CN1514723A - 用于治疗炎症的脂肪醇和脂肪酸酯 - Google Patents

用于治疗炎症的脂肪醇和脂肪酸酯 Download PDF

Info

Publication number
CN1514723A
CN1514723A CNA028114892A CN02811489A CN1514723A CN 1514723 A CN1514723 A CN 1514723A CN A028114892 A CNA028114892 A CN A028114892A CN 02811489 A CN02811489 A CN 02811489A CN 1514723 A CN1514723 A CN 1514723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
cis
unsaturated
saturated
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028114892A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100352433C (zh
Inventor
I��R���ƺ�
I·R·科亨
M·钦茨奇
R·马加利特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yeda Research and Development Co Ltd
Original Assignee
Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yeda Research and Development Co Ltd filed Critical Yeda Research and Development Co Ltd
Publication of CN1514723A publication Critical patent/CN1514723A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100352433C publication Critical patent/CN100352433C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

用于治疗炎症(特别是免疫性炎症，例如在自身免疫病中发生的炎症)的免疫调节剂，其选自(a)饱和或顺式不饱和C10－C20脂肪醇或其与C1－C6链烷酸的酯；(b)C2－C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10－C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10－C20脂肪酸的二酯。

Description

用于治疗炎症的脂肪醇和脂肪酸酯
本发明领域
本发明涉及抗炎药，更具体地说，涉及用于治疗免疫性炎症的脂肪醇、其与C1-C6链烷酸的酯或脂肪酸和链烷二醇或甘油的酯。简写：AA：佐剂关节炎；CFA：完全弗氏佐剂；EAE：实验性自身免疫性脑脊髓炎；GPSCH：豚鼠脊髓匀浆；IFA：不完全弗氏佐剂；OA：油醇；PBS：磷酸缓冲盐溶液；SC：皮下。
本发明背景
炎症通常分为三个阶段：急性炎症、免疫反应和慢性炎症。急性炎症是对组织损伤的最初反应，由释放的组胺、血清素、舒激肽、前列腺素和白三烯介导。当免疫活性细胞在外来生物或急性或慢性炎症反应过程中释放的抗原物质作用下激活时出现免疫反应，其通常在急性炎症阶段之后。宿主免疫反应的结果可能是有益的，因为其使入侵生物被吞噬或中和。但是，如果免疫反应导致慢性炎症而没有终止正在经受的损伤过程，如同类风湿性关节炎中出现的情况一样，则结果就是有害的。
炎症患者治疗拟减轻疼痛以及减缓或终止组织损伤过程，疼痛是炎症患者的症状和持续主诉。
抗炎药通常分为甾体类或糖皮质激素抗炎药和非甾体类抗炎药(NSAID)。糖皮质激素是强抗炎药物，但与慢性皮质甾体类治疗相关的高毒性限制了其使用，只是用于治疗某些急性炎症性疾病。因此，非甾体类抗炎药在慢性病(如类风湿性关节炎)治疗中起主要作用。
非甾体类抗炎药包括氨基芳基羧酸、芳基乙酸、芳基丁酸、芳基羧酸、芳基丙酸、吡唑、吡唑酮、水杨酸的衍生物以及一些其它不同化学结构的衍生物，包括抗关节炎/抗风湿的特效药。
已经描述了某些脂肪醇和脂肪酸酯作为溶剂或乳化剂用于药用组合物。例如，鲸蜡醇可作为乳化剂和硬化剂用于药用组合物(TheMerck Index，第347-8页，#2037)、油醇可用做药物载体(The MerckIndex，第1222页，#6900)以及油酸烷基酯可用做药物溶剂(The MerckIndex，第6899页，#6898)。
主要分离自蜂蜡的高级脂肪族伯醇混合物据述具有中等抗炎活性。这种混合物的组成没有公开(Rodriguez等，1998)。
据述，用富含长链n-3多聚不饱和脂肪酸(PUFA)、二十碳五烯酸(20：5n-3)和二十二碳六烯酸(22：6n-3)的鱼油喂养实验室动物减轻了急性和慢性炎症反应，改善了对内毒素和在自身免疫模型中的存活力，以及延长了移植器官的存活力，因此提示补充鱼油在临床上可能对急性和慢性炎症性疾病和移植后有用(Calder，1998)。WO98/16216和US 6,331,568描述了治疗精神分裂症的包含二十碳五烯酸和/或十八碳四烯酸的药用制剂。
修饰的多聚不饱和脂肪酸及其衍生物已提出用于药用用途。WO99/27924和US 6,280,755描述了由亚甲基连接的抗炎脂肪酸，用于局部药用和化妆用组合物。WO 97/38688和US 6,262,119描述了在酰基β位或γ位具有1或2个取代的基团(选自氧和硫)的多聚不饱和脂肪酸，用于治疗和改善T细胞介导的疾病。WO 99/58122和US6,365,628描述了其中1个或多个亚甲基被O、S、SO、SO2或Se取代的饱和脂肪酸及其烷基酯，用于治疗或预防糖尿病。US 5,019,383描述了包含肽残基的合成疫苗，所述肽残基偶联至一个或多个至少12个碳原子的烷基或烯基或其它烃类物质，其中所述烷基或烯基可以为偶联多功能基团的一个或多个功能基团的脂肪酸残基，所述多功能基团结合至所述肽残基的N-末端氨基和/或C-末端羧基。
文献中没有描述分离的脂肪醇或其与链烷酸的酯自身可用作药物，具体地说是没有描述它们可参与炎症的免疫调节。
本发明概述
现在已令人惊奇地发现，按照本发明，某些长链脂肪醇、其与C1-C6链烷酸的酯、或长链脂肪酸和链烷二醇或甘油的某些酯可抑制大鼠实验性佐剂关节炎(AA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型的炎症，并可预防小鼠的移植排斥。
本发明因此涉及治疗炎症(特别是免疫性炎症)的药用组合物，其包含选自以下的作为活性成分的免疫调节剂：(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的免疫调节剂用于制备治疗炎症(特别是免疫性炎症)的药用组合物的用途：(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
在再另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎症性疾病(特别是免疫性炎症)的方法，该方法包括按个体需要给予其有效量的选自以下的免疫调节剂：(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
附图简述
图1显示了油醇(OA)对佐剂关节炎(AA)的剂量效应作用。在诱生AA前14天皮下给予大鼠一次不同剂量的OA。
图2图示了患实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)并用油醇治疗的Lewis大鼠的疾病进程。在诱生EAE前14天给予大鼠油醇。对照组用不完全弗氏佐剂(IFA)治疗。
图3图示了患EAE并用IFA治疗的Lewis大鼠的疾病进程。在诱生EAE前14天给予大鼠IFA。对照组未进行治疗。
本发明详述
本发明提供选自以下的免疫调节剂：(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
按照本发明的一个优选实施方案，所述药用组合物包含长链饱和或不饱和C10-C20脂肪醇，优选C16-C20脂肪醇，最优选C18脂肪醇。
按照本发明可使用的C10-C20饱和脂肪醇的实例包括但不限于癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和优选的鲸蜡醇(也称作棕榈醇)。
按照本发明的不饱和脂肪醇优选具有一个或多个顺式双键和16-18个碳原子，可以为但不限于油醇(顺式-9-十八碳烯醇)、亚油醇(顺式-9，12-十八碳二烯醇)、γ-亚麻仁醇(顺式-6，9，12-十八碳三烯醇)和亚麻仁醇(顺式-9，12，15-十八碳三烯醇)。在优选实施方案中，用于本发明组合物的脂肪醇为鲸蜡醇、亚麻仁醇或最优选的油醇。
在另一个实施方案中，本发明的药用组合物包含以上定义的脂肪醇和C1-C6链烷酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸)的酯。
在再一个实施方案中，本发明的药用组合物包含饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸和醇(选自C2-C8链烷二醇或甘油)的酯，所述酯为所述脂肪酸与所述C2-C8链烷二醇或甘油的单酯或所述脂肪酸与甘油的二酯。
C10-C20脂肪酸优选为C16-C20脂肪酸，最优选为C18脂肪酸。在一个实施方案中，所述C10-C20脂肪酸是饱和脂肪酸，例如但不限于癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。在另一个实施方案中，所述C10-C20脂肪酸是顺式不饱和脂肪酸，例如但不限于棕榈烯酸(顺式-9-十六碳烯酸)、油酸(顺式-9-十八碳烯酸)、顺式-异油酸(顺式-11-十八碳烯酸)、亚油酸(顺式-9，12-十八碳二烯酸)、γ-亚麻酸(顺式-6，9，12-十八碳三烯酸)、亚麻酸(顺式-9，12，15-十八碳三烯酸)和花生四烯酸(顺式-5，8，11，14-二十碳四烯酸)。
按照本发明，链烷二醇具有2-8个碳原子，优选具有2-4个碳原子，更优选具有2个碳原子，其选自但不限于1，3-丙二醇、1，4-丁二醇和优选的1，2-乙二醇。这种酯的一个实例是1，2-乙二醇一油酸酯。
按照本发明的另一个实施方案，所述药用组合物的活性成分为甘油和长链脂肪酸的单酯或二酯。在一个优选实施方案中，单酸甘油酯是甘油一油酸酯。双酸甘油酯包含一个自由羟基而另两个羟基都可以与2个长链脂肪酸分子酯化(例如双油酸甘油酯)，或者一个羟基与1个长链脂肪酸分子酯化，第二个羟基与C1-C6链烷酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸)酯化。
先天和获得性免疫系统都参与调节每种类型的炎症，而炎症是伤口愈合、结缔组织重建、血管生成、器官再生、神经保护之类的过程以及在自身免疫、变态反应、移植排斥和感染中观察到的获得性免疫应答中的关键因素(参见Cohen，2000；Schwartz and Cohen，2000)。因此，调节炎症反应的抗炎药(例如上述的那些物质)对各种病症都有用。
可用本发明的免疫调节剂治疗的炎症性疾病包括但不限于免疫性慢性或急性炎症性疾病(选自自身免疫病、严重变态反应、哮喘、移植排斥)，或者可用本发明的免疫调节剂治疗慢性退行性疾病，如阿耳茨海默氏病；以及用于治疗神经保护、器官再生、皮肤慢性溃疡和精神分裂症。
可按照本发明治疗的自身免疫病实例为多发性硬化症或人类关节炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、Reiter综合症的反应性关节炎、关节强直性脊椎炎和其它由免疫系统介导的关节炎。还考虑了其它自身免疫疾病，并按照所涉器官或组织见下文。因此，按照本发明，免疫性炎症性疾病可为重症肌无力、Guillain-Barré综合症和神经系统其它炎症性疾病；牛皮癣、寻常性天疱疮和其它皮肤病；系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎和其它肾脏疾病；动脉硬化和其它血管炎症；自身免疫性肝炎、炎性肠病(例如Crohn病)、胰腺炎和其它胃肠系统病症；I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)、自身免疫性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)和其它内分泌系统疾病。
一个用于测试本发明药物抗炎活性的模型是佐剂关节炎(AA)，它是一种用结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的完全弗氏佐剂(CFA)溶液接种某些品系大鼠诱发的实验性关节病。这些大鼠出现其特征与人类类风湿性关节炎相似的关节炎，因此用作人类关节炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、Reiter综合症的反应性关节炎、关节强直性脊椎炎和其它似乎由免疫系统介导的关节炎)的动物模型(Pearson，1964)。佐剂关节炎也作为免疫性炎症(一般包括细胞介导的自身免疫反应、移植排斥和变态反应)的模型。例如，可抑制类风湿性关节炎的治疗包括皮质甾体类、环孢菌素A(Jaffee等，1989；Pollock等，1989)、咪唑硫嘌呤之类的免疫抑制剂和其它广泛用于治疗自身免疫病的免疫抑制剂。因此，一种治疗剂抑制佐剂关节炎就表明该药物是潜在有效的广谱抗炎药。
本发明提供的药用组合物可为固体、半固体或液体形式，另外可包括药学上可接受的填充剂、载体或稀释剂以及其它惰性成分和赋形剂。所述组合物可通过任何合适的途径给予，例如但不限于口服、局部或胃肠外(例如通过皮下注射、静脉、肌内)或任何其它合适的途径。因为许多化合物是油性的，所以它们优选通过胃肠外给药，更优选皮下给药。如果连续给药，则本发明化合物通常分别以每天1-4次注射给药，或用例如微型泵连续皮下输注给药。剂量取决于患者情况和病情严重性，按照主治医师视为合适的剂量确定。
对于胃肠外给药，所述化合物每种可以需要的纯度、单位剂量可注射形式(溶液、悬浮液或乳浊液)和药学上可接受的载体混合配制，所述药学上可接受的载体即是在使用的剂量和浓度对接受者无毒并可与制剂中的其它成分匹配。一般来说，通过使本发明的每种化合物与液体载体或精细固体载体或这二者均一而紧密地接触，配制所述制剂。然后，如果有必要，将产品制作成需要的制剂。所述载体优选为胃肠外载体，更优选为与接受者血液等渗的溶液。所述载体溶媒的实例包括水、盐水、Ringer溶液和葡萄糖溶液。不挥发性油脂类的非水性溶媒以及脂质体也可使用。这些制剂可通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如描述于“Remington药物科学，A.R.Gennaro编辑，第17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA”中的方法。
现在通过以下的非限制性实施例阐述本发明。
实施例
实施例1.油醇和其它药物防佐剂关节炎(AA)的抗炎作用
如文献所述(Pearson，1956)用1mg/0.1ml灭活结核分枝杆菌(Sigma)的IFA(Sigma)溶液在尾根处接种近交8-10周龄Lewis大鼠(Harlan-Olac Limited，Blackthorn，Oxon，UK)，以诱发AA。观察到12-14天后肢体出现关节炎，如文献所述(Holoshitz等，1983)分别对四肢炎症严重性以0-4评分，求和得0-16的评分。通常在接种后26天左右观察到关节炎发病高峰。
对照大鼠未治疗或注射盐水处理。通过将在诱发后第12天开始每隔一天腹腔给予皮质甾类药物地塞米松(200μg)进行治疗的大鼠组包括在内，获得免疫抑制的阳性对照。
在诱发AA前第14天或诱发AA后第12天皮下(SC)给予一次本发明的免疫调节剂(100μl)油醇、甘油单油酸酯、亚麻仁醇或鲸蜡醇)。如下计算炎症最强日检测的炎症抑制百分比：
发现全部4种化合物都有效，产生超过60％的炎症抑制，而油酸没有作用。结果概述于表1。
另两个实验显示500μl油醇(100μl相当于约90mg油醇)抑制炎症达96％和91％。
表1.各种药物对佐剂关节炎炎症的作用
测试化合物   ％抑制(100μl)
甘油单油酸酯   98％
油醇   78％
亚麻仁醇   75％
鲸蜡醇   66％
实施例2.不同剂量油醇的抗AA作用
为研究油醇对AA的剂量效应作用，如以上实施例1所述，在诱发AA前14天皮下给予Lewis大鼠一次10、50、100或500mg剂量的油醇。
图1显示了油醇的剂量效应作用。由图可见，油醇剂量增加抑制关节炎。在发病高峰日第26天，炎症抑制达14％(10μl)、61％(50μl)、78％(100μl)和90％(500μl)。
实施例3.油醇和其它免疫调节剂在DA大鼠中的抗炎作用及抗EAE 保护
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用髓鞘碱性蛋白(MBP)或蛋白脂质蛋白(PLP)的完全弗氏佐剂(CFA)溶液或用大鼠脊髓的CFA或不完全弗氏佐剂(IFA)乳浊液接种某些大鼠品系诱发的一种实验性自身免疫病。DA大鼠的EAE被看作是慢性EAE模型。两至三周内，大鼠中枢神经系统髓鞘出现细胞浸润，造成脱髓鞘和麻痹。大多数大鼠死亡，但其它大鼠症状不严重，一些大鼠出现慢性形式的EAE，类似于人类中的慢性反复发作型多发性硬化(MS)。因此，这些EAE大鼠用作人MS自身免疫病的模型。接种后大约12天大鼠出现EAE，其特征为由于中枢神经系统炎症而产生不同程度的麻痹。在某些品系如Lewis大鼠中，麻痹可持续高达6-7天，大鼠通常痊愈，除非它们在其急性麻痹发病高峰期死亡。在其它品系如DA大鼠中，麻痹可以是慢性的和反复的。
为诱导和临床评价EAE，将得自DA大鼠的脊髓冻融，并在接种前用刮刀彻底切碎。以1次皮下注射(刚好在皮肤下)将200μl乳浊液接种到大鼠的尾根部背侧，所述乳浊液由1∶1的IFA(Difco，Detroit，MI，USA)和抗原(体积/重量，即100μl IFA/100mg全脊髓)制备或由1∶1的CFA(IFA补加4mg/ml的结核分枝杆菌菌株37RA)和抗原(体积/重量，即100μl CFA/100mg全脊髓)制备。所述乳浊液通过用气密封玻璃注射器和1.2mm直径针头滴定制备。对大鼠定期称重，并检查其临床EAE症状。使用4级评分评价临床严重性：0，无麻痹；1，尾无力(悬垂)；2，后肢麻痹；3，后肢和前肢麻痹；4，严重的全身麻痹(Lorentzen等，1995)。
用0.1ml含100mg DA全脊髓匀浆的IFA接种实验组(每组5或7只DA种属的雌性大鼠，8-9周龄)大鼠的每个后爪垫，每只大鼠总共200mg。在接种当天，通过SC注射油醇或其它本发明的药物(100μl)或石蜡油(对照)治疗所述大鼠。如上所述按照0-4的严重性评分对所述大鼠的EAE进行评分。
实施例4.油醇在Lewis大鼠中的抗炎作用及抗EAE保护
在Lewis大鼠中诱发的EAE被看作是脑急性炎症的模型(与DA大鼠中的慢性病相反)。
为诱导EAE，如下制备3种冻干豚鼠脊髓匀浆(GPSCH)乳浊液：(i)将25mg冻干GPSCH(GP2)悬浮在2.5ml无菌PBS(Sigma)中，并于37℃温育1小时；(ii)将54.1mg结核分枝杆菌H37Ra(MT，Difco)悬浮在含1mg/ml MT的13.5ml CFA(Sigma)中，以获得5mg/ml MT；(iii)将2.5ml CFA(5mg/ml MT)加入到装有含25mg GPSCH的2.5mlPBS的小瓶中，以获得5mg/ml的GPSCH和2.5mg/ml MT。将混合物转移到玻璃注射器中，该注射器通过Luer锁梁与第二个玻璃注射器连接。通过在约10分钟内由一个注射器转移到另一个注射器充分混合所述物质，直至所述物质完全乳化。1mg/大鼠剂量的GPSCH和0.5mg/大鼠剂量的MT的CFA乳浊液在大鼠中诱导出EAE(基于先前的滴定)。
对于所述治疗，在诱发EAE前14天用测试样品(油醇或IFA)治疗两组各8只9-10周龄的Lewis大鼠(Harlan，Israel)。IFA治疗组用作对照组。测试样品以0.5mg/kg的剂量皮下注射1次。第三组的8只大鼠未进行治疗，用作非处理对照。
将0.1ml的GPSCH乳浊液的CFA溶液注射到大鼠每条后腿的爪垫中(每只大鼠0.2ml)，注射测试样品14天后在全部3个组的大鼠中都诱发出EAE。
观察EAE临床症状，并在诱发EAE后第9天开始按照以下的5级临床严重性评价评分对EAE临床症状进行评分，直至实验终止：0，行为正常；1，体重下降；2，尾部无力；3，后腿张力减退和无力；4，后腿麻痹；4，严重全身麻痹；5，呼吸受损和/或痉挛和/或全身麻痹或死亡。具有1或以上评分的所有大鼠都认为是患病。
如下进行EAE结果计算：
(i)计算发病率
将每组中病鼠的数目相加。如下计算发病率和有效性％：
Figure A0281148900171
*＝(根据患病率)
(ii)计算平均最大评分(MMS)
将组别中每只大鼠的最大评分相加。如下计算所述组的平均最大评分(MMS)和有效性％：
Figure A0281148900182
*＝(根据MMS的有效性％)
(iii)计算组平均评分(GMS)
将观察阶段的每只大鼠平均评分相加(5分是正向计数)。如下计算组平均评分及其有效性％：
Figure A0281148900183
Figure A0281148900184
*＝(根据GMS的有效性％)
(iv)计算平均发病时间
将组别中每只大鼠的发病时间(天数)相加。计算各组的平均发病时间。那些没有出现EAE的大鼠的发病时间定为25天(研究周期)。
(v)计算平均病程
将各组中每只大鼠的病程(天数)相加。计算各组的平均病程。未出现EAE的大鼠的病程定为0。
表2概述了对EAE临床表现的评价，即％发病率、MMS、GMS、平均EAE病程和平均EAE发病时间。图2和图3(分别用油醇和IFA治疗)提供了每组的疾病进程图。
如结果所示，观察到IFA注射组和非处理对照组之间的发病率(62.5％-75％发病率)或平均最大评分(1.75-2.38MMS)基本没有差异。油醇显示对测试的全部临床参数都有有益作用。相比于非处理对照组，根据组平均评分(GMS)，油醇表现出77.1％的有效性，根据平均最大评分(MMS)，油醇具有63％的有效性。油醇治疗组的平均发病时间为18.6天，相比之下非处理对照组为15.5天。油醇治疗组病程为2.0天，相比之下非处理对照组为5.13天。测试组EAE临床症状持续时间在1-7天之间，只有IFA治疗组的1只大鼠例外。IFA对大鼠EAE的作用即使有也很微小。测试组没有观测到死亡，只有非处理对照组有1只大鼠死亡。
表2：EAE临床评价结果
组别   测试样品   发病率％   有效性％   MMS   MMS有效性％   GMS   GMS有效性％ 平均发病时间(天数) 病程(天数)
1   OA   50.0％   33.3％   0.88   63.0％   0.22   77.1％ 18.6 2.0
2   IFA   62.5％   16.7％   1.75   26.5％   0.52   45.8％ 17.0 3.75
3   NTC   75.0％   NA   2.38   NA   0.96   NA 15.5 5.13
OA-油醇；NTC-非处理对照；NA-不适用
实施例5.油醇对皮肤同种异体移植存活力的作用
免疫系统强烈阻碍了异基因供体和受体之间器官和组织移植的成功。CD4+和CD8+T细胞都参与移植排斥。
基本如前(Birk等，1999)所述进行皮肤移植。因此，给小鼠剃毛，由处死供体背侧切下1cm2皮肤切片，并周PBS清洗。由麻醉受体(戊巴比妥6mg/ml，0.25ml/小鼠)切下2片各1cm2的背部皮肤，准备用于异体移植。以每个受体两块供体的异体移植物移植到受体的背部移植区域。将氰丙烯酸丁酯(histoacryl)(B.Braun Melsungen AG，Melsungen，Germany)敷在移植部位周围。将Nobecutan(ASTR，AstraTech，Glos G15，UK)喷在移植部位上。
在该实验中，6只8周龄BALB/c雌性小鼠的组别移植1cm2的8周龄C57BL/6雌性小鼠的完整厚度的皮肤移植物。在移植当天，用石蜡油处理或用100μl油醇或另一种本发明的免疫调节剂皮下治疗一组受体小鼠。记录排斥发生日。免疫调节剂治疗的小鼠的移植皮肤比非处理对照小鼠的移植皮肤存活时间长。
实施例6.预防和治疗SLE
系统性红斑狼疮是一种同时涉及自身抗体和免疫复合物的自身免疫病。为了测试本发明的免疫调节剂，可使用实验性SLE小鼠或自发出现非常象SLE的自身免疫病的(NZBxNZW)F1小鼠。
为了诱发实验性SLE，用人或鼠抗-DNA单克隆抗体16/6Id(20μg/小鼠)的CFA溶液接种BALB/c小鼠的后爪垫，并在3周后用相同量免疫抗体的PBS溶液加强接种。然后测试所述小鼠的自身抗体产生情况以及实验性SLE的临床表现特征。为了防止诱发实验性SLE或治愈患SLE的小鼠，在接种之前或同时或接种后数周皮下(100μl/小鼠)给予小鼠油醇或另一种本发明的免疫调节剂。注射次数是基于测试化合物对疾病诱发和进展的作用。对小鼠定期称重，并如例如WO 96/30057所述检查其SLE临床症状。
实施例7.预防和治疗自身免疫性甲状腺炎
对许多动物都可用甲状腺球蛋白的CFA溶液接种诱发实验性自身免疫甲状腺炎(EAT)。体液抗体和TDTH细胞都对抗甲状腺球蛋白的出现，导致甲状腺炎。EAT似乎是最好的模拟性桥本氏甲状腺炎。
如前所述(Rose等，1971)，通过给每只小鼠皮下注射得自一个甲状腺的甲状腺球蛋白提取物诱发EAT。提取物在IFA(DifcoLaboratories，Detroit，Mich.)中乳化，向其中加入7mg/ml的结核分枝杆菌H37Ra菌株(Difco Laboratories)。该注射在1周后重复1次。甲状腺球蛋白提取物供体是C3H/eB种小鼠。4-5周后，通过取出受体小鼠的甲状腺、将其在10％甲醛溶液然后在70％乙醇溶液中固定并检测用苏木精和曙红染色的显微镜切片，评价EAT。对显微镜载玻片编号，并在没有其身份信息的情况下对其进行检查。通过观测至少一个由单核细胞浸润的明确病灶进行EAT诊断。通过在诱发EAT之前、同时或之后皮下注射油醇或另一种免疫调节剂(100μl/小鼠)进行治疗(对照小鼠注射石蜡油)，定期对小鼠称重，并通过已知的常规方法检查EAT临床症状。
                       参考文献
Birk等，1999，60kDa热激蛋白调节异体移植排斥，Proc.Nat.Acad.Science USA， 96：5159-63。
Calder，PC，1998，n-3多聚不饱和脂肪酸的免疫调节和抗炎作用，Braz.J.Med.Biol.Res. 31：467-90。
Cohen，IR.2000，Tending Adam’s Garden：Evolving the CognitiveImmune Sellf.Academic Press，London，UK.
Cohen，IR.2000，“免疫系统的辨别和对话”，Seminars inImmunology， 12：215-219；269-271；321-323。
Holoshitz，Y等，1983，“T淋巴细胞系介导或接种预防自身免疫性关节炎”，Science 219：56。
Jaffee，B.D.等，1989，“免疫调节药物对Lewis大鼠的佐剂诱导关节炎的作用”，Agents Actions， 27(3-4)：344-6。
Lorentzen J.C.等，1995，“用同基因脊髓和不完全弗氏佐剂接种迁延性、复发型和脱髓鞘型实验性自身免疫性脑脊髓炎DA大鼠”，J.Neuroimmunology. 63：193-205。
Pearson，CM.1964，“类风湿病的实验模型”，Arthritis Rheum.，7：80。
Pearson，CM.1956，“在给予佐剂的大鼠中发生关节炎、关节周炎和骨膜炎”，Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 91：91。
Pollock等，1989，“环孢菌素在佐剂关节炎大鼠中的药代动力学分析”，Drug Metab.Dispos.，17(6)：595-9。
Rodriguez，M.D.，Gamez，R.，Sanchez，M和H.Garoia，1998，J.Appl.Toxicol，18：313-6。
Rose，N.R.，F.J.Twarog和A.J.Crowe，1971，鼠甲状腺炎：佐剂和小鼠品系对甲状腺病灶诱导的重要性，J.Immunol.106：698)
Schwartz，M.和Cohen.IR.，2000，“自身免疫可能对自动维持有益”，Immunol Today， 21：265-8。The Merck Index，第13版，Merck & Co.Inc.，Rahway，NJ.，U.S.A.

Claims (60)

1.一种用于治疗炎症、特别是免疫性炎症的药用组合物，其包含作为活性成分的选自以下的免疫调节剂：(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是饱和C10-C20脂肪醇。
3.权利要求2的药用组合物，其中所述饱和C10-C20脂肪醇选自癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇。
4.权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是顺式不饱和C16-C18脂肪醇。
5.权利要求4的药用组合物，其中所述顺式不饱和C16-C18脂肪醇选自油醇、亚油醇、γ-亚麻仁醇和亚麻仁醇。
6.权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇与C1-C6链烷酸的酯。
7.权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸与C2-C8链烷二醇的单酯。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述链烷二醇选自1，2-乙二醇、1，3-丙二醇和1，4-丁二醇。
9.权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸与甘油的单酯。
10.权利要求1的药用组合物，其中所述活性成分是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸与甘油的二酯。
11.权利要求1和7-10任一项的药用组合物，其中所述脂肪酸为饱和C10-C20脂肪酸。
12.权利要求11的药用组合物，其中所述饱和脂肪酸选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。
13.权利要求1和7-10任一项的药用组合物，其中所述脂肪酸为顺式不饱和C10-C20脂肪酸。
14.权利要求13的药用组合物，其中所述顺式不饱和C10-C20脂肪酸选自棕榈烯酸、油酸、顺式-异油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸和花生四烯酸。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述活性成分是甘油一油酸酯。
16.权利要求14的药用组合物，其中所述活性成分是甘油二油酸酯。
17.权利要求1-16任一项的药用组合物，所述药用组合物用于治疗选自以下的免疫性慢性或急性炎症性疾病：自身免疫病、严重变态反应、哮喘、移植排斥；或用于治疗慢性退行性疾病，例如阿耳茨海默氏病以及神经保护、器官再生、皮肤慢性溃疡和精神分裂症中的慢性退行性疾病。
18.权利要求17的药用组合物，其中所述自身免疫病为多发性硬化病或人类关节病症。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述人类关节病症选自类风湿性关节炎、Reiter综合症的反应性关节炎、关节强直性脊椎炎和其它由免疫系统介导的关节炎。
20.权利要求17的药用组合物，其中所述免疫性炎症疾病为重症肌无力、Guillain-Barré综合症和其它神经系统炎症性疾病；牛皮癣、寻常性天疱疮和其它皮肤病；系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎和其它肾脏疾病；动脉硬化和其它血管炎症；自身免疫性肝炎、炎性肠病、胰腺炎和其它胃肠系统病症；I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎和其它内分泌系统疾病。
21.免疫调节剂在制备用于治疗炎症、特别是免疫性炎症的药用组合物中的应用，所述免疫调节剂选自(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
22.权利要求21的用途，其中所述免疫调节剂为饱和C10-C20脂肪醇。
23.权利要求22的用途，其中所述饱和C10-C20脂肪醇选自癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇。
24.权利要求21的用途，其中所述免疫调节剂是顺式不饱和C16-C18脂肪醇。
25.权利要求24的用途，其中所述顺式不饱和C16-C18脂肪醇选自油醇、亚油醇、γ-亚麻仁醇和亚麻仁醇。
26.权利要求21的用途，其中所述免疫调节剂是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇与C1-C6链烷酸的酯。
27.权利要求21的用途，其中所述免疫调节剂是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸与C2-C8链烷二醇的单酯。
28.权利要求27的用途，其中所述链烷二醇选自1，2-乙二醇、1，3-丙二醇和1，4-丁二醇。
29.权利要求21的用途，其中所述免疫调节剂是甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯。
30.权利要求21的用途，其中所述免疫调节剂是甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
31.权利要求21和27-30任一项的用途，其中所述脂肪酸为饱和C10-C20脂肪酸。
32.权利要求31的用途，其中所述饱和C10-C20脂肪酸选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。
33.权利要求21和27-30任一项的用途，其中所述脂肪酸为顺式不饱和C10-C20脂肪酸。
34.权利要求33的用途，其中所述顺式不饱和C10-C20脂肪酸选自棕榈烯酸、油酸、顺式异油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸和花生四烯酸。
35.权利要求34的用途，其中所述免疫调节剂是甘油一油酸酯。
36.权利要求34的用途，其中所述免疫调节剂是甘油二油酸酯。
37.权利要求21-36任一项的用途，其中所述药用组合物用于治疗免疫性慢性或急性炎症性疾病，所述炎症性疾病选自自身免疫病、严重变态反应、哮喘、移植排斥；或用于治疗慢性退行性疾病，例如阿耳茨海默氏病；以及用于治疗神经保护、器官再生、皮肤慢性溃疡和精神分裂症。
38.权利要求37的用途，其中所述自身免疫病为多发性硬化病或人类关节病症。
39.权利要求38的用途，其中所述人类关节病症选自类风湿性关节炎、Reiter综合症的反应性关节炎、关节强直性脊椎炎和其它由免疫系统介导的关节炎。
40.权利要求37的用途，其中所述免疫性炎症性疾病为重症肌无力、Guillain-Barré综合症和其它神经系统炎症性疾病；牛皮癣、寻常性天疱疮和其它皮肤病；系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎和其它肾脏疾病；动脉硬化和其它血管炎症；自身免疫性肝炎、炎性肠病、胰腺炎和其它胃肠系统病症；I型糖尿病、甲状腺炎和其它内分泌系统疾病。
41.一种治疗炎症、特别是免疫性炎症的方法，该方法包括给予其需要患者有效量的免疫调节剂，所述免疫调节剂选自(a)饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇或其与C1-C6链烷酸的酯；(b)C2-C8链烷二醇或甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯；和(c)甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
42.权利要求41的方法，其中所述免疫调节剂为饱和C10-C12脂肪醇。
43.权利要求42的方法，其中所述饱和C10-C20脂肪醇选自癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇和硬脂醇。
44.权利要求41的方法，其中所述免疫调节剂是顺式不饱和C16-C18脂肪醇。
45.权利要求44的方法，其中所述顺式不饱和C16-C18脂肪醇选自油醇、亚油醇、γ-亚麻仁醇和亚麻仁醇。
46.权利要求41的方法，其中所述免疫调节剂是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪醇与C1-C6链烷酸的酯。
47.权利要求41的方法，其中所述免疫调节剂是饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸与C2-C8链烷二醇的单酯。
48.权利要求47的方法，其中所述链烷二醇选自1，2-乙二醇、1，3-丙二醇和1，4-丁二醇。
49.权利要求41的方法，其中所述免疫调节剂是甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的单酯。
50.权利要求41的方法，其中所述免疫调节剂是甘油与饱和或顺式不饱和C10-C20脂肪酸的二酯。
51.权利要求41和47-50任一项的方法，其中所述脂肪酸为饱和C10-C20脂肪酸。
52.权利要求51的方法，其中所述饱和C10-C20脂肪酸选自癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生酸。
53.权利要求41和47-50任一项的方法，其中所述脂肪酸为顺式不饱和C10-C20脂肪酸。
54.权利要求53的方法，其中所述顺式不饱和C10-C20脂肪酸选自棕榈烯酸、油酸、顺式异油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、亚麻酸和花生四烯酸。
55.权利要求54的方法，其中所述免疫调节剂是甘油一油酸酯。
56.权利要求54的方法，其中所述免疫调节剂是甘油二油酸酯。
57.权利要求41-56任一项的方法，所述方法用于治疗免疫性慢性或急性炎症性疾病，所述炎症性疾病选自自身免疫病、严重变态反应、哮喘、移植排斥；或用于治疗慢性退行性疾病，例如阿耳茨海默氏病；以及用于治疗神经保护、器官再生、皮肤慢性溃疡和精神分裂症。
58.权利要求57的方法，其中所述自身免疫病为多发性硬化病或人类关节病症。
59.权利要求58的方法，其中所述人类关节病症选自类风湿性关节炎、Reiter综合症的反应性关节炎、关节强直性脊椎炎和其它由免疫系统介导的关节炎。
60.权利要求57的方法，其中所述免疫性炎症性疾病为重症肌无力、Guillain-Barré综合症和其它神经系统炎症性疾病；牛皮癣、寻常性天疱疮和其它皮肤病；系统性红斑狼疮、肾小球性肾炎和其它肾脏疾病；动脉硬化和其它血管炎症；自身免疫性肝炎、炎性肠病、胰腺炎和其它胃肠系统病症；I型糖尿病、甲状腺炎和其它内分泌系统疾病。
CNB028114892A 2001-04-11 2002-04-11 用于治疗炎症的脂肪醇和脂肪酸酯 Expired - Fee Related CN100352433C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL142535 2001-04-11
IL14253501A IL142535A0 (en) 2001-04-11 2001-04-11 Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1514723A true CN1514723A (zh) 2004-07-21
CN100352433C CN100352433C (zh) 2007-12-05

Family

ID=11075312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028114892A Expired - Fee Related CN100352433C (zh) 2001-04-11 2002-04-11 用于治疗炎症的脂肪醇和脂肪酸酯

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20060183797A1 (zh)
EP (1) EP1385500B1 (zh)
JP (1) JP2004525180A (zh)
KR (1) KR20030096312A (zh)
CN (1) CN100352433C (zh)
AT (1) ATE475416T1 (zh)
AU (1) AU2002255241B2 (zh)
CA (1) CA2442953A1 (zh)
DE (1) DE60237148D1 (zh)
HU (1) HUP0303881A3 (zh)
IL (1) IL142535A0 (zh)
MX (1) MXPA03009341A (zh)
NO (1) NO20034558L (zh)
NZ (1) NZ528784A (zh)
PL (1) PL366586A1 (zh)
WO (1) WO2002083122A1 (zh)
ZA (1) ZA200307783B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108853066A (zh) * 2018-09-20 2018-11-23 成都中医药大学 链式脂肪醇在制备抗炎、镇痛药物中的用途
CN110121339A (zh) * 2016-10-13 2019-08-13 Enzychem生命科学株式会社 含单乙酰基二酰基甘油化合物的用于预防或者治疗肝炎的组合物
CN112168812A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 瑞微（深圳）生物科技有限公司 棕榈油酸用于制备预防或治疗炎症性疾病的组合物的用途
TWI749016B (zh) * 2016-06-08 2021-12-11 董宇紅 具有奇數碳的脂類化合物及其作為醫藥組合物或者營養補充劑的用途
WO2022105895A1 (zh) * 2020-11-20 2022-05-27 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种预防银屑病复发的内源性代谢物组合

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142536A0 (en) * 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Carriers for therapeutic preparations for treatment of t-cell mediated diseases
IL142535A0 (en) * 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation
DE60223670T2 (de) 2001-04-18 2008-03-06 Prometic Biosciences Inc., Mont-Royal Fettsäuren als Faktoren für das Überleben und die Aktivierung von Neutrophilen.
AU2003233147B2 (en) 2002-05-13 2008-03-06 Arexis Ab Autoimmune conditions and NADPH oxidase defects
NZ539106A (en) * 2002-10-10 2007-02-23 Yeda Res & Dev Basic esters of fatty alcohols and their use as anti-inflammatory or immunomodulatory agents
CN100427081C (zh) 2003-02-07 2008-10-22 普罗米蒂克生物科学公司 作为红细胞生成刺激剂的中链长脂肪酸类、甘油酯类和类似物
EP1617830A4 (en) * 2003-03-20 2008-09-24 Imagenetix Inc ESTERIFIED FATTY ACID COMPOSITION
US20050158329A1 (en) 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
KR100767701B1 (ko) * 2004-04-24 2007-10-18 김상희 모노아세틸디아실글리세롤류 화합물을 유효성분으로 함유하는 면역조절제 및 항암제
JP4954450B2 (ja) * 2004-06-14 2012-06-13 ビーエーエスエフ ビューティ ケア ソリューションズ フランス エスエーエス 弾性繊維形成の不全、欠損又は無秩序による病状に対処するための、リシルオキシダーゼのアイソフォームの活性の誘導
CN102050720B (zh) 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
WO2006123550A1 (ja) * 2005-05-16 2006-11-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. 炎症性疾患予防又は治療剤
US7294739B1 (en) 2006-11-06 2007-11-13 Teva Pharmacaetical Industries Ltd. Basic amine esters or oleic acid and their use as anti-inflammatory or immunobodulatory agents
KR100787765B1 (ko) * 2006-11-07 2007-12-24 고려대학교 산학협력단 팔미트산을 포함하는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용조성물
EP2123296B1 (en) * 2007-01-31 2019-05-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adjuvant for transdermal or transmucosal administration and pharmaceutical preparation containing the same
EP2117301A4 (en) * 2007-02-26 2010-04-14 Yeda Res & Dev USE OF LONG-CHAINED ALCOHOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CIRCULAR HAIR LOSS
WO2008106092A1 (en) 2007-02-26 2008-09-04 Yeda Research And Development Co. Ltd. Enantiomers of amino-phenyl-acetic acid octadec- 9- (z) enyl ester, their salts and their uses
US8697138B2 (en) 2007-03-28 2014-04-15 Aker Biomarine As Methods of using krill oil to treat risk factors for cardiovascular, metabolic, and inflammatory disorders
ES2415684T3 (es) 2007-03-28 2013-07-26 Aker Biomarine As Composiciones de aceite de kril biológicamente eficaces
ES2664594T3 (es) * 2007-11-02 2018-04-20 Prometic Pharma Smt Limited Ácidos grasos de cadena media y glicéridos como agentes nefroprotectores
US9239334B2 (en) * 2008-09-08 2016-01-19 President And Fellows Of Harvard College Fatty acid C16: 1N7-palmitoleate a lipokine and biomarker for metabolic status
US8372812B2 (en) 2009-02-26 2013-02-12 Aker Biomarine Asa Phospholipid and protein tablets
EP2272383A1 (en) * 2009-06-22 2011-01-12 SBAE Industries NV Composition Comprising Omega-7 and/or Omega-4 Fatty Acids
AU2014203179C1 (en) 2013-06-14 2017-05-04 Aker Biomarine Antarctic As Lipid extraction processes
EP3064218B1 (en) 2013-10-31 2019-06-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adjuvant composition
GB201400431D0 (en) 2014-01-10 2014-02-26 Aker Biomarine As Phospholipid compositions and their preparation
KR102152850B1 (ko) * 2014-03-28 2020-09-07 주식회사 엘지생활건강 글리세린 지방산 유도체의 용도
EP3256003B1 (en) 2015-02-11 2022-11-09 Aker Biomarine Antarctic AS Lipid extraction processes
RU2718983C2 (ru) 2015-02-11 2020-04-15 Акер Биомарин Антарктик Ас Композиции липидов
AU2016219974A1 (en) * 2015-02-18 2017-09-07 Tersus Life Sciences, LLC Methods for improving joint function

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US612700A (en) * 1898-10-18 Disk plow
US6458772B1 (en) * 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3592930A (en) * 1968-07-19 1971-07-13 Syntex Corp Moisture-deterioratable topical medicaments,particularly anti-inflammatory steroids,in a substantially non-aqueous fatty alcohol-propylene glycol vehicle
US4152423A (en) * 1971-11-19 1979-05-01 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Immunological agents
US4258029A (en) * 1979-04-23 1981-03-24 Connaught Laboratories Limited Synthetic adjuvants for stimulation of antigenic responses
DE3482551D1 (de) * 1983-10-26 1990-07-26 Kanebo Ltd Proteinhaltiges emulgiermittel, dessen herstellung und dieses enthaltende emulgierte kosmetische zusammensetzung.
CH679119A5 (zh) * 1988-05-13 1991-12-31 Sandoz Ag
US5540931A (en) * 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US5194451A (en) * 1989-11-02 1993-03-16 Katz David H Systemic anti-inflammatory treatment
IE904098A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Nova Pharm Corp Lipospheres for controlled delivery of substances
US5817629A (en) * 1991-10-22 1998-10-06 The Governors Of The University Of Alberta Peptide specificity of anti-myelin basic protein and the administration of myelin basic protein peptides to multiple sclerosis patients
TW355153B (en) * 1996-05-21 1999-04-01 Toshiba Machine Co Ltd A method for leveling abrasive cloth and device for the same
EP1001759B1 (en) * 1996-09-17 2005-07-20 Avanir Pharmaceuticals Viral inhibition by long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides
NZ334852A (en) * 1996-10-11 2001-05-25 Scotia Holdings Plc Use and preparation containing eicosapentaenoic acid (EPA; 20:5n-3) for treating schizophrenia
US5910306A (en) * 1996-11-14 1999-06-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Transdermal delivery system for antigen
US6210700B1 (en) * 1997-01-14 2001-04-03 Novartis Nutrition Ag Enhancement of transplant graft survival through nutritional immunomodulation with omega-9 fatty acid dietary supplement therapy
US6242426B1 (en) * 1997-07-25 2001-06-05 Avigen, Inc. Induction of immune response to antigens expressed by recombinant adeno-associated virus
US6114337A (en) * 1998-11-27 2000-09-05 Pugliese; Peter T. Zwitteronic-fatty acid compounds having anti-inflammatory properties
EP0919230A1 (en) * 1997-12-01 1999-06-02 Societe Des Produits Nestle S.A. NMIFA's as anti-inflammatory agents in superficial mammal tissues
US5968524A (en) * 1997-12-23 1999-10-19 Genesis Research & Development Corp. Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated psoriasis
AU7240398A (en) * 1998-05-08 1999-11-29 Rolf Berge Use of non-beta-oxidizable fatty acid analogues for treatment of syndrome-x conditions
US6673908B1 (en) * 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
US6118020A (en) * 1999-05-19 2000-09-12 Nexmed Holdings, Inc. Crystalline salts of dodecyl 2-(N,N-dimethylamino)-propionate
PT1194109E (pt) * 1999-06-25 2004-12-31 Durham Pharmaceuticals Ltd Formulacoes topicas compreendendo agentes de penetracao na pele e utilizacao dasmesmas
IL142535A0 (en) * 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammation
IL142536A0 (en) * 2001-04-11 2002-03-10 Yeda Res & Dev Carriers for therapeutic preparations for treatment of t-cell mediated diseases
NZ539106A (en) * 2002-10-10 2007-02-23 Yeda Res & Dev Basic esters of fatty alcohols and their use as anti-inflammatory or immunomodulatory agents

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI749016B (zh) * 2016-06-08 2021-12-11 董宇紅 具有奇數碳的脂類化合物及其作為醫藥組合物或者營養補充劑的用途
US11406616B2 (en) 2016-06-08 2022-08-09 Sunregen Healthcare Ag Lipids with odd number of carbon atoms and their use as pharmaceutical composition or nutritional supplement
CN110121339A (zh) * 2016-10-13 2019-08-13 Enzychem生命科学株式会社 含单乙酰基二酰基甘油化合物的用于预防或者治疗肝炎的组合物
CN108853066A (zh) * 2018-09-20 2018-11-23 成都中医药大学 链式脂肪醇在制备抗炎、镇痛药物中的用途
CN112168812A (zh) * 2019-07-02 2021-01-05 瑞微（深圳）生物科技有限公司 棕榈油酸用于制备预防或治疗炎症性疾病的组合物的用途
CN112168812B (zh) * 2019-07-02 2022-07-08 瑞微（深圳）生物科技有限公司 棕榈油酸用于制备预防或治疗炎症性疾病的组合物的用途
WO2022105895A1 (zh) * 2020-11-20 2022-05-27 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种预防银屑病复发的内源性代谢物组合

Also Published As

Publication number Publication date
CA2442953A1 (en) 2002-10-24
US20060183797A1 (en) 2006-08-17
NZ528784A (en) 2007-06-29
KR20030096312A (ko) 2003-12-24
NO20034558D0 (no) 2003-10-10
JP2004525180A (ja) 2004-08-19
AU2002255241B2 (en) 2007-08-02
HUP0303881A3 (en) 2009-10-28
EP1385500A1 (en) 2004-02-04
EP1385500B1 (en) 2010-07-28
ATE475416T1 (de) 2010-08-15
DE60237148D1 (de) 2010-09-09
WO2002083122A1 (en) 2002-10-24
HUP0303881A2 (hu) 2004-03-01
ZA200307783B (en) 2004-10-06
CN100352433C (zh) 2007-12-05
NO20034558L (no) 2003-12-10
MXPA03009341A (es) 2004-02-12
PL366586A1 (en) 2005-02-07
IL142535A0 (en) 2002-03-10
EP1385500A4 (en) 2004-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100352433C (zh) 用于治疗炎症的脂肪醇和脂肪酸酯
AU2002255241A1 (en) Fatty alcohols and fatty acid esters useful for treatment of inflammation
Park et al. Safety and immunomodulatory effects of allogeneic canine adipose-derived mesenchymal stromal cells transplanted into the region of the lacrimal gland, the gland of the third eyelid and the knee joint
FR2598622A1 (fr) Adjuvants immunologiques pour vaccins polysaccharidiques
CN106794126A (zh) 局部配制品
WO2021178514A1 (en) Cardiosphere-derived cells, exosomes derived therefrom, and methods of using same to treat volumetric muscle loss
CN1514736A (zh) 用作抗原载体的抗炎性脂肪醇和脂肪酸酯
US10835502B2 (en) Alcohol-based compositions and uses thereof
CN1103216C (zh) 含有生物活性甾体的药物乳剂
CN108324735A (zh) 用于疾病治疗的胞外体制剂及其应用
US11986443B2 (en) Alcohol-based compositions and uses thereof
JPH06507161A (ja) 脂質吸収不良の治療用経腸医薬製剤の製造のための脂質の使用
CA2986941C (en) New use of isoquinoline derivatives for diabetic wound healing
RU2351021C1 (ru) Способ моделирования экспериментального ревматоидного артрита
US20210000760A1 (en) Alcohol-based compositions and uses thereof
US20240123017A1 (en) Use of Bletilla formosana (Hayata) Schltr. Extract for The Manufacture of A Pharmaceutical Composition For Promoting Chronic Wound Healing
RU2337693C1 (ru) Средство, ограничивающее лимфотоксический эффект метотрексата
EP3973951A1 (en) Alcohol-based compositions and uses thereof
US20230285344A1 (en) SPECIALIZED PRO-RESOLVING MEDIATORS (SPMs) AS MELANOCYTE GROWTH PROMOTER AND PRO-SURVIVAL FACTORS AND USES THEREOF
RU2391990C1 (ru) Композиция для стимулирования роста и регенерации клеток, (варианты), а также способ ее получения (варианты)
KR101712747B1 (ko) 유파틸린을 유효성분으로 포함하는 피부질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2019141280A1 (en) New use of isoquinoline derivatives for wound healing
CN1544007A (zh) 一种新的榄仁叶提取物、其制备方法及其医药用途
TW202415401A (zh) 臺灣白及（Ｂｌｅｔｉｌｌａ ｆｏｒｍｏｓａｎａ （Ｈａｙａｔａ） Ｓｃｈｌｔｒ．）萃取物用於製備促進慢性傷口癒合的醫藥組合物之用途
CN112438987A (zh) 一种治疗淋巴水肿的小分子化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071205

Termination date: 20110411