待用；
(5)将3.6g壳聚糖溶于64mL 3％冰乙酸，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，搅拌温度为45，℃加热方式为蒸汽加热。
(6)将64mL中药提取物A溶于步骤(5)壳寡糖冰醋酸溶液中，得混合溶液B。
(7)将混合物B缓慢加入乳化剂中进行乳化，高速磁力搅拌35-50分钟，乳化剂体积为5120mL，温度控制在55，℃用pH调节剂将pH调至8.0，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转速1000rpm，得乳化液C后，将175mL超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:20-1:35，中速搅拌至室温得稳定的乳化液D。
(8)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应3小时，戊二醛添加量为813mL。
(9)交联反应完成后，低速离心(50rpm，20-30分钟)后静置30分钟，弃上清液，得固体混合物E。
(10)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2次，并离心脱泡处理；
(11)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30℃烘箱中真空干燥，从而得到透皮剂药膜。
其中，壳聚糖分子量为10万以上。
其中，乳化剂成分是由98.5％的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和1.5％的吐温80组成的。
实施例1-4之一所述苦参碱均为市售产品，将各组分用量按照相同比例增加或减少，所得各组分的重量份数关系均属于本发明的保护范围。
实施例1-4之一所述中药材均符合《中国药典》2010年版二部标准。
体外实验释放例：
将壳聚糖载药复合膜切割成横截面积为圆形(S＝2.190cm2)的样品留作透皮试验备用"试验选取SD小鼠(体重20g)，击头迅速处死，用剪刀剪取腹部皮肤，再用电动理发器除去鼠皮的绒毛，将皮肤浸于2mol/L的NaBr溶液中24h，取出分离皮下组织和脂肪，即得离体鼠皮"选用无破损的鼠皮浸入生理盐水中洗涤，直至洗液澄清，于一20℃冰箱中冷冻保存"使用前，从冰箱中取出，用生理盐水反复淋洗，滤纸拭干后用于透皮试验"将处理好的皮肤固定于Franz扩散池上，角质层面向外"接受液应具有接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通过皮肤能很快被皮肤中的血液转移出去，形成漏槽条件，体外试验时接受液也应该提供漏槽条件，接受液应有适宜的pH值(7.2～7.4)和一定的渗透压，常用生理盐水、格林液和等渗磷酸盐缓冲液等。本试验中，扩散池面积为2.190cm2)，接收池装满模仿人体环境的生理盐水，整个装置置于32℃恒温水浴中，分别在0.5，1，1.5，2.5，3.5，4.5，5.5，7.5，9.5，11.5，24h从接受池内取样1.0ml，并同时补充入等体积的新鲜生理盐水，接收池磁力搅拌设定为300r/min，将所取样品稀释一定倍数后，用紫外分光光度计分析样品在295nm处的吸收，比较透皮体系的释药性能。
| 实验组 | 透皮渗透速率 |
| 实施例1 | 91.5％ |
| 实施例2 | 91.8％ |
| 实施例3 | 90.3％ |
| 对照组(市售苦参碱水凝剂) | 60.4％ |
上述参照实施例是对苦参碱透皮剂的制备方法的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种苦参碱透皮剂的制备方法，具体步骤为：
(1)取苦参碱溶于无水乙醇，W/V比为25-30:1，置于密封锥形瓶中，置于磁力搅拌器上持续搅拌，得溶液A，缓慢加入V/V为16:1的蒸馏水，得中药A；
(2)将壳聚糖溶于1-3％冰乙酸溶液中，W/V比为1-1.8:32，搅拌溶解得壳聚糖冰醋酸溶液，其中，搅拌温度为45-55℃，加热方式为蒸汽加热；
(3)将中药A溶于步骤(2)壳寡糖冰醋酸溶液中，V/V比为1:3-3:1，得混合溶液B；
(4)将混合物B缓慢加入乳化剂中，高速磁力搅拌35-50分钟，V/V比为1:35-45，温度控制在50-55℃，用pH调节剂将pH调至7.8-9.2，其中，乳化设备是带有隔层的乳化锅，转速1000-2000rpm，得乳化液C后；将超纯水缓慢加入乳化液C中，V/V比为1:10-30，中速搅拌至室温得稳定的乳化液D；
(5)连续搅拌乳化液D，将交联剂戊二醛加入乳化液D中，交联反应2.5-3.5小时，V/V比为1:10-2:9；
(6)交联反应完成后，低速离心(50rpm，20-30分钟)后静置30分钟，弃上清液，得固体混合物E；
(7)用无水乙醇和丙酮交替洗涤沉淀混合物E 2-4次，并离心脱泡处理；
(8)采用流延法，将反应充分的体系倒入聚四氟乙烯模具中，放入30℃烘箱中真空干燥，从而得到透皮剂药膜；
其中，上述苦参碱、无水乙醇按重量体积比为28:1。
2.根据权利要求1所述的一种苦参碱透皮剂的制备方法，其特征在于，所述苦参碱粒径为50-100μm，过100-300目筛，密闭保存备用。
3.根据权利要求1所述的一种苦参碱透皮剂的制备方法，其特征在于，，壳聚糖的分量大于等于10万以上。
4.根据权利要求1所述的一种苦参碱透皮剂的制备方法，其特征在于，，所述乳化剂是聚乳酸-羟基乙酸共聚物与吐温80或司盘80中的一种的混合物，体积比为98.5:1.5-97.5:2.5。
5.根据权利要求1所述的一种苦参碱透皮剂的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂是磷酸盐缓冲溶液(0.2mol/L NaH2PO4:Na2HPO4为16:84～5.3:94.7)或者0.2mol/L氨水。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |