CN1205926C - 防治新孢子属寄生虫的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于防治由新孢子属原生动物引起的疾病的组合物。本发明组合物的特征在于含有一种或多种能抑制植物微管蛋白系统的活性组分。

Description

防治新孢子属寄生虫的组合物
本发明涉及防治由新孢子(Neospora)属寄生虫引起的疾病的组合物。本发明组合物是基于植物的微管蛋白系统(microtubulinsystem)抑制剂。
新孢子病(Neosporosis)是由新孢子属寄生虫、尤其是Neosporacaninum引起的动物疾病。已知在狗、牛、绵羊、山羊和马中会发生新孢子感染。
新孢子属寄生虫例如N.caninum的终宿主、以及该类寄生虫的完整生命史仍是未知的。迄今为止，人们对该类寄生虫生命史的了解仅是，呈裂殖生殖和单细胞速殖子/慢殖子形式的无性生殖期。速殖子是大小为3-7×1-5μm的单细胞感染寄生期，它们是在细胞内倍增后在组织包囊中形成的。该生殖过程称为孢内生殖。
通过速殖子的生殖优先发生在细胞器例如肌肉和神经细胞中。这就是为什么自然感染后病理症状优先发生在这些组织中的原因。在狗当中，例如自然感染5-6周后，由于神经根发炎，会出现指征为过敏的疾病症状，并且后腿的麻痹逐渐严重。其它病理组织性事件发生在神经系统、优先脑和脊髓中。在这些病变中，广泛的非化脓性发炎、神经胶质增生和单核细胞(巨噬细胞、淋巴细胞、少数浆细胞)以及有些情况下的嗜酸性细胞和中性白细胞的血管周围渗透占支配地位。坏死性退化发生在肌肉系统中，并且甚至是肉眼可见的退化。除了较明显和较不明显的萎缩以外，显著变化是出现了长的苍白纵条。
在加利福尼亚和澳大利亚，Neospora caninum感染被认为是导致牛群流产的主要原因。
在牛当中，疾病症状与在狗中发现的症状相似。发生了运动失调，关节反射能力显著下降，后腿、有时甚至所有4条腿发生麻痹。组织上的症状与在狗中发现的症状相似：主要是非化脓性脑膜炎和脊髓炎。
自从开发出合适的体内测试系统以来，在适于防治新孢子病的物质的体内效力方面，迄今为止，仅有有限数量的信息是可利用的。在实验室感染的小鼠中，据证实，仅当治疗是预防性治疗、即在感染开始前治疗时，磺胺嘧啶(sulphadiazine)(通过饮用水给药)才有效。在狗当中，用磺胺嘧啶和氯洁霉素(clindamycin)进行治疗仅当在由于神经根发炎而引起的第一个临床症状指征出现时非常早地进行时，才能成功。
本发明涉及用于防治由新孢子属原生动物引起的疾病的组合物，其特征在于，所述组合物含有一种或多种能抑制植物微管蛋白系统的活性化合物。
微管(MT)属于重要的丝型细胞支架。微管的主要组分是微管蛋白，微管蛋白是摩尔质量为50000道尔顿的球形多肽。在微管的细胞内聚集期间，由α-和β-微管蛋白构成的亚单位(异二聚体)先形成原丝，之后原丝形成约25nm的微管。
在生物体中，MT对于细胞形状和细胞运动有重要功能。尤其是，MT参与维持细胞极性。在稳定持久的排列中，MT与相关蛋白(MaPs)在纤毛—一种引起重复运动的特殊生物结构—的滑行机制中起作用。
聚合(合成)和解聚(降解)是基于MT和溶于细胞质的原料之间的微管蛋白分子的交换。细胞内合成和降解的敏感平衡可被增强或抑制聚合的物质打乱。该过程可被微管蛋白结合物质即所谓的MT抑制剂阻断。MT抑制剂是一类结构不同的化合物，它们可由真菌、植物或海洋生物体产生，或者在实验室中合成。从秋季番红花属植物中获得的生物碱秋水仙碱能与微管蛋白坚固地结合，并因此能阻止聚合。其它长期来已知的抑制剂是长春碱、长春新碱和紫杉醇。紫杉醇稳定MT结构并阻止MT降解(Wilson L(1975)《生命科学》(Life Sci.17：303-310)。苯并咪唑(BZ)是具有抗蠕虫治疗活性的化合物的实例(Horton RJ(1990)《当代寄生虫学》(Parasitology Today)6(4)：106；Townsend LB和Wise DS(1990)《当代寄生虫学》(Parasitology Today)6(4)：107-112)。BZ是哺乳动物微管蛋白体外聚合的合成抑制剂，其对蠕虫微管蛋白的体内亲合力比对哺乳动物细胞要高(Lacey E(1988)《国际寄生虫学杂志》(Int.J.Parasitol.)18，885-936)。用H3-秋水仙碱进行的竞争性配体结合试验证实，BZ与秋水仙碱结合结构域相互作用，并因此阻止了聚合(Friedman PA和Platzer EG(1978)《生物化学学报》(Biochim.Acta)544，605-614)。
在植物细胞中，MT系统尤其参与产生细胞形状和细胞极性，并且还支配有丝分裂期间的染色体分布。作用于MT系统的除莠剂因此能阻断细胞周期(Hess FD(1987)《杂草科学进展》(Rev.Weed Sci3：183-203)。除莠作用的形态结果是具有巨核的巨细胞、多核细胞、组织膨胀，并且最终生长持久停止。
虽然不同物种的微管蛋白的序列表现出高度同源性，但是在有些情况下，植物和动物微管蛋白存在显著差异。因此，例如，动物微管蛋白在体外自发聚合，而植物微管蛋白则不能。这表明，一开始不能从用植物微管蛋白获得的结果推断到动物微管蛋白，反之亦然。
可依据本发明使用的活性化合物是能抑制植物微管蛋白系统的化合物，优选包括2，6-二硝基苯胺类和N-芳基氨基甲酸酯类除莠化合物。
特别优选下述式(I)2，6-二硝基苯胺
Figure C9881181500051
其中
R1代表氢、卤素、硝基、氰基、烷基、链烯基、烷氧基、链烯氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基，
R2代表氢、卤素、氨基、烷基、烷氧基，
R3代表氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、烷氧基、卤代烷基，
R4代表烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、烷氧基、卤代烷基，
R3和R4与它们所结合的氮原子一起形成杂环基。
尤其优选式(II)N-芳基氨基甲酸酯
其中
R5代表氢、卤素，
R6代表氢、烷基、链烯基，
R7代表烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基，
n代表1或2。
在通式中，任选地被取代的烷基本身或作为烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、环烷基烷基的构成部分的烷基是指优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提及的实例是任选地被取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在通式中，任选地被取代的链烯基本身或作为链烯氧基、卤代链烯基、卤代链烯氧基的构成部分的链烯基是指优选具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烯基。可提及的实例是任选地被取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。优选为任选地被取代的乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
在通式中，任选地被取代的环烷基本身或作为环烷基烷基构成部分的环烷基是指优选具有3-10个、特别是3、5或7个碳原子的单环、二环和三环环烷基。可提及的环烷基的实例是任选地被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基。
在通式中，任选地被取代的链炔基和卤代链炔基的链炔基部分是指优选具有2-6个、特别是2-4个碳原子的直链或支链炔基。可提及并优选的实例是任选地被取代的乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基和丁-3-炔基。
卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基上的卤素取代基优选为氟、氯、溴，尤其是氟或溴。
可提及的卤代基团有三氟甲基、氯二氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、氯氟乙基、三氟甲氧基、四氟乙烯基、四氟乙烯氧基、氯丙炔基、氟丙炔基。
上述2，4-二硝基苯胺和N-芳基氨基甲酸酯是已知化合物，或者可通过已知方法简单地制得。
2，4-二硝基苯胺包括下述俗名为氟乐灵、氟草胺、长乐施、敌乐胺、磺乐灵、黄草消、异乐灵、丁氟消草、胺乐灵的活性化合物，以及这些化合物的衍生物和类似物。
N-芳基氨基甲酸酯包括下述俗名为苯胺灵(IPC)、氯苯胺灵(CIPC)、燕麦灵、氯草灵、灭草灵的活性化合物，以及这些化合物的衍生物和类似物。
所述活性化合物适于防治在牲畜、饲养动物、动物园动物、试验动物、实验动物和宠物中生存并繁殖的新孢子属寄生虫，同时对温血动物有有利的毒性。它们能有效地抗害虫的所有发展阶段或个别发展阶段，并且抗具有抗性且通常敏感的物种。
牲畜和饲养动物包括哺乳动物例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴子、兔子、鹿、驯鹿，毛皮动物例如貂、灰鼠、浣熊，鸟类例如小鸡、鹅、火鸡、鸭子。
试验动物和实验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
给药可以是预防性给药和治疗性给药。
可将活性化合物直接或以适当制剂形式肠内给药、非胃肠道给药、皮肤给药或经鼻给药。
可将活性化合物以下述剂型肠内给药例如口服给药：粉剂、栓剂、片剂、胶囊剂、糊剂、饮用剂、粒剂、兽用顿服剂、大丸剂、加药饲料或加药饮用水。可以通过例如浸泡、喷雾、浴、洗、浇注、点滴和扑粉方式进行皮肤给药。可以通过注射(肌内、皮下、静脉内、腹膜内注射)或通过植入来进行非胃肠道给药。
合适的制剂有：
溶液剂例如注射液、口服液、用于稀释后口服给药的浓缩物、用于皮肤上或体腔内的溶液、浇注和点滴制剂、凝胶剂；
用于口服或皮肤给药以及用于注射的乳剂或悬浮剂；半固体制剂；
其中将活性化合物掺入软膏基质或水包油或油包水乳剂基质内的制剂。
固体制剂例如粉剂、预混合制剂或浓缩物、粒剂、丸剂、片剂、大丸剂、胶囊剂；气雾剂和吸入剂、含活性化合物的有形制品。
注射液可静脉内给药、肌内给药和皮下给药。
通过将活性化合物溶于适当溶剂，并且需要时加入添加剂例如助溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、防腐剂，可制得注射液。将注射液灭菌过滤并包装。
可提及的溶剂有：生理可接受溶剂例如水，醇例如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、烃、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物。
适当时，还可将活性化合物溶于适于注射的生理可接受植物油或合成油。
可提及的助溶剂有：能促进活性化合物在主要溶剂中溶解或者防止活性化合物沉淀的溶剂。其实例有聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯。
防腐剂有：苯甲醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇。
口服溶液可直接给药。将浓缩物预稀释至适用浓度后再口服给药。可按照上述制备注射液的方法制备口服溶液和浓缩物，但是可省却灭菌步骤。
用于皮肤给药的溶液可通过滴加、平铺、擦涂、泼洒、喷雾、或浸渍(浸、浴、洗)来施药。可按照上述制备注射液的方法制备这些溶液。
在制备期间加入增稠剂可能是有利的。
增稠剂有：无机增稠剂例如膨润土、胶态二氧化硅、一硬脂酸铝，有机增稠剂例如纤维素衍生物、聚乙烯醇及其共聚物、丙烯酸酯(盐)和异丁烯酸酯(盐)。
将凝胶剂涂敷或平铺到皮肤上或者引入体腔内。通过用一定量增稠剂处理按照上述制备注射液的方法制得的溶液，以产生具有软膏状稠度的澄清组合物，可制得凝胶剂。所用增稠剂是上述增稠剂。
将浇注和滴注制剂倒到、滴到或喷到皮肤有限区域，活性化合物可穿过皮肤并作用于全身，或者仅在身体表面分布。
通过将活性化合物溶于、悬浮在、或乳化在皮肤可接受适当溶剂或溶剂混合物中，可制得浇注和滴注制剂。适当时，可加入其它辅料例如着色剂、吸收促进剂、抗氧化剂、UV稳定剂或增粘剂。
可提及的溶剂有：水，链烷醇，二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳香醇例如苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇，酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯，醚例如烷二醇烷基醚如一缩二丙二醇一甲醚、一缩二丙二醇一丁醚，酮例如丙酮、甲基乙基酮，芳香和/或脂族烃，植物油或合成油，DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-二甲基-4-氧基亚甲基-1，3-二氧杂环戊烷。
着色剂是被批准可用于动物并且可溶解或悬浮的所有着色剂。
吸收促进剂是例如DMSO、扩散油例如肉豆蔻酸异丙酯、壬酸一缩二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
抗氧化剂是亚硫酸盐或焦亚硫酸盐例如焦亚硫酸钾、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、生育酚。
UV稳定剂有例如二苯酮或novantisolic acid种类的物质。
增粘剂有例如纤维素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物例如藻酸盐、明胶。
乳剂可口服给药、皮肤给药或注射给药。
乳剂可以是油包水型乳剂或水包油型乳剂。
乳剂可这样制得：将活性化合物溶于疏水相或亲水相，借助于适当乳化剂，用其它相溶剂将该相均化，适当时，可加入其它辅料例如着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、UV稳定剂、增稠剂。
可提及的疏水相(油)有：液体石蜡，硅油，天然植物油例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成甘油三酯例如辛酸/癸酸甘油二酯，用链长为C8-C12的植物脂肪酸或其它特定选择的天然脂肪酸形成的甘油三酯混合物，饱和或不饱和的、任选地包含羟基的脂肪酸的部分甘油酯混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯。
脂肪酸酯例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、壬酸一缩二丙二醇酯、中等链长的支链脂肪酸与链长为C16-C18的饱和脂肪醇形成的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长为C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙脂、油酸油醇酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酸酯例如合成的鸭尾臀腺脂肪、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、与己二酸二异丙酯有关的酯混合物等。
脂肪醇有例如异十三醇、2-辛基十二醇、十六烷基硬脂醇、油醇。
脂肪酸有例如油酸及其混合物。
可提及的亲水相有：水，醇例如丙二醇、甘油、山梨醇和它们的混合物。
可提及的乳化剂有：
非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯化蓖麻油、聚氧乙烯化脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基酚聚二醇醚；
两性表面活性剂，例如N-月桂基-β-亚氨基二丙酸二钠或卵磷脂；
阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、一烷基/二烷基聚二醇醚正磷酸酯一乙醇胺盐；
阳离子表面活性剂例如氯化十六烷基三甲基铵。
可提及的其它辅料有：增粘剂和乳化稳定剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其它纤维素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸盐、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物、聚乙二醇、蜡、胶态二氧化硅或它们的混合物。
悬浮剂可口服给药、皮肤给药或注射给药。通过将活性化合物悬浮在液体赋形剂中，适当时加入其它辅料例如湿润剂、着色剂、吸收促进剂、防腐剂、抗氧化剂、UV稳定剂，可制得悬浮剂。
可提及的液体赋形剂是所有均相溶剂或溶剂混合物。
可提及的湿润剂(分散剂)是上面进一步指明的表面活性剂。
可提及的其它辅料是上面进一步指明的辅料。
半固体制剂可口服给药或皮肤给药。其与上述悬浮剂和乳剂的区别仅在于，它们的粘度更高。
为了制备固体制剂，将活性化合物与适当赋形剂混合，适当时使用辅料，并制成所需形状。
可提及的辅料是所有生理可耐受固体惰性材料。合适的辅料有无机材料和有机材料。无机材料的实例是氯化钠、碳酸盐如碳酸钙、碳酸氢盐、氧化铝类、二氧化硅、粘土、二氧化硅沉淀或胶态二氧化硅、磷酸盐。
有机材料的实例是糖、纤维素、食物和饲料例如奶粉、动物食用粗粉、细和粗的谷类粗粉、淀粉。
辅料有上面已经进一步说明的防腐剂、抗氧化剂、着色剂。
其它适用辅料是润滑剂和助流剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、膨润土，崩解剂例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，粘合剂例如淀粉、明胶或直链聚乙烯吡咯烷酮、和干燥粘合剂例如微晶纤维素。
活性化合物还可以与增效剂或与其它能抗致病性体内寄生虫的活性化合物一起作为混合物包含在组合物中。这类活性化合物的实例有L-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑噻唑、苯并咪唑氨基甲酸酯、吡喹酮、噻嘧啶、苯硫氨酯、伊维菌素。
即用制剂包含10ppm-20％重量、优选0.1％-10％重量的活性化合物。
使用前需稀释的制剂包含0.5％-90％重量、优选5％-50％重量的活性化合物。
通常情况下，为了获得有效结果，据证明将约1-100mg活性化合物/kg体重/天给药是有利的。
从下述实施例中可理解本发明活性化合物的应用。
实施例1
测试物质对感染Neospora caninum的细胞培养物的作用
在96-孔培养皿(Falcon 3872)中测试物质。首先在细胞培养皿上建立宿主细胞(Vero或ED)单层细胞培养物。为此，制备具有建立的未感染单层的两个50ml组织培养烧瓶(总的细胞培养物面积为50cm3)。在37℃的CO2-培养器中用5ml胰蛋白酶-EDTA(Gibco，45300-019)将该培养物的细胞菌苔脱附。培养10分钟后，大多数细胞已经脱附。用5ml的移液管，通过先加入大约1ml轻度温热的胎牛血清，将细胞悬浮液转移到50ml离心管(Greiner，B 769331)中。在1500rpm(Varifuge，3.0，Heraeus)离心5分钟后，弃去上清液，把细胞离心沉淀物重悬在100ml RPMI培养基(95％RPMI1640，2％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％碳酸氢钠，1％青霉素/链霉素)中。以每孔150μl的量将该细胞悬浮液吸移到96-孔培养皿的各孔中。100ml培养基足以铺6个微孔培养皿。将铺有细胞培养物的培养皿于5％CO2下、37℃在培养器中培养24小时。然后，用Neosporacanicum速殖子以每孔48000速殖子的浓度进行感染，再在37℃和5％CO2下培养24小时。将测试物质称重到1.5ml Eppendorf管中，其称重量为0.5-1.5mg。然后，以1ml DMSO/mg测试物质的量用移液管加入DMSO，这相当于将测试物质稀释成1×10-3g/ml的浓度。其中进行进一步系列稀释的处理培养基由87％RPMI 1640，10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％碳酸氢钠，1％青霉素/链霉素构成。第一次筛选所采用的浓度为10-5、10-6和10-7g/ml。用Neospora caninum感染后24小时，将稀释的制备物以150μl/孔的体积转移到细胞培养皿中。在第一个系列中，使用未处理培养基，该系列即包括感染对照，也包括未感染对照。然后，将细胞培养皿于5％CO2下、37℃培养5天。处理开始后4天和感染后5天，用下述指标，用反向显微镜在25×10放大比率下进行显微评价。
评估                          视觉表象
0＝无活性           单层全部被破坏
1＝弱活性           单层被破坏了一定程度，可看得清寄生
                    虫居所
2＝完全活性         单层未损害，看不到任何速殖子
T＝细胞毒性         细胞死亡，呈圆形
实施例2
体外结果：表格
测试结果：细胞培养物中的Neospora caninum
    剂量g/ml
    产物     10-5     10-6     10-7
    氟草胺     2     2     1
    地乐胺     2     2     0
    氯草灵     T/2     0     -
    氯苯胺灵     T/2     2     1
    Dinitramid     2     2     2
    Enthalfluralin     2     2     1
    异乐灵     T/2     T/2     0
    磺乐灵     2     2     0
    黄草消     T     2     1
    长乐施     2     2     0
    苯胺灵     T/2     2     1
    氟乐灵     T/2     2     1
实施例中所用缩写具有下述含义：
CO2＝二氧化碳
DMSO＝二甲亚砜
ED＝马真皮细胞系
EDTA＝乙二胺四乙酸
FCS＝胎牛血清
RPMI＝细胞培养物的生长培养基
rpm＝每分钟转数
VERO＝非洲绿猴肾细胞系

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1.抑制植物微管蛋白系统的化合物在制备用于防治由新孢子属原生动物引起的疾病的组合物中的用途。
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