JP7138624B2 - リスペリドン含有貼付剤 - Google Patents
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Description
1.医療用貼付剤、その用途、およびその製造方法
[1]
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩;
カルボン酸;
脂肪酸エステル;および
粘着剤
を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、当該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30~99.99質量%が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと多官能性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤;
[2]
星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対する多官能性モノマーの含有量が0.001~1質量%である、上記[1]に記載の医療用貼付剤;
[3]
鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む、上記[1]または[2]に記載の医療用貼付剤;
[4]
炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t-ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸イソノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸ウンデシルエステル、(メタ)アクリル酸ドデシルエステル、および(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]~[3]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[5]
多官能性モノマーが、2官能性(メタ)アクリレートから選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]~[4]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[6]
多官能性モノマーがエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、テトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコール(200)ジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコール(400)ジ(メタ)アクリレート、ジプロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリプロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコール(400)ジ(メタ)アクリレート、および1,6-ヘキサンジオールジ(メタ)アクリレートからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]~[5]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[7]
鎖状ポリマー部分がヒドロキシ基含有モノマーを含む、上記[1]~[6]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[8]
ヒドロキシ基含有モノマーが(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシプロピル、および(メタ)アクリル酸4-ヒドロキシブチルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[7]に記載の医療用貼付剤;
[9]
星型アクリル系ブロックポリマーの水酸基価が5~50である、上記[7]または[8]に記載の医療用貼付剤;
[10]
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩がリスペリドン遊離塩基である、上記[1]~[9]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[11]
カルボン酸が炭素数8個以上のカルボン酸から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]~[10]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[12]
脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、およびセバシン酸ジエチルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]~[11]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[13]
粘着剤組成物中のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の含有量が1~10質量%であり、カルボン酸の含有量が1~10質量%であり、脂肪酸エステルの含有量が20~50質量%であり、粘着剤の含有量が40~70質量%である、上記[1]~[12]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[14]
粘着剤組成物中に界面活性剤をさらに含む、上記[1]~[13]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[15]
界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[14]に記載の医療用貼付剤;ならびに
[16]
粘着剤組成物中の界面活性剤の含有量が1~10質量%である、上記[14]または[15]に記載の医療用貼付剤。
[17]星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の50~99.99質量%が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位である、上記[1]~[16]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[18]
重合性モノマーが、1種または2種以上のその他の重合性モノマーをさらに含む、上記[1]~[17]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[19]
炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルがアクリル酸ブチルエステルおよびアクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種の組み合わせである、上記[1]~[18]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[20]
多官能性モノマーがエチレングリコールジアクリレートおよびテトラエチレングリコールジアクリレートからなる群から選択される1種または2種の組み合わせである、上記[1]~[19]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[21]
カルボン酸がカプリル酸を含む1種または2種以上の炭素数8個以上のカルボン酸である、上記[1]~[20]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[22]
脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルを含む1種または2種以上の脂肪酸エステルである、上記[1]~[21]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;ならびに
[23]
界面活性剤がラウロマクロゴールを含む1種または2種以上の界面活性剤である、上記[14]~[22]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤。
[24]重合性モノマーが弱塩基性モノマーを含まない、上記[1]~[23]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[25]星型アクリル系ブロックポリマーが、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型アクリル系ブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第1重合工程と、前記第1重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第2重合工程とを含み、前記第1重合工程および第2重合工程のうちの第2段階では、第1段階で得られたポリマー溶液に第2段階で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第2段階の重合を行うことで製造されることを特徴とする、上記[1]~[24]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[26]精神疾患(例えば統合失調症、躁病、および自閉症等、とりわけ統合失調症)の治療に用いられる、上記[1]~[25]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[27]上記[1]~[25]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤を投与する工程を含む、精神疾患(例えば統合失調症、躁病、および自閉症等、とりわけ統合失調症)の治療方法;ならびに
[28](a)多価メルカプタンの存在下で、第1重合工程および第2重合工程からなるラジカル重合段階の各素段階で種類の同じかまたは異なる重合性モノマーを使用するラジカル重合を2段階で行うことにより星型アクリル系ブロックポリマーを製造する工程であって、前記2段階のうちの第2段階では、第1段階で得られたポリマー溶液と第2段階で用いる重合性モノマーの一部を重合させた後、第1段階で得られたポリマー溶液と第2段階で用いる重合性モノマーの残りを含むモノマー混合物を少しずつ添加混合して重合させる工程;および
(b)前記(a)で得られた星型アクリル系ブロックポリマーとリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩、カルボン酸、脂肪酸エステル、および適宜他の成分を混合する工程
を含むことを特徴とする、上記[1]~[25]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤の製造方法。
2.星型アクリル系ブロックポリマーの用途
[29]
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む粘着剤組成物を含む貼付剤の粘着剤として用いられる星型アクリル系ブロックポリマーであって、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであり、当該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30~99.99質量%が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと多官能性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマー;
[30]
粘着剤組成物がカルボン酸および脂肪酸エステルから選択される1種または2種以上の成分を含む、上記[29]に記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[31]
粘着剤組成物が界面活性剤を含む、上記[29]または[30]に記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[32]
上記[1]~[25]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤の粘着剤として用いられる、上記[29]に記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[33]
粘着剤組成物の凝集力または熱安定性を向上するための、上記[29]~[32]のいずれか1つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[34]
リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む粘着剤組成物を含む貼付剤の製造における星型アクリル系ブロックポリマーの使用であって、前記星型アクリル系ブロックポリマーが、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであり、当該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30~99.99質量%が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと多官能性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーである、使用;
[35]
粘着剤組成物がカルボン酸および脂肪酸エステルから選択される1種または2種以上の成分を含む、上記[34]に記載の使用;
[36]
粘着剤組成物が界面活性剤を含む、上記[34]または[35]に記載の使用;
[37]
貼付剤が上記[1]~[25]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤である、上記[34]に記載の使用;
[38]
星型アクリル系ブロックポリマーが粘着剤組成物の凝集力または熱安定性を向上するものである、上記[34]~[37]のいずれか1つに記載の使用;
[39]
星型アクリル系ブロックポリマーを用いてリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩を含む貼付剤の粘着剤組成物の凝集力または熱安定性を向上する方法であって、前記星型アクリル系ブロックポリマーが、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであり、当該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30~99.99質量%が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと多官能性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーである、方法;
[40]
粘着剤組成物がカルボン酸および脂肪酸エステルから選択される1種または2種以上の成分を含む、上記[39]に記載の方法;
[41]
粘着剤組成物が界面活性剤を含む、上記[39]または[40]に記載の方法;ならびに
[42]
貼付剤が上記[1]~[25]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤である、上記[39]に記載の方法。
尚、本願明細書中、数値範囲を示す記載として、例えば「X~Y質量%」であると記載する場合、特に断らない限り、「X質量%またはそれ以上からY質量%またはそれ以下」であることを意味する。
星型アクリル系ブロックポリマーが有する鎖状ポリマー部分は、炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルおよび多官能性モノマー以外の重合性モノマー(以下、「その他の重合性モノマー」と称する)由来の構造単位を全構造単位の70、好ましくは50質量%未満の含有割合で含んでいてもよい。
炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが、(メタ)アクリル酸ブチルエステルおよび(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであり、そして
エチレングリコールジ(メタ)アクリレートおよびテトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレートからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである多官能性モノマーを含む、
星型アクリル系ブロックポリマーが挙げられる。
ここで、少なくとも3本以上の鎖状ポリマー部分の内のある1本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステル、ヒドロキシ基含有モノマー、およびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである。
炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが、アクリル酸ブチルとアクリル酸2-エチルヘキシルエステルの組み合わせであり、そして
エチレングリコールジアクリレートおよびテトラエチレングリコールジアクリレートからなる群から選択される1種または2種の組み合わせである多官能性モノマーを含む、
星型アクリル系ブロックポリマーが挙げられる。
ここで、少なくとも3本以上の鎖状ポリマー部分の内のある1本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、および酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである。
第1重合工程において、多価メルカプタンは、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオグリコレート、およびジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネート(別名:ジペンタエリスリトール-β-メルカプトプロピオネート)(以下DPMPと略記)からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであり、そしてラジカル重合性モノマーは、炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステルおよびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマーであり、
第2重合工程として、重合性モノマーが、(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t-ブチルエステル、および(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル;炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステル、ヒドロキシ基含有モノマー、およびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマー;ならびに、エチレングリコールジ(メタ)アクリレートおよびテトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレートから選択される1種または2種以上の組み合わせである多官能性モノマーの混合物である。
第1重合工程において、多価メルカプタンは、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネートであり、そしてラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマーであり、
第2重合工程として、重合性モノマーが、アクリル酸ブチルとアクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル;メタクリル酸メチル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、および酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマー;ならびに、エチレングリコールジ(メタ)アクリレートおよびテトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレートから選択される1種または2種以上の組み合わせである多官能性モノマーの混合物である。
リスペリドン遊離塩基;
炭素数8個以上のカルボン酸から選択される1種または2種以上の組み合わせであるカルボン酸;
ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、およびセバシン酸ジエチルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである脂肪酸エステル;
粘着剤;
適宜ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである界面活性剤;ならびに
適宜他の成分
からなる粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記貼付剤で用いられる星型アクリル系ブロックポリマーにおいて、炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが、(メタ)アクリル酸ブチルエステルおよび(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであり、そしてエチレングリコールジ(メタ)アクリレートおよびテトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレートからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである多官能性モノマーを含む、
貼付剤が挙げられる。
ここで、少なくとも3本以上の鎖状ポリマー部分の内のある1本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステル、ヒドロキシ基含有モノマー、およびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである。
リスペリドン遊離塩基;
カプリル酸を含む1種または2種以上の炭素数8個以上のカルボン酸;
ミリスチン酸イソプロピルを含む1種または2種以上の脂肪酸エステル;
粘着剤;
適宜ラウロマクロゴールを含む1種または2種以上の界面活性剤;ならびに
適宜他の成分
からなる粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記貼付剤で用いられる星型アクリル系ブロックポリマーにおいて、炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが、アクリル酸ブチルとアクリル酸2-エチルヘキシルエステルの組み合わせであり、そしてエチレングリコールジアクリレートおよびテトラエチレングリコールジアクリレートからなる群から選択される1種または2種の組み合わせである多官能性モノマーを含む、
貼付剤が挙げられる。
ここで、少なくとも3本以上の鎖状ポリマー部分の内のある1本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、および酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである。
〔製造例1〕
1.1段階目の重合:中間ポリマー溶液の合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコにメタクリル酸メチル24部、ジペンタエリスリトール-β-メルカプトプロピオネート(以下DPMPと略記)1.2部、および溶剤として酢酸エチル24.82部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてジメチル-2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオネート)(商品名:V-601、和光純薬工業社製、以下V-601と略記)0.048部および溶解溶剤として酢酸エチル0.432部を加えて重合を開始させた。反応開始から30分後にメタクリル酸メチル56部および酢酸エチル15.25部を120分かけて、またV-601溶液(V-601:0.084部、DPMP2.8部および酢酸エチル2.8部の混合物)を90分かけて滴下し、内温を還流下で制御しながら反応を行った。メタクリル酸メチル滴下終了後に酢酸エチル2部を添加し、さらに130分反応を行った。その後、重合禁止剤溶液(ハイドロキノンモノメチルエーテル0.04部および酢酸エチル0.36部からなる混合物)と希釈用酢酸エチル38.431部を加えて冷却し、粘着剤用中間ポリマー溶液(A1)を得た。得られた中間ポリマー溶液(A1)は、不揮発分34.5%、粘度90mPa・sであった。
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル15.53部、アクリル酸2-エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、テトラエチレングリコールジアクリレート0.03部、および溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.01部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル23.3部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、テトラエチレングリコールジアクリレート0.05部、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.17部および酢酸エチル12.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを33部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B1)を得た。得られたポリマー溶液(B1)は、不揮発分46.4%、粘度4,360mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は33,000、重量平均分子量(Mw)は428,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成(水酸基価=5.67)
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル15.22部、アクリル酸2-エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル0.33部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0006部含有している)、テトラエチレングリコールジアクリレート0.013部、および溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル22.83部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル0.49部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0009部含有している)、テトラエチレングリコールジアクリレート0.020部、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.17部および酢酸エチル12.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを23部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B2)を得た。得られたポリマー溶液(B2)は、不揮発分49.5%、粘度2,690mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は32,000、重量平均分子量(Mw)は282,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)10.65部、アクリル酸ブチル13.61部、アクリル酸2-エチルヘキシル4.79部、酢酸ビニル0.77部、および溶剤として酢酸エチル15部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)19.78部、アクリル酸ブチル25.28部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.9部、酢酸ビニル1.42部、および溶剤として酢酸エチル16.6部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.34部および酢酸エチル4.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを20部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B3)を得た。得られたポリマー溶液(B3)は、不揮発分51.0%、粘度2,010mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は30,000、重量平均分子量(Mw)は163,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成(水酸基価=25.01)
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル14.11部、アクリル酸2-エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル1.45部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0028部含有している)および溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル21.17部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル2.17部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0041部含有している)、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.08部および酢酸エチル4.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを31部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B4)を得た。得られたポリマー溶液(B4)は、不揮発分48.3%、粘度1,910mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は37,000、重量平均分子量(Mw)は253,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成(水酸基価=16.67)
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル14.59部、アクリル酸2-エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル0.97部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0018部含有している)、および溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル21.89部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル1.45部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0028部含有している)、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.08部および酢酸エチル4.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを31部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B5)を得た。得られたポリマー溶液(B5)は、不揮発分48.6%、粘度2,250mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は39,000、重量平均分子量(Mw)は278,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成(水酸基価=33.35)
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル13.63部、アクリル酸2-エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル1.93部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0037部含有している)、および溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル20.44部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル2.90部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0055部含有している)、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.08部および酢酸エチル4.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを31部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B6)を得た。得られたポリマー溶液(B6)は、不揮発分48.8%、粘度1,790mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は40,000、重量平均分子量(Mw)は295,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成(水酸基価=16.67)
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル14.59部、アクリル酸2-エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル0.97部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0018部含有している)、エチレングリコールジアクリレート0.0019部、および溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込む。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV-601溶液(V-601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させる。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル21.89部、アクリル酸2-エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、アクリル酸2-ヒドロキシエチル1.45部(エチレングリコールジアクリレートを0.19質量%、質量にして0.0028部含有している)、エチレングリコールジアクリレート0.0027部、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V-601溶液(V-601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行う。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続ける。その後、ブースターとしてV-601溶液(V-601:0.08部および酢酸エチル4.3部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続ける。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを31部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B7)を得る。
〔粘着剤のスペック測定方法〕
(1)粘度
B型粘度計を用いて、25℃で測定した。回転数は毎分12回転とした。
(2)不揮発分
熱風循環乾燥機中で150℃×15分間乾燥させて、質量変化より算出した。
ポリマーの水酸基価は、当該ポリマー1gに含まれている水酸基に相当する水酸化カリウムの量(mg)を意味し、当該ポリマー1gに含まれている水酸基をアセチル化するときに水酸基と結合した酢酸を中和するのに必要な水酸化カリウム(KOH)の量(mg)である。ポリマーの水酸基価は、水酸基含有単量体(すなわちヒドロキシ基含有モノマー)としてアクリル酸2-ヒドロキシエチル1質量%を含有する単量体成分を重合させることによって調製されたポリマーを例にとると、当該ポリマーの水酸基価は、
式:〔ポリマーの水酸基価〕
=〔0.01(ポリマーの原料として用いられる単量体成分におけるアクリル酸2-ヒドロキシエチルの含有率)/116(アクリル酸2-ヒドロキシエチルの分子量)〕×56100=4.8mgKOH/g
に基づいて求めることができる。ポリマーの水酸基価は、当該ポリマーの原料として用いられる単量体成分に含まれる水酸基含有単量体の量を調節することによって容易に調整することができる。
〔実施例1~3〕
製造例1のアクリル粘着剤にリスペリドン遊離塩基、カプリル酸を添加し、リスペリドンが完全に溶解するまで撹拌混合した後、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸イソプロピルを添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤組成物を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ200μmの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合せることにより貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表1-1に示す通りである。
製造例2のアクリル粘着剤を用いて、実施例1と同様の製法により実施例4および5の貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表1-1に示す通りである。
官能基を含有しないアクリル系粘着剤のDURO-TAK 87-4098(ヘンケル社)またはMAS-811(コスメディ製薬)を用いて、実施例1と同様の製法により比較例1および2の貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表1-2に示す通りである。
製造例3のアクリル粘着剤を用いて、実施例1と同様の製法により比較例3の貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表1-2に示す通りである。
製造例4のアクリル粘着剤にリスペリドン遊離塩基、カプリル酸を添加し、リスペリドンが完全に溶解するまで撹拌混合した後、ラウロマクロゴール、ミリスチン酸イソプロピルを添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤組成物を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ175μmの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合せることにより貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表2-1に示す通りである。
製造例5のアクリル粘着剤を用いて、実施例6と同様の製法により実施例8の貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表2-1に示す通りである。
製造例6のアクリル粘着剤を用いて、実施例6と同様の製法により実施例9および10の貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表2-1に示す通りである。
アクリル系粘着剤のDURO-TAK 87-4098(ヘンケル社)またはMAS-811(コスメディ製薬)を用いて、実施例6と同様の製法により比較例4および5の貼付剤を得た。なお各成分の配合比(%)は表2-2に示す通りである。
本発明の貼付剤の粘着物性を評価するため、実施例1~10および比較例1~5について、凝集力試験を行った。作製後24時間経過した製剤の粘着剤層面に指を押し当て、指を引き離した後の製剤表面の粘着剤層の状態(平滑または波状)、または皮膚に粘着剤層が付着するかどうかを目視で観察した。試験後の粘着剤層の状態が平滑であり、皮膚に粘着剤層が付着しなかったものを凝集力が良好である(○)と評価し、試験後の粘着剤層の状態が、波状あるいは凸凹状であり、皮膚に粘着剤層がやや残存するものを凝集力がやや劣る(△)と評価し、試験後の粘着剤層の状態が波状あるいは明らかに凹凸が確認できる状態であり、皮膚に粘着剤層が付着したものを凝集力が不良である(×)と評価した。これらの結果を表4-1および4-2に示す。
本発明の貼付剤の粘着剤層の熱安定性を評価するため、実施例1および比較例3について、熱安定性試験を行った。23mm×23mmの正方形に裁断した各試験製剤を1枚/1袋で包装し、60℃で1週間保存した後に、粘着剤層の流動性(コールドフロー)および包装袋の内側に粘着剤層が付着するかどうかを目視で確認した。60℃で1週間保存後に、粘着剤層の流動がほとんど無く、包装袋への付着がなかったものを熱安定性が良好である(○)と評価し、粘着剤層が製剤の端から少しはみ出して、包装袋にやや付着したものを熱安定性がやや劣る(△)と評価し、粘着剤層が製剤から明らかにはみ出し、包装袋に付着して試験製剤が袋から取り出せなくなったものを熱安定性が不良である(×)と評価した。これらの結果を表5に示す。
本発明の貼付剤の経時的な結晶析出を評価するため、実施例6~10および比較例3~5について、作製した各製剤を20℃で1ヵ月間保存した後に、膏体表面を目視および顕微鏡で観察した。20℃で1ヵ月保存後に、リスペリドンの結晶が析出しなかったものを溶解性が良好である(○)と評価し、リスペリドンの結晶が析出したものを溶解性が不十分である(×)と評価した。これらの結果を表6に示す。
本発明の貼付剤におけるリスペリドンの経皮吸収性を評価するため、実施例1~10、比較例1、2、4、および5について、ヘアレスラット皮膚を用いたin vitro皮膚透過性試験を行った。ヘアレスラット(HWY系、7週齢)の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形(φ14mm)に裁断した各試験製剤を貼付した。レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには37℃の温水を還流した。試験開始後、経時的に24時間までレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したリスペリドン量を液体クロマトグラフ法により測定し、その測定結果より累積薬物透過量(μg/cm2)および経皮薬物吸収速度(Flux:μg/cm2/h)を算出した。その結果を、表7-1および7-2に示す。また、実施例1、比較例1および2の累積薬物透過量の時間推移を図2に示し、Fluxの時間推移を図3に示す。
Claims (17)
- リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩;
カルボン酸;
脂肪酸エステル;および
粘着剤
を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、当該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30~99.99質量%が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと多官能性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤。 - 星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対する多官能性モノマーの含有量が0.001~1質量%である、請求項1に記載の医療用貼付剤。
- 鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む、請求項1または2に記載の医療用貼付剤。
- 炭素数7~17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t-ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸イソノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸ウンデシルエステル、(メタ)アクリル酸ドデシルエステル、および(メタ)アクリル酸2-エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1~3のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 多官能性モノマーが、2官能性(メタ)アクリレートから選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1~4のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 多官能性モノマーがエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、テトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコール(200)ジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコール(400)ジ(メタ)アクリレート、ジプロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、トリプロピレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコール(400)ジ(メタ)アクリレート、および1,6-ヘキサンジオールジ(メタ)アクリレートからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 鎖状ポリマー部分がヒドロキシ基含有モノマーを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- ヒドロキシ基含有モノマーが(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸2-ヒドロキシプロピル、および(メタ)アクリル酸4-ヒドロキシブチルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項7に記載の医療用貼付剤。
- 星型アクリル系ブロックポリマーの水酸基価が5~50である、請求項7または8に記載の医療用貼付剤。
- リスペリドンまたはその医薬的に許容される塩がリスペリドン遊離塩基である、請求項1~9のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- カルボン酸が炭素数8個以上のカルボン酸から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1~10のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 脂肪酸エステルが脂肪酸と1価アルコールで構成された化合物である、請求項1~11のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、およびセバシン酸ジエチルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1~12のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 粘着剤組成物中のリスペリドンまたはその医薬的に許容される塩の含有量が1~10質量%であり、カルボン酸の含有量が1~10質量%であり、脂肪酸エステルの含有量が20~50質量%であり、粘着剤の含有量が40~70質量%である、請求項1~13のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 粘着剤組成物中に界面活性剤をさらに含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項15に記載の医療用貼付剤。
- 粘着剤組成物中の界面活性剤の含有量が1~10質量%である、請求項15または16に記載の医療用貼付剤。
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