TWI783984B - 含有利培酮之貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種兼備優良的藥物釋放性與貼附劑物性的含有利培酮之貼附劑。具體而言，本發明係提供一種醫療用貼附劑，其為包含黏著劑組成物之醫療用貼附劑，該黏著劑組成物係包含利培酮或其醫藥上可容許的鹽；羧酸；脂肪酸酯；及黏著劑，其特徵為：前述黏著劑為採至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元，且為其結構單元具有至少1條前述鏈狀聚合物部分包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯與多官能性單體的聚合性單體之共聚物結構的星型丙烯酸系嵌段聚合物。

Description

含有利培酮之貼附劑
本發明係有關於一種使用星型丙烯酸系嵌段聚合物作為黏著劑的含有利培酮之貼附劑。
利培酮係屬血清素・多巴胺拮抗劑之非定型抗精神病藥，會作用於腦中樞，並藉由阻斷血清素5-HT2受體及多巴胺D2受體，而主要利用於作為精神分裂症、躁症、自閉症等精神疾病的治療藥。
作為利培酮製劑之劑形，已有人開發出諸多錠劑或內用液等主要為口服製劑者。然而，若為口服製劑時，已有人多次報導其在腸管或肝臟等會因首渡效應而使藥物代謝，或有食慾不振、嘔吐、便秘等副作用。因此，作為可避免首渡效應所引起的藥物代謝、可減輕副作用，並且可長時間持續地投予藥物的製劑，近年來已有人嘗試開發含有利培酮之貼附劑(專利文獻1~3)。
另一方面，為了獲得顯示利培酮之持續且優良的藥物釋放性之貼附劑，而使貼附劑中含有高濃度的藥物，並含有用來提升利培酮的溶解性與經皮吸收性的酸或脂肪酸酯等液狀成分。然而，當此等液狀成分一定程度摻混於製劑中時，對於一般的橡膠系黏著劑或丙烯酸系黏著劑無法維持貼附劑物性，而發生剛製造後的凝聚力不足，或者在長期保存下液狀成分滲出等問題。
此外，利培酮為難溶性藥物，使貼附劑中含有高濃度的利培酮時，即使在剛製造後完全溶解，仍會隨著時間經過而析出利培酮的結晶。一旦析出藥物的結晶，便會引起貼附劑的黏著物性惡化或藥物穿透性降低等問題。
上述專利文獻1及2中，係使用一般的橡膠系黏著劑或丙烯酸系黏著劑，如上述之起因於液狀成分的課題未獲解決。又，專利文獻3中，為解決起因於液狀成分的課題而使用了具有丙烯酸系黏著劑與異氰酸酯基的交聯劑，然而用來提升利培酮的溶解性與經皮吸收性所摻混的酸會抑制交聯，而不易保持充分的物性，而且，有異氰酸酯基對利培酮的穩定性造成影響等問題。再者，專利文獻1~3中並無利培酮的結晶析出相關之記載，而未針對隨時間經過的結晶析出進行評定。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] WO2010/098261 　　[專利文獻2] 日本特開2006-169238 　　[專利文獻3] 日本特開2014-105205
[發明所欲解決之課題]
本發明係為了解決上述習知課題而完成者，其一目的在於提供一種兼備優良的藥物釋放性與貼附劑物性的含有利培酮之貼附劑。 [解決課題之手段]
為解決所述課題，本案發明人等致力重複多次研究的結果發現，在含有利培酮之貼附劑中，透過使用特定的星型(本說明書中亦稱「星形」)丙烯酸系嵌段聚合物作為黏著劑，可獲得兼備以下優良貼附劑物性的貼附劑，終至完成本發明：即藥物從製劑的釋放性優良，而且在摻混較多羧酸或脂肪酸酯等液狀成分的情況下，凝聚力仍高、在長期保存下不會發生液狀成分的滲出及藥物的結晶析出等，且可長時間施用於皮膚者。
亦即，本發明之形態如下： 1.醫療用貼附劑、其用途，及其製造方法 　　[1] 一種醫療用貼附劑，其為包含黏著劑組成物之醫療用貼附劑，該黏著劑組成物係包含： 　　利培酮或其醫藥上可容許的鹽； 　　羧酸； 　　脂肪酸酯；及 　　黏著劑，其特徵為： 　　前述黏著劑為採至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元，且為其結構單元具有至少1條前述鏈狀聚合物部分包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯與多官能性單體的聚合性單體之共聚物結構的星型丙烯酸系嵌段聚合物； 　　[2] 如上述[1]之醫療用貼附劑，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物之多官能性單體相對於總結構單元的含量為0.001~1質量%； 　　[3] 如上述[1]或[2]之醫療用貼附劑，其中鏈狀聚合物部分係包含自由基聚合性單體之聚合物結構； 　　[4] 如上述[1]~[3]中任一項之醫療用貼附劑，其中碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯為選自由(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸三級丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一酯、(甲基)丙烯酸十二酯，及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種以上之組合； 　　[5] 如上述[1]~[4]中任一項之醫療用貼附劑，其中多官能性單體為選自2官能性(甲基)丙烯酸酯的1種或2種以上之組合； 　　[6] 如上述[1]~[5]中任一項之醫療用貼附劑，其中多官能性單體為選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200)二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯，及1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯所成群組的1種或2種以上之組合； 　　[7] 如上述[1]~[6]中任一項之醫療用貼附劑，其中鏈狀聚合物部分係包括含羥基單體； 　　[8] 如上述[7]之醫療用貼附劑，其中含羥基單體為選自由(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯，及(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯所成群組的1種或2種以上之組合； 　　[9] 如上述[7]或[8]之醫療用貼附劑，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物的羥值為5~50； 　　[10] 如上述[1]~[9]中任一項之醫療用貼附劑，其中利培酮或其醫藥上可容許的鹽為利培酮游離鹼； 　　[11] 如上述[1]~[10]中任一項之醫療用貼附劑，其中羧酸為選自碳數8個以上之羧酸的1種或2種以上之組合； 　　[12] 如上述[1]~[11]中任一項之醫療用貼附劑，其中脂肪酸酯為選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、油酸癸酯，及癸二酸二乙酯所成群組的1種或2種以上之組合； 　　[13] 如上述[1]~[12]中任一項之醫療用貼附劑，其中黏著劑組成物中之利培酮或其醫藥上可容許的鹽的含量為1~10質量%，羧酸的含量為1~10質量%，脂肪酸酯的含量為20~50質量%，黏著劑的含量為40~70質量%； 　　[14] 如上述[1]~[13]中任一項之醫療用貼附劑，其中在黏著劑組成物中進一步包含界面活性劑； 　　[15] 如上述[14]之醫療用貼附劑，其中界面活性劑為選自由聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇脂肪酸酯，及去水山梨醇脂肪酸酯所成群組的1種或2種以上之組合；以及 　　[16] 如上述[14]或[15]之醫療用貼附劑，其中黏著劑組成物中之界面活性劑的含量為1~10質量%。
又，本發明其他形態如下： 　　[17] 如上述[1]~[16]中任一項之醫療用貼附劑，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的50~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元； 　　[18] 如上述[1]~[17]中任一項之醫療用貼附劑，其中聚合性單體係進一步包含1種或2種以上之其他聚合性單體； 　　[19] 如上述[1]~[18]中任一項之醫療用貼附劑，其中碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯為選自由丙烯酸丁酯及丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種之組合； 　　[20] 如上述[1]~[19]中任一項之醫療用貼附劑，其中多官能性單體為選自由乙二醇二丙烯酸酯及四乙二醇二丙烯酸酯所成群組的1種或2種之組合； 　　[21] 如上述[1]~[20]中任一項之醫療用貼附劑，其中羧酸為包含辛酸的1種或2種以上之碳數8個以上的羧酸； 　　[22] 如上述[1]~[21]中任一項之醫療用貼附劑，其中脂肪酸酯為包含肉豆蔻酸異丙酯的1種或2種以上之脂肪酸酯；以及 　　[23] 如上述[14]~[22]中任一項之醫療用貼附劑，其中界面活性劑為包含聚桂醇的1種或2種以上之界面活性劑。
本發明另一形態如下： 　　[24] 如上述[1]~[23]中任一項之醫療用貼附劑，其中聚合性單體不含弱鹼性單體； 　　[25] 如上述[1]~[24]中任一項之醫療用貼附劑，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物為至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型丙烯酸系嵌段聚合物係藉由包含：在多元硫醇的存在下進行聚合性單體的自由基聚合之第1聚合步驟，及進行前述第1聚合步驟中所得之中間體聚合物與聚合性單體的自由基聚合之第2聚合步驟，且於前述第1聚合步驟及第2聚合步驟中的第2階段，對第1階段中所得之聚合物溶液預先一體混合第2階段中所使用的聚合性單體，並使用此混合溶液來進行第2階段之聚合而製造； 　　[26] 如上述[1]~[25]中任一項之醫療用貼附劑，其係用於精神疾病(例如精神分裂症、躁症，及自閉症等，尤為精神分裂症)的治療； 　　[27] 一種精神疾病(例如精神分裂症、躁症，及自閉症等，尤為精神分裂症)的治療方法，其係包含投予如上述[1]~[25]中任一項之醫療用貼附劑之步驟；以及 　　[28] 一種如上述[1]~[25]中任一項之醫療用貼附劑的製造方法，其特徵為包含： 　　(a)透過以2階段進行自由基聚合來製造星型丙烯酸系嵌段聚合物之步驟，其中該自由基聚合係於多元硫醇的存在下，在由第1聚合步驟及第2聚合步驟所構成的自由基聚合階段之各基本階段使用種類相同或不同的聚合性單體；即此步驟為在前述2階段中的第2階段，使第1階段中所得之聚合物溶液與第2階段中所使用的聚合性單體的一部分聚合後，逐量添加混合包含第1階段中所得之聚合物溶液與第2階段所使用的聚合性單體的殘餘部分之單體混合物而使其聚合之步驟；及 　　(b)將前述(a)中所得之星型丙烯酸系嵌段聚合物與利培酮或其醫藥上可容許的鹽、羧酸、脂肪酸酯，及適宜的其他成分混合之步驟。
本發明又一形態如下： 2.星型丙烯酸系嵌段聚合物的用途 　　[29] 一種星型丙烯酸系嵌段聚合物，其為作為包含黏著劑組成物的貼附劑之黏著劑而使用的星型丙烯酸系嵌段聚合物，該黏著劑組成物係包含利培酮或其醫藥上可容許的鹽，其中，其為採至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元，且其結構單元具有至少1條前述鏈狀聚合物部分包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯與多官能性單體的聚合性單體之共聚物結構； 　　[30] 如上述[29]之星型丙烯酸系嵌段聚合物，其中黏著劑組成物係包含選自羧酸及脂肪酸酯的1種或2種以上之成分； 　　[31] 如上述[29]或[30]之星型丙烯酸系嵌段聚合物，其中黏著劑組成物係包含界面活性劑； 　　[32] 如上述[29]之星型丙烯酸系嵌段聚合物，其係作為如上述[1]~[25]中任一項之醫療用貼附劑之黏著劑而使用； 　　[33] 如上述[29]~[32]中任一項之星型丙烯酸系嵌段聚合物，其係用來提升黏著劑組成物的凝聚力或熱穩定性； 　　[34] 一種使用，其為包含黏著劑組成物的貼附劑之製造中之星型丙烯酸系嵌段聚合物的使用，該黏著劑組成物係包含利培酮或其醫藥上可容許的鹽，其中，前述星型丙烯酸系嵌段聚合物為採至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元，且為其結構單元具有至少1條前述鏈狀聚合物部分包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯與多官能性單體的聚合性單體之共聚物結構的星型丙烯酸系嵌段聚合物； 　　[35] 如上述[34]之使用，其中黏著劑組成物係包含選自羧酸及脂肪酸酯的1種或2種以上之成分； 　　[36] 如上述[34]或[35]之使用，其中黏著劑組成物係包含界面活性劑； 　　[37] 如上述[34]之使用，其中貼附劑為如上述[1]~[25]中任一項之醫療用貼附劑； 　　[38] 如上述[34]~[37]中任一項之使用，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物係用來提升黏著劑組成物的凝聚力或熱穩定性者； 　　[39] 一種方法，其為使用星型丙烯酸系嵌段聚合物來提升包含利培酮或其醫藥上可容許的鹽之貼附劑的黏著劑組成物的凝聚力或熱穩定性之方法，其中，前述星型丙烯酸系嵌段聚合物為採至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元，且為其結構單元具有至少1條前述鏈狀聚合物部分包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯與多官能性單體的聚合性單體之共聚物結構的星型丙烯酸系嵌段聚合物； 　　[40] 如上述[39]之方法，其中黏著劑組成物係包含選自羧酸及脂肪酸酯的1種或2種以上之成分； 　　[41] 如上述[39]或[40]之方法，其中黏著劑組成物係包含界面活性劑；以及 　　[42] 如上述[39]之方法，其中貼附劑為如上述[1]~[25]中任一項之醫療用貼附劑。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種在含有利培酮之貼附劑中，透過使用特定的星型丙烯酸系嵌段聚合物作為黏著劑，而兼備以下優良貼附劑物性的貼附劑：即藥物從製劑的釋放性優良，而且在摻混較多羧酸或脂肪酸酯等液狀成分的情況下，凝聚力仍高、在長期保存下不會發生液狀成分的滲出及藥物的結晶析出等，且可長時間施用於皮膚者。
又，根據本發明所提供之含有利培酮之貼附劑，可使藥物經由皮膚有效地吸收至循環血液中，而能夠避免口服投予中常見的消化器系統副作用，或因劇烈的血中濃度上升所可能引起的副作用。
[實施發明之形態]
本發明之醫療用貼附劑(本說明書中亦稱「含有利培酮之貼附劑」)係藉由將使用星型丙烯酸系嵌段聚合物作為黏著劑，並摻混屬有效成分之利培酮或其醫藥上可容許的鹽、羧酸、脂肪酸酯，及適宜的其他成分而得的組成物(黏著劑組成物)作為黏著劑層，並將其層合於支持體上所調製而成。
上述星型丙烯酸系嵌段聚合物(亦稱星型丙烯酸系嵌段共聚合物)係具有至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構。所述星型結構，於文獻(例如日本專利第2842782號說明書、日本專利第3385177號說明書、日本專利第4603398號說明書、日本專利第4744481號說明書，及日本專利第4916200號說明書等)中亦為人所知。將本發明之星型丙烯酸系嵌段聚合物之結構的示意圖(一例)示於圖1。又，就星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元。該星型丙烯酸系嵌段聚合物的總結構單元中，碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元的含有比例較佳為50~99.99質量%、60~99.99質量%、35~97質量%，更佳為70~99.99質量%、40~95質量%，再更佳為50~85質量%。該星型丙烯酸系嵌段聚合物的總結構單元中，當碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元的含有比例未達50質量%(典型上為30質量%未達)時，則無法充分賦予黏著性。此外，本說明書中，「(甲基)丙烯酸」係指丙烯酸或甲基丙烯酸，聚合物部分的「結構單元」係指由構成聚合物之源自聚合性單體之結構所構成的單元。所稱前述巰基的硫殘基之中心，換言之表示具有該硫殘基之源自多元硫醇的骨架。 　　此外，本案說明書中，就表示數值範圍之記載，例如記載為「X~Y質量%」時，除非特別合先敘明，否則係指「X質量%或其以上至Y質量%或其以下」。
作為對應碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元的聚合性單體(以下亦稱「碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體」)，亦即碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯，可舉出例如選自由(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸三級丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一酯、(甲基)丙烯酸十二酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯；等所成群組的1種或2種以上之組合。作為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體之實例，較佳可舉出(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸三級丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯，更佳可舉出(甲基)丙烯酸丁酯與(甲基)丙烯酸2-乙基己酯之組合，再更佳可舉出丙烯酸丁酯與丙烯酸2-乙基己酯之組合。於此，當碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體作為第1聚合性單體及第2聚合性單體使用時，可相同或相異。
於本發明中，在星型丙烯酸系嵌段聚合物的製造中使用多官能性單體。多官能性單體係指包含多個C=C鍵等可聚合之部分結構的結構單元。作為多官能性單體，可舉出例如選自由烷二醇二(甲基)丙烯酸酯、乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(例如聚乙二醇(200)二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(600)二(甲基)丙烯酸酯等)、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯(例如聚丙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇(700)二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇(1000)二(甲基)丙烯酸酯等)、1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,4-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、2-羥基-1,3-二(甲基)丙烯醯氧基丙烷、2,2-雙[4-(丙烯醯氧基乙氧基)苯基]丙烷、2,2-雙[4-(甲基丙烯醯氧基乙氧基)苯基]丙烷、2,2-雙[4-(丙烯醯氧基・聚乙氧基)苯基]丙烷、2,2-雙[4-(甲基丙烯醯氧基・聚乙氧基)苯基]丙烷、2-羥基-1-丙烯醯氧基-3-甲基丙烯醯氧基丙烷等屬二醇與(甲基)丙烯酸之二酯化合物的2官能性(甲基)丙烯酸酯；三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、四羥甲基甲烷三(甲基)丙烯酸酯、四羥甲基甲烷四(甲基)丙烯酸酯、新戊四醇肆(甲基)丙烯酸酯、二新戊四醇陸(甲基)丙烯酸酯等屬每分子具有3個以上羥基之化合物與(甲基)丙烯酸之聚酯化合物的多官能性(甲基)丙烯酸酯；(甲基)丙烯酸烯丙酯等每分子具有1個以上烯丙基與1個以上(甲基)丙烯醯基的化合物；以及二乙烯基苯等每分子具有2個以上乙烯基的化合物；等所成群組的1種或2種以上之組合。作為多官能性單體之實例，較佳可舉出2官能性(甲基)丙烯酸酯，可舉出選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200)二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯、1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯所成群組的1種或2種以上之組合；更佳可舉出選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯及四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯所成群組的1種或2種以上之組合，再更佳可舉出乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，特佳可舉出乙二醇二丙烯酸酯。於此，當多官能性單體作為第1聚合性單體及第2聚合性單體使用時，可相同或相異。此外，特定的單體(例如丙烯酸2-羥基乙酯等)有時會包含作為雜質之一定量的多官能性單體(例如乙二醇二丙烯酸酯等)；而本發明中的多官能性單體能以多官能性單體本身添加，或可為以別的單體之雜質所包含的多官能性單體。
星型丙烯酸系嵌段聚合物的總結構單元中，多官能性單體的含有比例總計為0.001~1質量%，較佳為0.002~0.5質量%，更佳為0.004~0.3質量%，為例如0.01~1質量%、0.02~0.5質量%，或0.04~0.3質量%等。或者，多官能性單體的含有比例，在星型丙烯酸系嵌段聚合物的總結構單元中，總計為0.001~1質量%，較佳為0.002~0.5質量%，更佳為0.004~0.3質量%，為例如0.01~1質量%、0.02~0.5質量%，或0.04~0.3質量%等。此外，當特定的單體(例如丙烯酸2-羥基乙酯等)包含作為雜質之一定量的多官能性單體(例如乙二醇二丙烯酸酯等)時，係予以納入考量來調整多官能性單體的導入量。
於本發明一實施形態中，聚合性單體不包含弱鹼性單體。此種弱鹼性單體係指例如選自由三級胺附於側鏈之(甲基)丙烯酸酯類，及醯胺類所成群組的1種或2種以上之組合。作為弱鹼性單體，可舉出例如(甲基)丙烯酸二甲胺基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙胺基乙酯等(甲基)丙烯酸二烷胺基烷基酯類；(甲基)丙烯酸二甲胺基乙基四級銨鹽等(甲基)丙烯酸而烷胺基烷基四級銨鹽類：二甲胺基丙基丙烯醯胺、二乙胺基丙基丙烯醯胺、(甲基)丙烯醯胺、N-甲基(甲基)丙烯醯胺、N-丙基(甲基)丙烯醯胺等(甲基)丙烯醯胺類；等。
鏈狀聚合物部分係包含自由基聚合性單體之聚合物結構；於此，自由基聚合性單體為例如碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體、多官能性單體、其他聚合性單體。 　　星型丙烯酸系嵌段聚合物所具有的鏈狀聚合物部分，亦能以總結構單元的70，較佳為未達50質量%的含有比例包含源自碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯及多官能性單體以外之聚合性單體(下稱「其他聚合性單體」)的結構單元。
作為其他聚合性單體，可舉出可藉由自由基聚合而進行均聚合或共聚合的聚合性單體，可列舉例如選自由(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯等碳數6以下之(甲基)丙烯酸烷基酯；(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯等含羥基單體；α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、苯乙烯等苯乙烯系單體；苯基馬來醯亞胺、環己基馬來醯亞胺等馬來醯亞胺系單體；甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚、異丁基乙烯基醚等乙烯基醚系單體；富馬酸之單烷基酯、富馬酸之二烷基酯；馬來酸之單烷基酯、馬來酸之二烷基酯；伊康酸之單烷基酯、伊康酸之二烷基酯；N-乙烯基-2-吡咯啶酮等乙烯基吡咯啶酮；甲氧基三乙二醇丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯、乙氧基二乙二醇丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯等(甲基)丙烯酸烷氧基聚烷二醇酯；(甲基)丙烯腈、丁二烯、異戊二烯、氯乙烯、氯化亞乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯酮、乙烯吡啶、乙烯基咔唑等其他乙烯基化合物；(甲基)丙烯酸、富馬酸、馬來酸、伊康酸等含羧基單體；等所成群組的1種或2種以上之組合。作為其他聚合性單體之實例，較佳可舉出碳數6以下之(甲基)丙烯酸烷基酯、含羥基單體，及乙烯基化合物，更佳可舉出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯、(甲基)丙烯腈、丁二烯、異戊二烯、氯乙烯、氯化亞乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯酮、乙烯吡啶、乙烯基咔唑，再更佳可舉出(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯，或乙酸乙烯酯，特佳可舉出甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙酯，或乙酸乙烯酯。於此，當其他聚合性單體作為第1聚合性單體及第2聚合性單體使用時，可相同或相異。
於本發明之貼附劑所使用之星型丙烯酸系嵌段聚合物的典型的一實施形態中，鏈狀聚合物部分係包括含羥基單體，較佳包含選自由(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯，及(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯所成群組的1種或2種以上之組合，更佳包含(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯，特佳包含丙烯酸2-羥基乙酯。
於本發明之貼附劑所使用之星型丙烯酸系嵌段聚合物的典型的一實施形態中， 　　可舉出包含：碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯為選自由(甲基)丙烯酸丁酯及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種以上之組合，而且 　　為選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯及四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯所成群組的1種或2種以上之組合的多官能性單體的星型丙烯酸系嵌段聚合物。 　　於此，構成至少3條以上之鏈狀聚合物部分中的某1條聚合物部分的自由基聚合性單體為選自由碳數6以下之(甲基)丙烯酸烷基酯、含羥基單體，及乙烯基化合物所成群組的1種或2種以上之組合。
於本發明之貼附劑所使用之星型丙烯酸系嵌段聚合物的典型的一實施形態中， 　　可舉出包含：碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯為丙烯酸丁酯與丙烯酸2-乙基己酯之組合，而且 　　為選自由乙二醇二丙烯酸酯及四乙二醇二丙烯酸酯所成群組的1種或2種之組合的多官能性單體的星型丙烯酸系嵌段聚合物。 　　於此，構成至少3條以上之鏈狀聚合物部分中的某1條聚合物部分的自由基聚合性單體為選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙酯，及乙酸乙烯酯所成群組的1種或2種以上之組合。
星型丙烯酸系嵌段聚合物，由於其特徵性的星型丙烯酸系嵌段聚合物結構而能夠展現微層分離結構所產生的物理交聯，縱未使用交聯劑仍可實現黏著力與凝聚力之平衡。
以下，就特別適於獲得星型丙烯酸系嵌段聚合物的製造方法加以說明。
作為特別適於獲得星型丙烯酸系嵌段聚合物的製造方法，可舉出在使用多元硫醇之多階段自由基聚合方法中，在全部聚合性單體對反應系統的供給結束後進一步後續添加聚合起始劑的方法。茲將如此後續添加的聚合起始劑於本發明中稱為「輔助藥劑」。
若於多元硫醇的存在下進行第1聚合性單體(例如為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體、多官能性單體，或者其他聚合性單體任一種，或此等之混合物，較佳單獨為其他聚合性單體)的自由基聚合，第1聚合性單體便以多元硫醇之巰基的硫殘基為起點進行自由基聚合，而構成鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基(換言之，具有該硫殘基的多元硫醇)為中心放射狀地延伸的第1星型結構。此時，多元硫醇之巰基的硫殘基的一部分原子價不會成為自由基聚合的起點而殘留。因此，若進一步添加第2聚合性單體(例如為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體、多官能性單體，或者其他聚合性單體，或此等之混合物，較佳為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯單體、多官能性單體，及其他聚合性單體的混合物)進行自由基聚合，第2聚合性單體便以多元硫醇所殘留之巰基的硫殘基為起點進行自由基聚合，而構成有別於第1星型結構的第2星型結構。其結果，本案發明之星型丙烯酸系嵌段聚合物即包含至少3條鏈狀聚合物部分。
於本發明之星型丙烯酸系嵌段聚合物之製造方法的典型的一實施形態中， 　　在第1聚合步驟中，多元硫醇為選自由二新戊四醇陸硫乙醇酸酯，及二新戊四醇陸硫丙酸酯(別名：二新戊四醇-β-巰基丙酸酯)(以下簡稱為DPMP)所成群組的1種或2種以上之組合，而且自由基聚合性單體為屬選自由碳數6以下之(甲基)丙烯酸烷基酯及乙烯基化合物所成群組的1種或2種以上之組合的其他聚合性單體， 　　就第2聚合步驟，聚合性單體為屬選自由(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸三級丁酯，及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種以上之組合的碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯；屬選自由碳數6以下之(甲基)丙烯酸烷基酯、含羥基單體，及乙烯基化合物所成群組的1種或2種以上之組合的其他聚合性單體；以及屬選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯及四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯的1種或2種以上之組合的多官能性單體的混合物。
於本發明之星型丙烯酸系嵌段聚合物之製造方法的典型的一實施形態中， 　　在第1聚合步驟中，多元硫醇為二新戊四醇陸硫丙酸酯，而且自由基聚合性單體為屬選自由甲基丙烯酸甲酯及乙酸乙烯酯所成群組的1種或2種以上之組合的其他聚合性單體， 　　就第2聚合步驟，聚合性單體為屬選自由丙烯酸丁酯與丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種以上之組合的碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯；屬選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙酯，及乙酸乙烯酯所成群組的1種或2種以上之組合的其他聚合性單體；以及屬選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯及四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯的1種或2種以上之組合的多官能性單體的混合物。
為獲得星型丙烯酸系嵌段聚合物，特佳的是前述多階段自由基聚合方法係由2階段構成。亦即，特佳為包含：在多元硫醇的存在下進行聚合性單體的自由基聚合之第1聚合步驟、與進行前述第1聚合步驟中所得之中間體聚合物與聚合性單體的自由基聚合之第2聚合步驟，且全部聚合性單體之總用量的30~99.99質量%為碳數7以上之(甲基)丙烯酸烷基酯，而且在全部聚合性單體對反應系統的供給結束後進一步後續添加輔助藥劑的製造方法。
於第2聚合步驟中，係對第1聚合步驟中所得之聚合物溶液混合第2聚合步驟中使用的聚合性單體來進行聚合。
於第2聚合步驟中，可將第1聚合步驟中所得之聚合物溶液與第2聚合步驟中使用的聚合性單體一體混合而進行聚合，亦可一邊對第1聚合步驟中所得之聚合物溶液逐次添加混合第2聚合步驟中使用的聚合性單體一邊進行聚合。
作為特佳之第2聚合步驟之形態，係對必要包含(1a)第1聚合步驟中所得之聚合物溶液與(1b)第2聚合步驟中使用的聚合性單體的一部分之初始饋入混合物(1)添加聚合起始劑而起始聚合後，逐次添加混合(較佳為滴下混合)必要包含(2a)第1聚合步驟中所得之聚合物溶液與(2b)第2聚合步驟中使用的聚合性單體的其餘部分之單體混合物(2)及聚合起始劑，於添加混合結束後(亦即全部聚合性單體對反應系統的供給結束後)，進一步後續添加輔助藥劑之形態。若為方法，第1聚合步驟中所得之聚合物溶液與第2聚合步驟中使用的聚合性單體便可充分地均勻混合。
對初始饋入混合物(1)添加聚合起始劑而起始聚合後，逐次添加混合單體混合物(2)及聚合起始劑而進行聚合時，其添加混合較佳藉由滴下；滴下時間較佳為20~300分鐘，更佳為40~200分鐘，再更佳為60~120分鐘。進行添加混合時之反應系統的溫度較佳為30~200℃，更佳為50~150℃。
第1聚合步驟中所得之聚合物溶液(上述(1a)與(2a))係以在第2聚合步驟中使用時用來停止聚合為佳，此時之聚合性單體的聚合率總計較佳為50~90%，更佳為55~85%，再更佳為60~80%。作為停止聚合之方法，可舉出例如對第1聚合步驟中所得之聚合物溶液添加聚合抑制劑的方法或降低聚合物溶液的溫度的方法等。
作為可用於停止聚合的聚合抑制劑，可舉出例如氫醌、氫醌單甲醚、2,5-雙(1,1,3,3-四甲基丁基)氫醌、2,5-雙(1,1-二甲基丁基)氫醌、甲氧基酚、6-第三丁基-2,4-二甲酚、3,5-二第三丁基兒茶酚等酚類；N-亞硝基苯基羥基胺鋁鹽；酚噻嗪；等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。作為聚合抑制劑之實例，較佳可舉出酚類，更佳可舉出氫醌單甲醚。就其總用量，相對於第1聚合步驟中使用之聚合性單體，較佳為1~10000ppm，更佳為10~1000ppm，再更佳為20~200ppm。聚合抑制劑的總用量少於1ppm時，有無法有效地使聚合停止之虞。另一方面，總用量超過10000ppm，則有無法起始第2聚合步驟的聚合之虞。
第1聚合步驟之聚合，若將聚合物溶液的溫度降低至40℃以下，則可實質上加以停止。這是因為，由於聚合起始劑的分解速度係取決於溫度，聚合物溶液的溫度若為40℃以下則幾乎不會產生自由基之故。為使聚合更確實地停止，只要將聚合物溶液的溫度降低至20℃以下即可。
以下，詳細敘述適用於製造星型丙烯酸系嵌段聚合物之方法所使用的原料。
本發明中可使用的聚合性單體，其總用量中的30~99.99質量%(典型上為50~99.99質量%)為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯。全部聚合性單體中之碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯的含有比例總計較佳為60~99.99質量%、35~97.0質量%，更佳為70~99.99質量%、40~95.0質量%，再更佳為80~99.99質量%、42~90.0質量%，特佳為90~ 99.99質量%、50~86質量%。全部聚合性單體中之碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯的含有比例總計未達50質量%(典型上為30質量%未達)時，無法充分地賦予黏著性。
碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯的較佳具體例係如前述，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯可於多階段自由基聚合步驟中的任一步驟中使用，較佳為在第2聚合步驟(包含3階段以上之聚合步驟時為最後的聚合步驟)中使用。
本發明中可使用的聚合性單體亦能以總用量中的未達70質量%(典型上為未達50質量%)的含有比例包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯以外的聚合性單體(多官能性單體及其他聚合性單體)。
多官能性單體的較佳具體例係如前述，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。多官能性單體可於多階段自由基聚合步驟中的任一步驟中使用，較佳為在第2聚合步驟(包含3階段以上之聚合步驟時為最後的聚合步驟)中使用。
本發明中可使用的多官能性單體在全部聚合性單體中的含有比例為0.001~1質量%，較佳為0.002~0.5質量%(典型上為0.003~0.4質量%)，更佳為0.004~0.3質量%(典型上為0.004~0.2質量%)，為例如0.01~1質量%、0.02~0.5質量%(典型上為0.03~0.4質量%)，或0.04~0.3質量%(典型上為0.04~0.2質量%)等。
又，多官能性單體的含有比例，相對於前述星型丙烯酸系嵌段聚合物的總結構單元，總計為0.001~1質量%，較佳為0.002~0.5質量%(典型上為0.003~0.4質量%)，更佳為0.004~0.3質量%(典型上為0.004~0.2質量%)，為例如0.01~1質量%、0.02~0.5質量%(典型上為0.03~0.4質量%)，或0.04~0.3質量%(典型上為0.04~0.2質量%)等。
作為其他聚合性單體，可舉出可藉由自由基聚合進行均聚合或共聚合的聚合性單體，較佳具體例係如前述，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。其他聚合性單體可於多階段自由基聚合步驟中的任一步驟中使用，較佳為在第1及第2聚合步驟(包含3階段以上之聚合步驟時為總聚合步驟)中使用。
於本發明中包括含羥基單體作為其他聚合性單體時，係以星型丙烯酸系嵌段聚合物的羥值達5~50，較佳為10~40，更佳為15~35的方式摻合含羥基單體。
於本發明中包括含羥基單體作為其他聚合性單體時，其於全部聚合性單體中的含有比例為0.1~20質量%，較佳為0.5~15質量%，更佳為1~10質量%。
又，含羥基單體的含有比例，相對於前述星型丙烯酸系嵌段聚合物的總結構單元，總計為0.1~20質量%，較佳為0.5~15質量%，更佳為1~10質量%。
就適於製造星型丙烯酸系嵌段聚合物的方法，係以2階段以上之多階段進行在多元硫醇的存在下之自由基聚合，而較佳在各基本階段使用種類不同的聚合性單體。此處所稱種類不同的聚合性單體，非僅指化學結構不同的聚合性單體，亦指在同一化學結構的聚合性單體之組合中摻混比例不同的情形。作為在各基本階段使用種類不同的聚合性單體之實例，可舉出例如相對於由90質量份甲基丙烯酸甲酯及10質量份丙烯酸丁酯所構成之第1聚合步驟中使用的聚合性單體之組合，為由10質量份甲基丙烯酸甲酯及90質量份丙烯酸丁酯所構成之第2聚合步驟中使用的聚合性單體之組合。此時，由於所得星型丙烯酸系嵌段聚合物具有玻璃轉移溫度(Tg)大幅不同的鏈狀聚合物部分，而能夠充分發揮本發明之效果，得以提高實用上之性能。
作為上述方法中可使用的多元硫醇，可舉出例如乙二醇二硫乙醇酸酯、乙二醇二硫丙酸酯、1,4-丁二醇二硫乙醇酸酯、1,4-丁二醇二硫丙酸酯等如乙二醇或1,4-丁二醇之二醇與含羧基硫醇類之二酯；三羥甲基丙烷三硫乙醇酸酯、三羥甲基丙烷三硫丙酸酯等如三羥甲基丙烷之三醇與含羧基硫醇類之三酯；新戊四醇肆硫乙醇酸酯、新戊四醇肆硫丙酸酯等如新戊四醇之具有4個羥基的化合物與含羧基硫醇類之聚酯；二新戊四醇陸硫乙醇酸酯、二新戊四醇陸硫丙酸酯(別名：二新戊四醇-β-巰基丙酸酯)(以下簡稱為DPMP)等如二新戊四醇之具有6個羥基的化合物與含羧基硫醇類之聚酯化合物；其他具有3個以上羥基的化合物與含羧基硫醇類之聚酯化合物；三硫甘油等具有3個以上巰基的化合物；2-二正丁胺基-4,6-二巰基-S-三嗪、2,4,6-三巰基-S-三嗪等三嗪多元硫醇類；對多元環氧化合物的多個環氧基加成硫化氫而導入多個巰基而成的化合物；將多元羧酸的多個羧基與巰基乙醇酯化而成的酯化合物；等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。多元硫醇較佳為3元以上之硫醇；作為多元硫醇之實例，較佳可舉出如二新戊四醇之具有6個羥基的化合物、如新戊四醇之具有4個羥基的化合物與含羧基硫醇類之聚酯化合物，更佳可舉出二新戊四醇陸硫乙醇酸酯、二新戊四醇陸硫丙酸酯(別名：二新戊四醇-β-巰基丙酸酯)(以下簡稱為DPMP)、新戊四醇肆硫乙醇酸酯、新戊四醇肆硫丙酸酯，更佳可舉出二新戊四醇陸硫丙酸酯。此處所稱含羧基硫醇類，係指硫乙醇酸、巰基丙酸、硫代水楊酸等具有1個巰基與1個羧基的化合物。
進行自由基聚合時的溫度，在任一聚合步驟之聚合中，均較佳為30~200℃，更佳為50~150℃。
自由基聚合可使用一般的聚合起始劑。作為聚合起始劑，可舉出例如二甲基-2,2’-偶氮雙(2-甲基丙酸酯)(簡稱V-601)、2,2’-偶氮雙異丁腈、2,2’-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、2,2’-偶氮雙異丁酸二甲酯等偶氮系起始劑；過氧化苯甲醯等過氧化物系聚合起始劑；等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。作為聚合起始劑之實例，較佳可舉出二甲基-2,2’-偶氮雙(2-甲基丙酸酯)(V-601)。自由基聚合中使用之聚合起始劑的總用量，以質量比計較佳為多元硫醇的1/3以下，更佳為1/5以下。這是因為，若以多於上述比率的量使用聚合起始劑，則除了由巰基的硫殘基延伸的鏈狀聚合物部分以外，還會大量生成由聚合起始劑延伸的聚合物，星型丙烯酸系嵌段聚合物的生成效率容易降低，而且所得星型丙烯酸系嵌段聚合物的物性亦容易劣化之故。將聚合起始劑添加於反應系統之際，可1次投入，亦可分次投入。採分次投入時，可將各者一體投入，亦可逐次投入。
自由基聚合可使用一般的溶劑。作為溶劑，可舉出例如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯系溶劑；甲基乙基酮、環己酮等酮系溶劑；苯、甲苯等芳香族系溶劑；甲基賽路蘇、乙基賽路蘇等賽路蘇系溶劑；等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。
在特別適用於製造星型丙烯酸系嵌段聚合物的方法中，較佳在第2聚合步驟(包含3階段以上之聚合步驟時為最後的聚合步驟)中使用的聚合性單體全部對反應系統的供給結束後，進一步後續添加輔助藥劑。作為輔助藥劑，可舉出前述之聚合起始劑，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。輔助藥劑的總用量不特別限定，相對於聚合性單體的總用量，較佳為0.1~5質量%，更佳為0.2~2質量%，再更佳為0.3~1質量%。輔助藥劑的總用量若未達0.1質量%，無法展現輔助藥劑的效果；若超過5質量%，則會顯著生成低分子量物而導致物性劣化，而不經濟。作為輔助藥劑的添加方法，不特別限定，可舉出例如連續地滴下的連續滴下法，或每隔一定時間添加的分次滴下法。作為添加輔助藥劑時的溫度，不特別限定，較佳為30~200℃，更佳為50~150℃。作為輔助藥劑的添加時間，不特別限定，較佳為1~10小時，更佳為2~8小時。
輔助藥劑的添加結束後，較佳以30~200℃，更佳以50~150℃使反應系統進一步進行熟成。具體而言，較佳在所用溶劑的回流條件下(前述溫度範圍內)進行。熟成時間不特別限定，較佳為1小時以上，更佳為2小時以上，再更佳為3小時以上。熟成時間的上限不特別限定，通常較佳設為20小時以內。
在特別適用於製造星型丙烯酸系嵌段聚合物的方法中，第2聚合步驟中的聚合開始時至前述熟成結束為止的總時間較佳為8~20小時，更佳為12~20小時，再更佳為15~20小時。第2聚合步驟中的聚合開始時至前述熟成結束為止的總時間若短於8小時，所得星型丙烯酸系嵌段聚合物無法充分發揮本發明之效果，尤其是碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯的殘留量會增加而不佳。第2聚合步驟中的聚合開始時至前述熟成結束為止的總時間若長於20小時，則會發生生產性顯著降低而且能量成本增大的問題，同時有所得星型丙烯酸系嵌段聚合物的性能劣化之虞而不佳。
作為適用於製造星型丙烯酸系嵌段聚合物的方法，除以上所述者以外，亦可適宜採用在星型丙烯酸系嵌段聚合物之習知製造方法中所使用的一般方法。
星型丙烯酸系嵌段聚合物，一般係以聚合物溶液狀態獲得。星型丙烯酸系嵌段聚合物以溶液狀態獲得時，溶液中之不揮發分的含有比例總計較佳為40~70質量%，更佳為45~65質量%，再更佳為45~60質量%。溶液中之不揮發分的含有比例總計未達40質量%的話，溶液黏度會降低而變得不易塗敷，且因需使其揮發的溶劑量增多，乾燥需要更多的能量而不經濟。若超過70質量%，由於溶液的黏度會顯著增加而導致操作處理性惡化。
於本發明中，上述黏著劑可單獨使用或者以2種以上之混合物的形態使用。此等當中，較佳為丙烯酸系聚合物及星型丙烯酸系嵌段聚合物，尤以星型丙烯酸系嵌段聚合物，在黏著力與凝聚力的均衡方面係更佳。黏著劑在黏著劑組成物中總計摻混40~70質量%，較佳以45~65質量%，更佳以50~60質量%的量摻混。
摻混於本發明之貼附劑的黏著劑組成物中的利培酮可為游離鹼之形態，亦可為醫藥上可容許的鹽之形態。作為利培酮之醫藥上可容許的鹽，可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽，及葡萄糖二酸鹽等。較佳為在本發明之貼附劑的黏著劑組成物中摻混利培酮游離鹼。利培酮或其醫藥上可容許的鹽在黏著劑組成物中摻混1~10質量%，較佳以2~8質量%，更佳以3~7質量%的量摻混。
摻混於本發明之貼附劑的黏著劑組成物中的羧酸係發揮作為利培酮的溶解劑及經皮吸收促進劑之作用。作為此種羧酸，可舉出例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙醯丙酸、戊酸、己酸、庚酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、酒石酸、山梨酸、蘋果酸、檸檬酸等碳數1~7個(C1-C7)之脂肪族羧酸；水楊酸、苯甲酸，及沒食子酸等碳數7個(C7)之芳香族羧酸；辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸，及次亞麻油酸等碳數8~18個(C8-C18)之脂肪族羧酸；花生四烯酸、二十碳五烯酸，及二十二碳六烯酸等碳數20~22個(C20-C22)之脂肪族羧酸；以及鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸，及肉桂酸等碳數8~9個(C8-C9)之芳香族羧酸等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。較佳為選自碳數8個以上之羧酸的1種或2種以上，更佳為選自C8-C18之脂肪族羧酸的1種或2種以上。再更佳為選自由辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸，及亞油酸所成群組的1種或2種以上之羧酸，特佳為辛酸。羧酸在黏著劑組成物中係以總計1~10質量%，較佳為2~8質量%，更佳為3~7質量%的量摻混。羧酸的摻混量未達1質量%時，藥物的溶解性及皮膚穿透性不足；超過10質量%的話則黏著劑層的凝聚力會降低，發生基劑殘留於肌膚的問題而不佳。
本發明之貼附劑的黏著劑組成物中作為必需成分所摻混的脂肪酸酯係發揮作為經皮吸收促進劑之作用。該脂肪酸酯係指由脂肪酸與一元醇所構成的化合物，亦即脂肪酸與一元醇經縮合而成的化合物，不包含下述所定義之甘油脂肪酸酯等發揮作為界面活性劑之作用的化合物。作為此種脂肪酸酯，可舉出例如肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、油酸癸酯，及癸二酸二乙酯等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。較佳為選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯，及癸二酸二乙酯所成群組的1種或2種以上，特佳為肉豆蔻酸異丙酯。該脂肪酸酯在黏著劑組成物中係以總計20~50質量%，較佳為25~45質量%，更佳為30~40質量%的量摻混。該脂肪酸酯的摻混量未達20質量%時，藥物的皮膚穿透性不足；超過50質量%的話則黏著劑層的凝聚力會降低，發生基劑殘留於肌膚的問題而不佳。
可摻混於本發明之貼附劑的黏著劑組成物中的界面活性劑係發揮作為經皮吸收促進劑之作用。該界面活性劑不包含上述所定義的脂肪酸酯。作為此種界面活性劑，可舉出例如聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯等)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚(例如聚桂醇等)、聚氧乙烯烷基胺(例如聚氧乙烯月桂基胺等)、烷基烷醇醯胺(例如月桂酸二乙醇醯胺等)、烷基醚羧酸鹽(例如聚氧乙烯月桂基醚乙酸等)、烷磺酸鹽(例如1-己磺酸鈉等)、脂肪酸單甘油酯硫酸鹽(例如月桂醯基單甘油酯單硫酸鈉等)、脂肪酸醯胺胺鹽(例如硬脂酸二乙胺基乙基醯胺等)、氯化本索寧、蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖硬脂酸酯等)、丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇單月桂酸酯等)、聚乙二醇脂肪酸酯(例如單月桂酸聚乙二醇等)、甘油脂肪酸酯(例如單硬脂酸甘油酯等)、聚甘油脂肪酸酯(例如十聚甘油月桂酸酯等)、去水山梨醇脂肪酸酯(例如去水山梨醇單油酸酯等)、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯去水山梨醇單月桂酸酯等)，及聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如四油酸聚氧乙烯山梨醇酯等)等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。較佳為選自由聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯等)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚(例如聚桂醇等)、聚乙二醇脂肪酸酯(例如單月桂酸聚乙二醇等)，及去水山梨醇脂肪酸酯(例如去水山梨醇單油酸酯等)所成群組的1種或2種以上，特佳為聚桂醇。界面活性劑，在黏著劑組成物中係總計以1~10質量%，較佳為2~8質量%，更佳為2~7質量%的量摻混。
本發明之貼附劑的黏著劑組成物中，可進一步添加其他的經皮吸收促進劑。作為此種經皮吸收促進劑，可舉出二異丙醇胺、三乙醇胺等胺類、聚乙二醇、丙二醇、丁二醇等二醇類等之多元醇、克羅米通、N-甲基吡咯啶酮等，此等可僅使用1種，亦可併用2種以上。
再者，本發明之貼附劑的黏著劑組成物中，為調整黏著基劑的接著性/穩定性，可視需求而適宜選擇用於一般貼附劑的添加成分來使用。例如，可使其適宜適量含有聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇等水溶性高分子、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物、無水矽酸、輕質無水矽酸等矽化合物、氧化鋅、氧化鋁、氧化鎂、氧化鐵、二氧化鈦、二氧化矽類、氫氧化鋁、甘胺酸鋁、二羥基鋁胺基乙酸酯、合成水滑石、矽酸鋁金屬鹽、合成矽酸鋁等無機填充劑，及二丁基羥基甲苯等抗氧化劑等。又，本發明之貼附劑的黏著劑組成物中，亦可視需求而摻混聚萜烯樹脂、石油樹脂、松香樹脂、松酯樹脂，及油溶性酚樹脂等增黏劑；流動石蠟、凡士林、聚丁烯、聚異丁烯，及聚異戊二烯等軟化劑；以及甘油及山梨醇等塑化劑等。進而，本發明之貼附劑的黏著劑組成物中，可視需求而摻混對氧苯甲酸酯(例如對氧苯甲酸甲酯)等防腐劑；薄荷醇等清涼劑；乙醇及異丙醇等殺菌劑；薄荷油等著香劑；黃色三氧化二鐵等著色劑等。此等可視需求使用的成分不特別限制，可適宜適量使用周知者。
於本發明之貼附劑的典型的一實施形態中，可舉出一種貼附劑，其為包含黏著劑組成物之醫療用貼附劑，其中黏著劑組成物係由以下所構成： 　　利培酮游離鹼； 　　屬選自由碳數8個以上之羧酸的1種或2種以上之組合的羧酸； 　　屬選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、油酸癸酯，及癸二酸二乙酯所成群組的1種或2種以上之組合的脂肪酸酯； 　　黏著劑； 　　屬適宜選自由聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇脂肪酸酯，及去水山梨醇脂肪酸酯所成群組的1種或2種以上之組合的界面活性劑；以及 　　適宜的其他成分； 　　在前述貼附劑所使用的星型丙烯酸系嵌段聚合物中，係包含：碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯為選自由(甲基)丙烯酸丁酯及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種以上之組合，而且為選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯及四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯所成群組的1種或2種以上之組合的多官能性單體。 　　於此，構成至少3條以上之鏈狀聚合物部分中的某1條聚合物部分的自由基聚合性單體為選自由碳數6以下之(甲基)丙烯酸烷基酯、含羥基單體，及乙烯基化合物所成群組的1種或2種以上之組合。
於本發明之貼附劑的典型的一實施形態中，可舉出一種貼附劑，其為包含黏著劑組成物之醫療用貼附劑，其中黏著劑組成物係由以下所構成： 　　利培酮游離鹼； 　　包含辛酸之1種或2種以上的碳數8個以上之羧酸； 　　包含肉豆蔻酸異丙酯的1種或2種以上之脂肪酸酯； 　　黏著劑； 　　適宜包含聚桂醇的1種或2種以上之界面活性劑；以及 　　適宜的其他成分； 　　在前述貼附劑所使用的星型丙烯酸系嵌段聚合物中，係包含：碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯為丙烯酸丁酯與丙烯酸2-乙基己酯之組合，而且為選自由乙二醇二丙烯酸酯及四乙二醇二丙烯酸酯所成群組的1種或2種之組合的多官能性單體。 　　於此，構成至少3條以上之鏈狀聚合物部分中的某1條聚合物部分的自由基聚合性單體為選自由甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羥基乙酯，及乙酸乙烯酯所成群組的1種或2種以上之組合。
本發明之貼附劑中的支持體不特別限定，可使用作為貼附劑用一般所使用之具伸縮性或非伸縮性者。具體而言，可使用例如由聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龍、聚胺基甲酸酯等合成樹脂所形成的薄膜或者薄片或此等之層合體、多孔質膜、發泡體、織布、不織布，或者紙材。
本發明之貼附劑係在層合於前述支持體上的黏著劑層上附加剝離襯墊，且於使用時，撕除剝離襯墊，將黏著劑層面黏貼於待貼之皮膚。
使用於本發明之貼附劑的剝離襯墊可使用作為貼附劑用一般所使用者，可使用例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、紙等，尤以聚對苯二甲酸乙二酯為佳。為使剝離力達最佳，剝離襯墊亦可視需求實施矽處理。
又，本發明之貼附劑中，為了提升保存時之主劑的穩定性，亦可共存有脫氧劑。作為脫氧劑，較佳使用以鐵為原料者，或以非鐵金屬為原料者。作為脫氧劑的共存方法，可舉出將脫氧劑直接封入於包裝容器的方法，或者作成對包裝容器層合脫氧薄膜之形態後而使用的方法等。
本發明之貼附劑可例如藉由以下方法來製造。藉由對星型丙烯酸系嵌段聚合物添加利培酮或其醫藥上可容許的鹽及羧酸，並攪拌混合至利培酮或其醫藥上可容許的鹽完全溶解後，添加脂肪酸酯，及適宜的其他成分，再攪拌混合至呈均勻，而得到黏著劑組成物。將所得黏著劑組成物展塗於剝離襯墊或支持體上並乾燥去除溶媒，而形成黏著劑層後，與支持體或剝離襯墊貼合，可得到本發明之貼附劑。此外，黏著劑層的厚度為100~300 μm，更佳為150~250μm。若未達100μm，會缺乏藥物釋放的持續性；若超過300μm，則黏著劑層中的藥物含量會增加，而引起殘留藥物量的增加或製造成本的增加。
以下根據製造例、實施例，及試驗例對本發明更詳細加以說明，惟本發明非限定於此等。此外，下述製造例、實施例，及比較例中，除非特別明記，否則「份」及「%」係分別表示「質量份」及「質量%」。此外，數量平均分子量(Mn)、重量平均分子量(Mw)係藉由凝膠滲透層析法(GPC)，以聚苯乙烯換算值求得。 [實施例]
[丙烯酸黏著劑的調製] [製造例1] 1.第1階段聚合：中間聚合物溶液的合成 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入甲基丙烯酸甲酯24份、二新戊四醇-β-巰基丙酸酯(以下簡稱為DPMP)1.2份，及作為溶劑之乙酸乙酯24.82份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的二甲基-2,2’-偶氮雙(2-甲基丙酸酯)(商品名：V-601，和光純藥工業公司製，以下簡稱為V-601)0.048份及作為溶解溶劑的乙酸乙酯0.432份而起始聚合。自反應開始30分鐘後以120分鐘滴下甲基丙烯酸甲酯56份及乙酸乙酯15.25份，並以90分鐘滴下V-601溶液(V-601：0.084份、DPMP2.8份及乙酸乙酯2.8份的混合物)，一邊在回流下控制內溫一邊進行反應。甲基丙烯酸甲酯滴下結束後添加2份乙酸乙酯，進一步進行反應130分鐘。其後，添加聚合抑制劑溶液(由氫醌單甲醚0.04份及乙酸乙酯0.36份所構成的混合物)與稀釋用乙酸乙酯38.431份並冷卻，而得到黏著劑用中間聚合物溶液(A1)。所得中間聚合物溶液(A1)為不揮發分34.5%、黏度90mPa・s。
2.第2階段反應：黏著劑用聚合物的合成 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)12.17份、丙烯酸丁酯15.53份、丙烯酸2-乙基己酯5.48份、乙酸乙烯酯0.88份、四乙二醇二丙烯酸酯0.03份，及作為溶劑的乙酸乙酯11.5份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.01份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)18.26份、丙烯酸丁酯23.3份、丙烯酸2-乙基己酯8.22份、乙酸乙烯酯1.32份、四乙二醇二丙烯酸酯0.05份，及作為溶劑的乙酸乙酯10份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.17份及乙酸乙酯12.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加33份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B1)。所得聚合物溶液(B1)為不揮發分46.4%、黏度4,360mPa・s。生成之聚合物的數量平均分子量(Mn)為33,000、重量平均分子量(Mw)為428,000。
[製造例2] 　　第2階段的其他反應：黏著劑用聚合物的合成(羥值=5.67) 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)12.17份、丙烯酸丁酯15.22份、丙烯酸2-乙基己酯5.48份、乙酸乙烯酯0.88份、丙烯酸2-羥基乙酯0.33份(含有0.19質量%，以質量計為0.0006份的乙二醇二丙烯酸酯)、四乙二醇二丙烯酸酯0.013份，及作為溶劑的乙酸乙酯11.5份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.02份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)18.26份、丙烯酸丁酯22.83份、丙烯酸2-乙基己酯8.22份、乙酸乙烯酯1.32份、丙烯酸2-羥基乙酯0.49份(含有0.19質量%，以質量計為0.0009份的乙二醇二丙烯酸酯)、四乙二醇二丙烯酸酯0.020份，及作為溶劑的乙酸乙酯10份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.17份及乙酸乙酯12.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加23份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B2)。所得聚合物溶液(B2)為不揮發分49.5%、黏度2,690mPa・s。生成之聚合物的數量平均分子量(Mn)為32,000、重量平均分子量(Mw)為282,000。
[製造例3] 第2階段的其他反應：黏著劑用聚合物的合成 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)10.65份、丙烯酸丁酯13.61份、丙烯酸2-乙基己酯4.79份、乙酸乙烯酯0.77份，及作為溶劑的乙酸乙酯15份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.02份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)19.78份、丙烯酸丁酯25.28份、丙烯酸2-乙基己酯8.9份、乙酸乙烯酯1.42份，及作為溶劑的乙酸乙酯16.6份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.34份及乙酸乙酯4.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加20份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B3)。所得聚合物溶液(B3)為不揮發分51.0%、黏度2,010mPa・s。生成之聚合物的數量平均分子量(Mn)為30,000、重量平均分子量(Mw)為163,000。
[製造例4] 　　第2階段的其他反應：黏著劑用聚合物的合成(羥值= 25.01) 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)12.17份、丙烯酸丁酯14.11份、丙烯酸2-乙基己酯5.48份、乙酸乙烯酯0.88份、丙烯酸2-羥基乙酯1.45份(含有0.19質量%，以質量計為0.0028份的乙二醇二丙烯酸酯)及作為溶劑的乙酸乙酯11.5份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.02份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)18.26份、丙烯酸丁酯21.17份、丙烯酸2-乙基己酯8.22份、乙酸乙烯酯1.32份、丙烯酸2-羥基乙酯2.17份(含有0.19質量%，以質量計為0.0041份的乙二醇二丙烯酸酯)，及作為溶劑的乙酸乙酯10份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.08份及乙酸乙酯4.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加31份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B4)。所得聚合物溶液(B4)為不揮發分48.3%、黏度1,910mPa・s。生成之聚合物的數量平均分子量(Mn)為37,000、重量平均分子量(Mw)為253,000。
[製造例5] 　　第2階段的其他反應：黏著劑用聚合物的合成(羥值= 16.67) 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)12.17份、丙烯酸丁酯14.59份、丙烯酸2-乙基己酯5.48份、乙酸乙烯酯0.88份、丙烯酸2-羥基乙酯0.97份(含有0.19質量%，以質量計為0.0018份的乙二醇二丙烯酸酯)，及作為溶劑的乙酸乙酯11.5份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.02份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)18.26份、丙烯酸丁酯21.89份、丙烯酸2-乙基己酯8.22份、乙酸乙烯酯1.32份、丙烯酸2-羥基乙酯1.45份(含有0.19質量%，以質量計為0.0028份的乙二醇二丙烯酸酯)，及作為溶劑的乙酸乙酯10份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.08份及乙酸乙酯4.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加31份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B5)。所得聚合物溶液(B5)為不揮發分48.6%、黏度2,250mPa・s。生成之聚合物的數量平均分子量(Mn)為39,000、重量平均分子量(Mw)為278,000。
[製造例6] 　　第2階段的其他反應：黏著劑用聚合物的合成(羥值= 33.35) 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)12.17份、丙烯酸丁酯13.63份、丙烯酸2-乙基己酯5.48份、乙酸乙烯酯0.88份、丙烯酸2-羥基乙酯1.93份(含有0.19質量%，以質量計為0.0037份的乙二醇二丙烯酸酯)，及作為溶劑的乙酸乙酯11.5份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.02份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)18.26份、丙烯酸丁酯20.44份、丙烯酸2-乙基己酯8.22份、乙酸乙烯酯1.32份、丙烯酸2-羥基乙酯2.90份(含有0.19質量%，以質量計為0.0055份的乙二醇二丙烯酸酯)，及作為溶劑的乙酸乙酯10份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.08份及乙酸乙酯4.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加31份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B6)。所得聚合物溶液(B6)為不揮發分48.8%、黏度1,790mPa・s。生成之聚合物的數量平均分子量(Mn)為40,000、重量平均分子量(Mw)為295,000。
[製造例7] 　　第2階段的其他反應：黏著劑用聚合物的合成(羥值= 16.67) 　　對具備溫度計、攪拌機、惰性氣體導入管、回流冷卻器及滴液漏斗的四頸燒瓶饋入上述反應中所得之中間聚合物溶液(A1)12.17份、丙烯酸丁酯14.59份、丙烯酸2-乙基己酯5.48份、乙酸乙烯酯0.88份、丙烯酸2-羥基乙酯0.97份(含有0.19質量%，以質量計為0.0018份的乙二醇二丙烯酸酯)、乙二醇二丙烯酸酯0.0019份，及作為溶劑的乙酸乙酯11.5份。在氮氣氣流下攪拌，保持於83±2℃並添加作為聚合起始劑的V-601溶液(V-601的0.02份與乙酸乙酯1份的混合物)而起始聚合。自反應開始10分鐘後以80分鐘滴下由中間聚合物溶液(A1)18.26份、丙烯酸丁酯21.89份、丙烯酸2-乙基己酯8.22份、乙酸乙烯酯1.32份、丙烯酸2-羥基乙酯1.45份(含有0.19質量%，以質量計為0.0028份的乙二醇二丙烯酸酯)、乙二醇二丙烯酸酯0.0027份，及作為溶劑的乙酸乙酯10份所構成的單體混合物、與V-601溶液(V-601：0.02份及乙酸乙酯4份的混合物)，一邊在回流下予以控制一邊進行反應。滴下結束後添加1份乙酸乙酯，進一步持續反應3小時30分鐘。其後，以1小時滴下作為輔助藥劑的V-601溶液(V-601：0.08份及乙酸乙酯4.3份的混合物)，並進一步在回流下持續反應10小時。其後，添加31份作為稀釋溶劑的乙酸乙酯，冷卻而得到黏著劑用聚合物溶液(B7)。
此外，上述製造例中所使用的特性係根據以下方法來測定/評定。 [黏著劑之規格測定方法] (1)黏度 　　使用B型黏度計，於25℃測定。旋轉數係設為每分鐘12轉。 (2)不揮發分 　　在熱風循環乾燥機中以150℃乾燥15分鐘，根據質量變化來算出。
[聚合物的羥值] 　　聚合物的羥值係指相當於該聚合物1g所含之羥基的氫氧化鉀的量(mg)，為中和將該聚合物1g所含之羥基乙醯化時與羥基鍵結之乙酸所需的氫氧化鉀(KOH)的量(mg)。聚合物的羥值，若以將含有1質量%的丙烯酸2-羥基乙酯作為含有羥基之單體(即含羥基單體)的單體成分聚合所調製的聚合物為例，則該聚合物的羥值可基於 　　式：[聚合物的羥值] 　　=[0.01(作為聚合物之原料使用之單體成分中的丙烯酸2-羥基乙酯的含有率)/116(丙烯酸2-羥基乙酯的分子量)]×56100=4.8mgKOH/g 　　來求得。聚合物的羥值可藉由調節作為該聚合物之原料所使用的單體成分所含之含羥基單體的量而容易地調整。
[貼附劑的調製] [實施例1~3] 　　藉由對製造例1之丙烯酸黏著劑添加利培酮游離鹼、辛酸，攪拌混合至利培酮完全溶解後，添加聚桂醇、肉豆蔻酸異丙酯，並攪拌混合至呈均勻而得到黏著劑組成物，將此黏著劑組成物展塗於剝離襯墊上並乾燥去除溶媒，而形成厚度200μm的黏著劑層後，藉由貼合支持體而得到貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表1-1所示。
[實施例4~5] 　　使用製造例2之丙烯酸黏著劑，根據與實施例1同樣的製法而得到實施例4及5之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表1-1所示。
[比較例1~2] 　　使用不含官能基的丙烯酸系黏著劑之DURO-TAK 87-4098(Henkel公司)或MAS-811(CosMED製藥)，根據與實施例1同樣的製法而得到比較例1及2之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表1-2所示。
[比較例3] 　　使用製造例3之丙烯酸黏著劑，根據與實施例1同樣的製法而得到比較例3之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表1-2所示。
Figure 02_image001
Figure 02_image003
[實施例6~7] 　　藉由對製造例4之丙烯酸黏著劑添加利培酮游離鹼、辛酸，攪拌混合至利培酮完全溶解後，添加聚桂醇、肉豆蔻酸異丙酯，並攪拌混合至呈均勻而得到黏著劑組成物，將此黏著劑組成物展塗於剝離襯墊上並乾燥去除溶媒，而形成厚度175μm的黏著劑層後，藉由貼合支持體而得到貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表2-1所示。
[實施例8] 　　使用製造例5之丙烯酸黏著劑，根據與實施例6同樣的製法而得到實施例8之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表2-1所示。
[實施例9~10] 　　使用製造例6之丙烯酸黏著劑，根據與實施例6同樣的製法而得到實施例9及10之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表2-1所示。
[比較例4~5] 　　使用丙烯酸系黏著劑之DURO-TAK 87-4098(Henkel公司)或MAS-811(CosMED製藥)，根據與實施例6同樣的製法而得到比較例4及5之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表2-2所示。
Figure 02_image005
Figure 02_image007
[實施例11] 　　使用製造例7之丙烯酸黏著劑，根據與實施例8同樣的製法而得到實施例11之貼附劑。此外，各成分的摻混比(%)係如表3所示。
Figure 02_image009
[試驗例1]：凝聚力試驗 　　為評定本發明之貼附劑的黏著物性，而針對實施例1~10及比較例1~5進行凝聚力試驗。用手指按壓製作後經過24小時之製劑的黏著劑層面，以目視觀察移開手指後製劑表面之黏著劑層的狀態(平滑或波狀)，或黏著劑層是否附著於皮膚。將試驗後之黏著劑層的狀態為平滑，且黏著劑層未附著於皮膚者評為凝聚力良好(○)；將試驗後之黏著劑層的狀態為波狀或者凹凸狀，且黏著劑層略殘留於皮膚者評為凝聚力稍差(△)；將試驗後之黏著劑層的狀態為波狀或者明確可看出凸凹的狀態，且黏著劑層附著於皮膚者評為凝聚力不良(×)。將此等之結果示於表4-1及4-2。
Figure 02_image011
Figure 02_image013
由表4-1及4-2所示試驗結果，本發明之貼附劑，與各比較例之貼附劑相比顯示較高的凝聚力。又，針對實施例11亦同樣地進行試驗，可確認顯示較高的凝聚力。亦即，本發明之貼附劑顯示為儘管摻混大量的液體添加劑，仍可維持良好的凝聚力，而顯示優良的黏著物性之製劑。
[試驗例2]：熱穩定性試驗 　　為評定本發明之貼附劑之黏著劑層的熱穩定性，而針對實施例1及比較例3進行熱穩定性試驗。以1片/1袋包裝裁切成23mm×23mm之正方形的各試驗製劑，以60℃保存1週後，以目視確認黏著劑層的流動性(冷流)及在包裝袋的內側是否附著有黏著劑層。將以60℃保存1週後，幾無黏著劑層的流動，且無對包裝袋的附著者評為熱穩定性良好(○)；將黏著劑層由製劑端部少許滲出，且略有附著於包裝袋者評為熱穩定性稍差(△)；將黏著劑層由製劑中明顯滲出，附著於包裝袋而無法將試驗製劑由袋中取出者評為熱穩定性不良(×)。將此等之結果示於表5。
Figure 02_image015
由表5所示試驗結果，本發明之貼附劑，與比較例3之貼附劑相比顯示較高的熱穩定性。又，針對其他實施例亦同樣地進行試驗，可確認顯示較高的穩定性。亦即，本發明之貼附劑顯示，儘管摻混大量的液體添加劑，縱為高溫保存狀態之嚴峻的保存條件，仍可維持本發明優良的效果。
[試驗例3]：藥物結晶析出的評定 　　為評定本發明之貼附劑隨時間經過的結晶析出，而針對實施例6~10及比較例3~5，將製作之各製劑以20℃保存1個月後，以目視及顯微鏡觀察膏體表面。將以20℃保存1個月後，未析出利培酮之結晶者評為溶解性良好(○)；將析出利培酮之結晶者評為溶解性不足(×)。將此等之結果示於表6。
Figure 02_image017
如表6所示結果，以20℃保存1個月後，就比較例3~5析出了利培酮之結晶，而就實施例6~10卻未觀察到結晶。又，針對實施例11亦同樣地進行試驗，可確認能抑制結晶析出。本發明之貼附劑，與比較例之貼附劑相比藥物溶解性較優良，顯然可抑制隨時間經過的結晶析出。
[試驗例4]：in vitro無毛鼠皮膚穿透性試驗 　　為評定本發明之貼附劑中的利培酮的經皮吸收性，而針對實施例1~10、比較例1、2、4，及5進行使用無毛鼠皮膚的in vitro皮膚穿透性試驗。將無毛鼠(HWY系，7週大)的腹部摘出皮膚裝設於FRANZ型擴散槽，黏貼裁切成圓形(f14mm)的各試驗製劑。於受體側裝滿磷酸緩衝生理食鹽水，於水套中回流37℃的溫水。試驗開始後，隨時間經過至24小時為止採取受體液，藉由液相層析法測定穿透皮膚的利培酮量，由其測定結果算出累積藥物穿透量(μg/cm2 )及經皮藥物吸收速度(Flux：μg/cm2 /h)。將其結果示於表7-1及7-2。又，將實施例1、比較例1及2之累積藥物穿透量的時間變化示於圖2，將Flux的時間變化示於圖3。
Figure 02_image019
Figure 02_image021
如表7-1及7-2所示結果，若比較試驗開始起24小時後的累積藥物穿透量，實施例1~5明顯較比較例1及2為高，實施例6~10明顯較比較例4及5為高。就比較例1及4，研判因黏著基劑的凝聚破壞而導致製劑中的液體成分滲出，致其經皮吸收促進效果減弱，而使皮膚穿透性降低。就比較例2及5，分別比起比較例1及4，由於凝聚破壞的程度更大，黏著劑層呈凝膠狀，投予初期的穿透性雖良好，但與比較例1及4相同，液體成分的滲出造成影響，使得藥物吸收的持續性不足，而分別如圖3及表7-2所示，於試驗後半Flux急遽降低。相對於此，實施例1及實施例6~10，由於可在製劑中保持大量的液體成分，Flux未急遽降低而能夠維持高穿透性，尤為實施例6~10，係如表7-2所示到24小時後仍可維持高穿透性。又，針對實施例11亦同樣地進行試驗，可確認聚有利培酮的高皮膚穿透性及優良的放出持續性。
由以上結果可知，本發明之貼附劑具有利培酮之較高的皮膚穿透性及優良的放出持續性。 [產業上可利用性]
根據本發明，可提供一種兼備以下優良貼附劑物性的貼附劑：即藥物從製劑的釋放性優良，而且在大量摻混羧酸或脂肪酸酯等液狀成分的情況下，凝聚力仍高、在長期保存下不會發生液狀成分的滲出及藥物的結晶析出等，且可長時間施用於皮膚者。
1‧‧‧星型結構2‧‧‧第1聚合步驟中所形成的鏈狀聚合物部分3‧‧‧第2聚合步驟中所形成的鏈狀聚合物部分4‧‧‧巰基
圖1係表示本發明之星型丙烯酸系嵌段聚合物的示意圖(一例)。圖中的符號係指：1：星型結構；2：第1聚合步驟中所形成的鏈狀聚合物部分；3：第2聚合步驟中所形成的鏈狀聚合物部分；4：巰基。 　　圖2係表示試驗例4之皮膚穿透性試驗中的累積藥物穿透量。 　　圖3係表示試驗例4之皮膚穿透性試驗中的經皮藥物吸收速度(Flux)。
1‧‧‧星型結構
2‧‧‧第1聚合步驟中所形成的鏈狀聚合物部分
3‧‧‧第2聚合步驟中所形成的鏈狀聚合物部分
4‧‧‧巰基

Claims (16)

  1. 一種醫療用貼附劑，其為包含黏著劑組成物之醫療用貼附劑，該黏著劑組成物係包含：利培酮或其醫藥上可容許的鹽；羧酸；脂肪酸酯；及黏著劑，其特徵為：前述黏著劑為採至少3條鏈狀聚合物部分以巰基的硫殘基為中心放射狀地延伸的星型結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物，該星型丙烯酸系嵌段聚合物之總結構單元的30~99.99質量%為碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯結構單元，且為其結構單元具有至少1條前述鏈狀聚合物部分包含碳數7~17之(甲基)丙烯酸烷基酯與多官能性單體的聚合性單體的共聚物結構之星型丙烯酸系嵌段聚合物。
  2. 如請求項1之醫療用貼附劑，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物之多官能性單體相對於總結構單元的含量為0.001~1質量%。
  3. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中鏈狀聚合物部分係包含自由基聚合性單體之聚合物結構。
  4. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中碳數7~17之(甲 基)丙烯酸烷基酯為選自由(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸三級丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸異辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸異壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一酯、(甲基)丙烯酸十二酯，及(甲基)丙烯酸2-乙基己酯所成群組的1種或2種以上之組合。
  5. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中多官能性單體為選自2官能性(甲基)丙烯酸酯的1種或2種以上之組合。
  6. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中多官能性單體為選自由乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200)二(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、聚丙二醇(400)二(甲基)丙烯酸酯，及1,6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯所成群組的1種或2種以上之組合。
  7. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中鏈狀聚合物部分係包括含羥基單體。
  8. 如請求項7之醫療用貼附劑，其中含羥基單體為選自 由(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯，及(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯所成群組的1種或2種以上之組合。
  9. 如請求項7之醫療用貼附劑，其中星型丙烯酸系嵌段聚合物的羥值為5~50。
  10. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中利培酮或其醫藥上可容許的鹽為利培酮游離鹼。
  11. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中羧酸為選自碳數8個以上之羧酸的1種或2種以上之組合。
  12. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中脂肪酸酯為選自由肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、油酸癸酯，及癸二酸二乙酯所成群組的1種或2種以上之組合。
  13. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中黏著劑組成物中之利培酮或其醫藥上可容許的鹽的含量為1~10質量%，羧酸的含量為1~10質量%，脂肪酸酯的含量為20~50質量%，黏著劑的含量為40~70質量%。
  14. 如請求項1或2之醫療用貼附劑，其中在黏著劑組成物中進一步包含界面活性劑。
  15. 如請求項14之醫療用貼附劑，其中界面活性劑為選自由聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚乙二醇脂肪酸酯，及去水山梨醇脂肪酸酯所成群組的1種或2種以上之組合。
  16. 如請求項14之醫療用貼附劑，其中黏著劑組成物中之界面活性劑的含量為1~10質量%。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024146576A1 (zh) * 2023-01-04 2024-07-11 新领医药技术(深圳)有限公司 利培酮透皮施用系统及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006297075A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Nippon Shokubai Co Ltd 皮膚貼着材およびその製造方法
WO2009110351A1 (ja) * 2008-03-03 2009-09-11 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
WO2010098261A1 (ja) * 2009-02-24 2010-09-02 久光製薬株式会社 リスペリドン含有経皮吸収型製剤及びこれを用いた貼付剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS463398Y1 (zh) 1970-02-18 1971-02-05
JPS4916200B1 (zh) 1970-12-15 1974-04-20
JP4603398B2 (ja) * 2004-03-25 2010-12-22 株式会社日本触媒 皮膚貼着用粘着剤とその用途
EP1580202A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Nippon Shokubai Co., Ltd. Acrylic block copolymer and uses thereof
DE602005010812D1 (de) 2004-11-22 2008-12-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermales Pflaster enthaltend einen schmelzpunktsenkenden Hilfsstoff
JP5075334B2 (ja) 2004-11-22 2012-11-21 久光製薬株式会社 薬物含有貼付剤
JP2014105205A (ja) 2012-11-30 2014-06-09 Medical Front Co Ltd 医用貼付剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006297075A (ja) * 2005-03-25 2006-11-02 Nippon Shokubai Co Ltd 皮膚貼着材およびその製造方法
WO2009110351A1 (ja) * 2008-03-03 2009-09-11 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
WO2010098261A1 (ja) * 2009-02-24 2010-09-02 久光製薬株式会社 リスペリドン含有経皮吸収型製剤及びこれを用いた貼付剤

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