CN1347699A - 二苯乙烯甙在治疗痴呆症中的用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明涉及二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐在制备治疗痴呆,尤其Alzheimer病、血管性痴呆的药物中的用途。经动物试验证实,二苯乙烯甙化合物能够抵抗β-淀粉样蛋白致脑细胞损伤的作用,能够抵抗过氧化氢致脑细胞损伤作用,提高东茛菪碱致痴呆小鼠模型的学习记忆功能,提高Aβ致痴呆小鼠模型学习记忆能力,提高双侧颈总动脉夹闭致脑缺血沙土鼠模型学习记忆能力,抑制脑缺血再灌注小鼠模型脑组织脂质过氧化,增强脑缺血再灌注小鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性和减低脑缺血再灌注小鼠模型脑片细胞内钙离子浓度。
Description
技术领域
本发明涉及二苯乙烯甙化合物、其衍生物和药用盐的用途,具体说是在制备治疗痴呆症的药物中的用途。
背景技术
痴呆(dementia)是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合症,智能障碍包括不同程度的记忆、语言、视空间功能、人格异常及认知能力降低,痴呆主要包括Alzheimer病、血管性痴呆等。Alzheimer病的病理改变包括老年斑(主要由Aβ(β-淀粉样蛋白)构成)的形成、胆碱能神经元丢失、Aβ在血管内皮细胞中的沉积等。血管性痴呆是由脑血管性疾病引起的,主要是缺血。病理改变为多发性腔隙性病变或大面积梗死灶及动脉粥样硬化病变(参见神经病学,第四版,人民卫生出版社)。前者主要应用胆碱能药物或胆碱酯酶抑制剂来治疗,后者治疗原则为改善脑血管循环、应用脑保护剂等,效果往往不甚理想。
发明人经过研究发现,二苯乙烯甙化合物能够抵抗β-淀粉样蛋白致脑细胞损伤的作用,能够抵抗过氧化氢致脑细胞损伤作用,提高东莨菪碱致痴呆小鼠模型的学习记忆功能,提高Aβ致痴呆小鼠模型学习记忆能力,提高双侧颈总动脉夹闭致脑缺血沙土鼠模型学习记忆能力,抑制脑缺血再灌注小鼠模型脑组织脂质过氧化,增强脑缺血再灌注小鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性和减低脑缺血再灌注小鼠模型脑片细胞内钙离子浓度,从而表明了该化合物对痴呆,尤其Alzheimer病、血管性痴呆具有较好的治疗作用,另外,对属于痴呆早期表现的轻度认知损害(Mild cognitive impairment)、记忆力减退和健忘等也具有相同的治疗作用,如此完成了本发明。
发明内容
其中R为-O-β-D-葡萄糖,其衍生物或药用盐在制备治疗痴呆,尤其Alzheimer病、血管性痴呆的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供含有上述化合物、其衍生物或药用盐的药物组合物作为痴呆的治疗药物的应用。在该组合物中还可以含有载体和其它任选成分。在该组合物中,本发明的二苯乙烯甙占10-90wt%,优选占50-90wt%。载体例如包括羧甲基淀粉、纤维素、明胶、碳酸氢钠等。任选成分例如是着色剂、甜味剂等。
本发明的化合物、其衍生物或药用盐可以制成任何一种适合于临床上应用的剂型,包括固体制剂,如胶囊、片剂、颗粒制剂等,液体制剂如口服液等,或者注射剂。本发明化合物、其衍生物或药用盐的日剂量例如可以是5-50mg/kg体重,可以分一次或多次使用。
上式化合物可以从中药何首乌中提取。例如可以用何首乌根通过普通高压液相色谱法制备。在LIQ.CHROM.&TECHNOL,21(18),2897-2904(1998)(Xueli Cao等人)中也公开了它的制备方法。上式化合物可以进行衍生化,例如用酸,使上述结构式的化合物上的3-、5-和4’-位上的羟基的氢被酰基,如乙酰基、丙酰基、丁酰基等所取代,或与卤代烃反应,使3-、5-和4’-位上的羟基的氢用烃基取代,如用C1-6烃基取代。上式化合物也可以药学可接受的盐的形式使用。
实施例1 二苯乙烯甙(TSG)保护神经细胞抵抗β-淀粉样蛋白致细胞损伤作用
1.实验目的
老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)的特征性病理变化是大脑出现老年斑,而β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积构成老年斑的核心。近年的研究表明,Aβ对神经细胞具有毒性,可能通过自由基增高、钙离子超载等介导。本实验的目的是观察TSG对Aβ致神经细胞损伤的防治作用。
2.实验方法
使用人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞系(形态与功能与神经元相似),传代培养。TSG与神经细胞预孵育12小时或24小时,换培养液,加β-淀粉样蛋白(Aβ)活性片段25-35与细胞孵育6小时。取上清液测定乳酸脱氢酶(LDH)活性,用MTT法测定细胞存活率。
3.实验结果
在Aβ25-35致神经细胞损伤模型上,发现TSG可明显拮抗Aβ引起的细胞存活率下降及LDH漏出增多,减低Aβ的神经毒性,并且呈剂量依赖关系,提示TSG对老年性痴呆可能具有防治作用(表1,表2)。
表1. TSG预孵育12小时对Aβ25-35致SK-N-SH神经细胞损伤的影响
组别 N LDH漏出率(%) MTT(OD 550nm)
正常对照组 6 18.28±2.74* 0.5117±0.0538*
Aβ25-35模型组(25μM) 3 28.65±6.83 0.3133±0.0709
TSG 25μM+Aβ25-35 3 25.52±3.52 0.4433±0.0689*
50μM+Aβ25-35 3 23.96±7.25 0.4833±0.0153*
100μM+Aβ25-35 3 21.48±3.87 0.5667±0.0321*
200μM+Aβ25-35 3 14.84±0.78* 0.6133±0.0603*
400μM+Aβ25-35 3 10.16±0.78* 0.7433±0.1097*LDH:乳酸脱氢酶,为细胞内酶,如果细胞膜损伤,则漏出率增高。MTT:代表细胞存活率,如果细胞受损伤,存活率降低,则MTT的OD
值下降。M±SD;*p<0.05,与Aβ25-35模型组相比。
表2. TSG预孵育24小时对Aβ25-35致SK-N-SH神经细胞损伤的影响
组别 N LDH漏出率(%) MTT(OD 550nm)
正常对照组 6 18.28±2.74* 0.5117±0.0538*
Aβ25-35模型组(25μM) 3 28.65±6.83 0.3133±0.0709
TSG 25μM+Aβ25-35 3 25.00±3.58 0.5633±0.0473*
50μM+Aβ25-35 3 22.13±5.65 0.5933±0.0231*
200μM+Aβ25-35 3 16.67±5.08* 0.6233±0.0757*
400μM+Aβ25-35 3 22.39±2.51 0.4100±0.0917
M±SD;*p<0.05,与Aβ25-35模型组相比
实施例2 TSG保护神经细胞抵抗过氧化氢致细胞损伤作用
1.实验目的
在老年性痴呆和血管性痴呆的发病过程中,自由基及活性氧起着相当大的促进作用。Aβ首先引起自由基及活性氧增高,进而自由基及活性氧攻击神经细胞,造成细胞死亡。脑缺血也可引起自由基及活性氧增高,造成一系列病变,长期损伤在动物实验和临床上可能影响认知功能,发展为痴呆。本实验的目的是观察二苯乙烯甙(TSG)对活性氧过氧化氢(H2O2)致神经细胞损伤的作用。
2.实验方法
使用人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞系(形态与功能与神经元相似),传代培养。TSG与神经细胞预孵育12小时或24小时,换培养液,加过氧化氢(H2O2)与细胞孵育2小时。取上清液测定乳酸脱氢酶(LDH)活性,用MTT法测定细胞存活率。
3.实验结果
在过氧化氢(H2O2)致神经细胞损伤模型上,发现TSG可明显拮抗H2O2引起的细胞存活率下降及LDH漏出增多,减低H2O2的神经毒性,并且呈剂量依赖关系,提示TSG对老年性痴呆和血管性痴呆可能具有防治作用(表3,表4)。
表3. TSG预孵育6小时对H2O2致SK-N-SH神经细胞损伤的影响
组别 N LDH漏出率(%) MTT(OD 550nm)
正常对照组 6 2.54±0.40* 0.5835±0.0206*
H2O2模型组(500μM) 3 81.66±2.09 0.0403±0.0080
TSG 5μM+H2O2 3 62.47±2.43* 0.1093±0.0074*
25μM+H2O2 3 61.93±2.42* 0.1317±0.0315*
50μM+H2O2 3 52.38±6.24* 0.1427±0.0178*
100μM+H2O2 3 51.29±6.75* 0.2027±0.0252*
200μM+H2O2 3 46.10±2.10* 0.2487±0.0283*
400μM+H2O2 3 53.76±1.84* 0.2163±0.0205*M±SD;*p<0.05,与H2O2模型组相比
表4. TSG预孵育24小时对H2O2致SK-N-SH神经细胞损伤的影响
组别 N LDH漏出率(%) MTT(OD 550nm)
正常对照组 6 3.18±0.45* 0.8733±0.0418*
H2O2模型组(500μM)3 77.49±6.39 0.1433±0.0472
TSG 5μM+H2O2 3 58.99±5.96* 0.0733±0.0208
25μM+H2O2 3 33.40±0.75* 0.1500±0.0173
50μM+H2O2 3 18.67±4.14* 0.2300±0.0200*
100μM+H2O2 3 8.51±1.98* 0.5233±0.0208*
200μM+H2O2 3 6.09±1.02* 0.6800±0.0436*
400μM+H2O2 3 61.88±4.89* 0.2067±0.0379*M±SD;*p<0.05,与H2O2模型组相比
实施例3 TSG提高东莨菪碱致痴呆小鼠模型学习记忆功能
1.实验目的
老年性痴呆以基底前脑胆碱能神经元丢失最为严重,造成乙酰胆碱分泌不足。东莨菪碱为M胆碱受体阻断剂,能阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用,因此模仿了乙酰胆碱分泌不足的结果,是老年性痴呆的动物模型之一。
2.实验方法
(1)Morris水迷宫实验:给小鼠灌服不同剂量的TSG 7天后造模。实验当天给药1小时后,腹腔注射氢溴酸东莨菪碱注射液1mg/kg,对照组注射等量的生理盐水。15分钟后进行Morris水迷宫测定,一天两次,连续三天。数据采集和处理均由图象自动监视和处理系统完成。
(2)避暗实验:小鼠给药与注射东莨菪碱方法同上,东莨菪碱剂量为20mg/kg。注射15分钟后进行避暗实验。本方法为被动回避实验,小鼠有喜欢黑暗的习性,进入暗室后即遭受电击。第2、3、4天进入暗室前的潜伏期越长、进入暗室的次数(错误次数)越少,表明学习记忆功能越好。
3.实验结果
Morris水迷宫实验发现TSG中剂量可明显缩短小鼠游出时间和游泳距离(表5),表明该药可以改善小鼠空间学习记忆能力。避暗实验发现TSG中剂量可以明显延长潜伏期,减少进入暗室的错误次数(表6),表明该药可改善小鼠被动回避学习记忆功能。其机理与乙酰胆碱能神经功能增强有关。
表5. TSG对东莨菪碱致痴呆小鼠模型水迷宫游出时间及游泳距离的影响
组别 n 游出时间(秒) 游泳距离(厘米)
正常对照组 7 67.9±47.5* 1146±836*
模型组 7 99.3±38.1 1809±869
TSG(30mg/kg) 8 84.5±46.5 1489±1027
TSG(100mg/kg) 8 77.8±46.5* 1371±917*
TSG(300mg/kg) 8 83.4±48.1 1547±989
M±SD;*P<0.05与模型组比较
表6. TSG对东莨菪碱致痴呆小鼠模型避暗实验潜伏期及错误次数的影响
组别 n 潜伏期(s) 错误次数
正常对照组 7 300.0±0.0 0.00±0.00*
模型组 7 264.8±78.6 0.71±1.68
TSG(30mg/kg) 8 286.9±52.5 0.25±1.00
TSG(100mg/kg) 8 300.0±0.0 0.00±0.00*
TSG(300mg/kg) 8 282.8±68.8 0.19±0.75
M±SD;*P<0.05与模型组比较
实施例4 TSG提高Aβ致痴呆小鼠模型学习记忆能力
1.实验目的
老年性痴呆(Aβ)的特征性病理变化是大脑出现老年斑,而β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积构成老年斑的核心。近年的研究表明,Aβ对神经细胞具有毒性,可能通过炎性反应、自由基增高、钙离子超载等介导。本实验的目的是观察TSG灌胃口服对Aβ致痴呆小鼠模型学习记忆能力的影响。
2.实验方法
雄性昆明小鼠,麻醉后在前囟处皮肤开一小口,暴露出颅骨,将老化的Aβ25-35 4nmol注入侧脑室,对照组注入生理盐水。次日起给药组灌服TSG,10天后进行Morris水迷宫测定,一天两次,连续三天。数据采集和处理均由图象自动监视和处理系统完成。
3.实验结果
Morris水迷宫实验发现TSG可缩短Aβ模型小鼠游出时间和游泳距离(表7),表明该药可以改善小鼠学习记忆能力。
表7. TSG对Aβ致痴呆小鼠模型水迷宫游出时间及游泳距离的影响
组别 n 游出时间(秒) 游泳距离(厘米)
正常对照组 8 60.43±42.28* 986±719*
模型组 8 91.38±34.91 1559±724
TSG(30mg/kg) 9 75.21±39.39 1330±840
TSG(100mg/kg) 9 73.23±40.81 1271±886
TSG(300mg/kg) 8 69.24±41.25* 1175±769*
M±SD;*P<0.05与模型组比较
实施例5、TSG提高双侧颈总动脉夹闭致脑缺血沙土鼠模型学习记忆能力
1.实验目的
血管性痴呆是由脑血管疾病所致的认知功能障碍,主要原因是脑缺血。近年的研究表明,老年性痴呆也有血管因素参与,脑灌流量不足是重要的危险因素。本实验的目的是观察TSG对双侧颈总动脉夹闭致脑缺血沙土鼠模型学习记忆功能的影响。
2.实验方法
沙土鼠连续灌胃给TSG7天。.第7天后行双侧颈总动脉夹闭10分钟,再灌注5天后进行Morris水迷宫实验,检测其学习记忆能力。
Morris水迷宫测定:主要由由圆形水池和自动录象及分析系统两部分组成。实验当天各组给药60分钟后,每只动物第一天训练4次,入池位置为站台所队象限及所邻象限,于象限边1/2弧度处将动物头朝池壁入水,120S未找到站台者,将其引致站台,放置30S引导其学习与记忆。第2、3和4天重复测试,数据采集和处理均由有图像自动监视和处理系统完成。
3.实验结果
TSG给药组水迷宫游出时间和游泳距离与模型组相比明显缩短(表8)。表明该药能提高脑缺血沙土鼠学习记忆能力,有利于对血管性痴呆和老年性痴呆的防治。
表8. TSG对脑缺血再灌注沙土鼠Morris水迷宫游出时间和距离的影响
组别 N 游出时间(秒) 游泳距离(厘米)
对照组(假手术组) 5 18.28±15.38* 377.4±354.7*
模型组(缺血再灌) 4 36.45±36.91 687.5±610.3
TSG 38mg/kg+缺血再灌 3 37.10±41.11 593.5±41.1
TSG 114mg/kg+缺血再灌 5 25.57±22.75 508.6±422.6
TSG 342mg/kg+缺血再灌 4 12.04±9.89** 311.4±319.6*
M±SD;*P<0.05,**P<0.01,与缺血模型组比较。
实施例6 TSG抑制脑缺血再灌注小鼠模型脑组织脂质过氧化
1.实验目的
自由基增高、氧化应激是老年性痴呆和血管性痴呆发病机理中共同的重要环节。脑缺血后产生氧化应激,导致脂质过氧化增高,过氧化脂质增多。过氧化脂质是生物膜和细胞中磷质所含多元不饱和脂肪酸被自由基损伤、氧化而成的过氧化产物。它可引起膜损伤、酶抑制、溶酶体释放、蛋白交联、DNA和RNA结构破坏等生化毒性,最终可导致细胞死亡。本实验旨在观察TSG对脑组织脂质过氧化代谢产物丙二醛(MDA)含量增高的影响。
2.实验方法
雄性昆明小鼠,体重22-28克,动物随机分组,实验前各组连续灌胃给药7天,假手术组及缺血模型组分别给予自来水。手术当日空腹给药后1h,于小鼠麻醉后,用动脉夹夹闭双侧颈总动脉15分钟,再灌注15分钟后迅速断头取脑,去掉小脑。脑组织称重,1∶10加入0.2M磷酸盐缓冲液匀浆,3000转/分离心10分钟,取上清0.5ml,用硫代巴比妥酸(TAB)法测定脑组织中MDA含量。
3.实验结果
TSG灌服可降低急性脑缺血再灌注小鼠脑组织MDA含量(表9),表明该药可抑制脂质过氧化,其机理可能为减少自由基生成或增强自由基清除。TSG的抗氧化作用有利于防治老年性痴呆和血管性痴呆。
表9. TSG对急性脑缺血再灌注小鼠脑组织MDA含量的影响
组别 N MDA(nmol/mg蛋白)
对照组(假手术组) 10 1.093±0.151*
模型组(缺血再灌) 9 1.180±0.190
海得琴0.75mg/kg+缺血再灌 10 1.111±0.116
TSG 38mg/kg+缺血再灌 10 1.158±0.150
TSG 114mg/kg+缺血再灌 10 1.002±0.147**
TSG 342mg/kg+缺血再灌 10 1.030±0.131**
M±SD;*P<0.05,**P<0.01与缺血模型组比较实施例7 TSG增强脑缺血再灌注小鼠模型脑组织超氧化物歧化酶活性
1.实验目的
超氧化物歧化酶(SOD)对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用,此酶能清除超氧阴离子自由基(O- 2),保护细胞免受损伤。本实验旨在观察TSG对脑缺血再灌注小鼠模型脑组织SOD活性降低的影响,探讨TSG抑制脂质过氧化的机理。
2.实验方法
雄性昆明小鼠,体重22-28克,动物随机分组,实验前各组连续灌胃给药7天,假手术组及缺血模型组分别给予自来水。手术当日空腹给药后1h,于小鼠麻醉后,用动脉夹夹闭双侧颈总动脉15分钟,再灌注15分钟后迅速断头取脑,去掉小脑。脑组织称重,1∶10加入0.2M磷酸盐缓冲液匀浆,3000转/分离心10分钟,取上清0.1ml,用亚硝酸盐法测定脑组织中SOD活性。
3.实验结果
TSG灌胃口服可增高急性脑缺血再灌注小鼠脑组织SOD活性(表10),表明该药具有增强机体清除自由基的作用,这可能是其抑制脂质过氧化的机理。TSG促进内源性抗氧化酶活性的作用有利于防治老年性痴呆和血管性痴呆。
表10. TSG对急性脑缺血再灌注小鼠脑组织SOD活性的影响
组别 N SOD(NU/mg蛋白)
对照组(假手术组) 10 5.219±0.051*
模型组(缺血再灌) 9 4.913±0.051
海得琴0.75mg/kg+缺血再灌 10 4.779±0.034
TSG 38mg/kg+缺血再灌 10 5.152±0.049
TSG 114mg/kg+缺血再灌 10 5.111±0.074
TSG 342mg/kg+缺血再灌 10 5.317±0.060**
M±SD;*P<0.05,**P<0.01,与缺血模型组比较
实施例8 TSG减低脑缺血再灌注小鼠模型脑片细胞内钙离子浓度
1.实验目的
神经细胞内钙离子浓度增高、钙超载在老年性痴呆和血管性痴呆的发病机理中起着重要作用。脑缺血再灌注后,出现神经细胞内钙离子浓度升高、钙超载,最终可导致细胞死亡。本实验旨在观察TSG对模型动物脑片细胞内钙离子浓度增高的影响。
2.实验方法
雄性昆明小鼠,体重22-28克,动物随机分组,实验前各组连续灌胃给药7天,假手术组及缺血模型组分别给予自来水。手术当日空腹给药后1h,于小鼠麻醉后,用动脉夹夹闭双侧颈总动脉15分钟,再灌注15分钟后迅速断头取出全脑,放入通有95%的CO2和5%O2的预冷的人工脑脊液中,在振动切片机上切出400um的脑片,放入CO2培养箱中,37℃孵育30min,加入5uM的Fluo-3AM 500ul,在CO2培养箱中负载1h后,冲洗数次,在激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)上进行光学切片,观察荧光强度。
光学切片(光切)是激光扫描共聚焦显微镜(LSCM)的特色之一,可以实现对离体活脑片进行连续无损切割,又称为“显微CT”,光切可以获得样品表面的和深层的信息,通过三维重建技术,可以获得三维图象和立体结构信息。钙荧光指示剂Fluo-3AM是一种脂溶性试剂,本身无荧光,穿过细胞膜后,在膜内酶的作用下,脱去酯基(AM),与胞内游离钙结合后,出现荧光,利用激光扫描共聚焦显微镜测定荧光强度,可以检测细胞内游离钙的水平。
图象处理:利用LaserSharp图象处理系统,测定左右海马区、皮层区的面积或体积和总的荧光强度,以单位面积或单位体积荧光强度及荧光强度分布中值(即Mean,系统给出)为指标,观察海马、皮层的细胞内游离钙的水平。
统计方法:实验数据均采用均值±标准差(x±s)表示,组间差异的显著性用t检验。
3.实验结果
TSG灌胃口服可降低脑缺血再灌注小鼠模型大脑皮层和海马区神经细胞内钙离子浓度(表11),这对于保护神经细胞、防治老年性痴呆和血管性痴呆具有重要意义。
表11. TSG对脑缺血再灌注小鼠模型神经细胞内钙离子的影响
组别 N 细胞内钙离子荧光值
皮层(Pix/um2) 海马(Pix/um2)
对照(假手术组) 3 0.6039±0.6350* 0.4718±0.4104*
模型(缺血再灌组) 3 1.0439±0.2636 0.8385±0.2849
海得琴0.75mg/kg+缺血再灌 3 0.3719±0.1379* 0.4406±0.2073*
TSG 38mg/kg+缺血再灌 3 0.4476±0.1095** 0.4371±0.1013*
TSG 114mg/kg+缺血再灌 3 0.4735±0.2651** 0.6536±0.3179
TSG 342mg/kg+缺血再灌 3 0.5927±0.3140* 0.6607±0.3926
M±SD;*P<0.05,**P<0.01,与模型组比较实施例9 化合物的制备
在超声破碎下,何首乌根的干燥粉末用氯仿萃取三次,除去蒽醌,然后残留物以类似方式用乙醇萃取3次。合并乙醇萃取物并浓缩干燥。干燥的萃取物溶解在HSCCC(高速逆流液相色谱法)分离的流动相中。HSCCC用北京新技术应用研究所制造的GS10A2多层盘旋行星式离心机进行。
在各分离中,盘旋柱首先完全填充上层有机固定相。然后仪器在800rpm下旋转,同时下层含水流动相泵入到柱中。在流动相前面出现和体系建立稳定状态的流体动力平衡之后,样品溶液经注射阀注入。来自柱的出口的流出物用在254nm的UV检测器连续监控。峰级分根据色谱图收集,获得了96%的高纯度。
上述化合物125mg,乳糖82mg,羧甲基淀粉40mg和硬脂酸镁3mg,按常规方法压片制成片剂。
Claims (12)
1、下式的二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐在制备治疗痴呆的药物中的用途:
其中R为-O-β-D-葡萄糖。
2、权利要求1的用途,其中所述痴呆包括Alzheimer病。
3、权利要求2的用途,其中所述痴呆包括血管性痴呆。
4、下式的二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐在制备治疗轻度认知损害、记忆力减退或健忘的药物中的用途:
其中R为-O-β-D-葡萄糖。
5、根据权利要求1或4的用途,其中所述药物可以是固体制剂,如胶囊、颗粒制剂、片剂,液体制剂如口服液,或者注射剂。
6、一种用于治疗痴呆的药物组合物,其特征在于包括权利要求1的二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐以及载体。
7、权利要求6的药物组合物,其中所述痴呆是A1zheimer病。
8、权利要求6的药物组合物,其中所述痴呆是血管性痴呆。
9、权利要求6的组合物,其中在所述组合物中,二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐的含量为10-90wt%。
10、权利要求6的组合物,其中在所述组合物中,二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐的含量为50-90wt%。
11、权利要求1的二苯乙烯甙化合物、其衍生物或药用盐在制备预防痴呆的药物中的用途。
12、根据权利要求11的用途,其中所述痴呆包括Alzheimer病和血管性痴呆。
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