WO2017057693A1 - 粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基を中心にして放射状に延びている星形構造をとる星形アクリル系ブロックポリマーであって、該星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する星形アクリル系ブロックポリマー、並びに高い薬効を示し、添加剤による粘着基剤の粘着物性の低下がなくかつ皮膚刺激性が低い、塩基性薬物の塩および粘着剤として該星形アクリル系ブロックポリマーを含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤を提供する。

Description

粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤

　本発明は、支持体と粘着剤および塩基性薬物の塩を含有する粘着剤層とを備えた医療用貼付剤に関わり、詳細には、粘着剤としての粘着性ポリマーが、弱塩基性モノマーを共重合した星型アクリル系ブロックポリマーである医療用貼付剤に関するものである。

　生体内へ薬物を投与して疾患治療または予防を行うための製剤として、腸管や肝臓等の初回通過効果による薬物代謝を回避でき、更に副作用が軽減でき、しかも薬物を長時間にわたって持続的に投与可能な貼付剤がある。その中でも、投与が容易で投与量を厳格に制御できることから、粘着剤中に薬物を含有させた経皮吸収製剤の開発が盛んに行われている。

　医療用貼付剤は、支持体、粘着剤を主成分とする粘着基剤と薬物を含有する粘着剤層（粘着剤組成物）、および剥離ライナーから構成され、使用時に剥離ライナーを取り除き、所定の場所に貼付する。製剤中の薬物を十分に皮膚透過させるために、医療用貼付剤は所定期間、皮膚に付着していなければならず、そのために十分な粘着性を有する必要がある。

　医療用貼付剤に配合する薬物は、塩の形態を使用するよりも、遊離塩基を使用した方が高い経皮吸収性を示すことが知られているが、遊離塩基の状態では不安定な薬物も多く、一般的に流通している医療用薬物原薬も塩形態で供給される場合が多い。

　塩形態の薬物を使用する場合は、塩基性添加物を用いて、貼付剤中で遊離塩基に変換させる方法により、経皮吸収性を高める報告がみられる（特許文献１）。しかしながら、添加物の添加により、基剤の粘着物性や熱安定性などを低下させ、皮膚付着に必要な粘着性を確保できなくなる可能性がある。さらに、塩基性添加物と塩基性薬物の塩とが反応すると、遊離塩基とともに、塩基性の塩（塩基性塩）が生成されてくるが、塩基性塩の中には、貼付剤製造工程における中間生成物中、あるいは貼付剤中で結晶化し、生産効率の低下、さらには貼付剤物性の低下を招く恐れがある。また、塩基性塩にはそれ自体が皮膚刺激性を有する物質も多い。

　一方、特許文献２では、アミノ化したメタクリル酸共重合体を貼付剤中に配合することによって貼付剤中で塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換を試みているが、この方法だと、貼付剤の粘着力が低下する。

　さらに、特許文献３では、共重合成分としてアミノ基を有する（メタ）アクリルアミドを含有したアクリル粘着剤を使用した貼付剤が記載されているが、貼付剤の粘着物性の面で満足できるものではなく、優れた薬物放出性と貼付剤物性を兼ね備えた貼付剤が望まれていた。

特開２０１１－０５１９８６号 特表２０１３－５２５４３２号 特開昭６２　－２２８００８号

　本発明は、上記従来の課題を解決するためになされたものであり、その１つの目的とするところは、星型（本明細書中、「星形」とも呼称する）アクリル系ブロックポリマーに存在する弱塩基性官能基により、貼付剤中において塩基性添加物を配合せずとも塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換が可能であるため、高い薬効が期待でき、貼付物性を損なわず、かつ皮膚刺激性の低い貼付剤を提供することにある。

　かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、塩基性薬物の塩を含む医療用貼付剤において、粘着剤として弱塩基性モノマーを共重合した星型アクリル系ブロックポリマーを用いることで、高い薬効を示し、粘着基剤の粘着物性に影響を与えず、かつ皮膚刺激性の低い医療用貼付剤を提供できることを見出した。とりわけ、従来の星型アクリル系ブロックポリマーとは異なり、重合性モノマーとして弱塩基性モノマー含む共重合体構造を有する星型アクリル系ブロックポリマーを粘着性ポリマーとして使用することにより、薬物、とりわけ塩基性薬物を含有する貼付剤において、従来からの課題であった塩基性薬物を含有することによる貼付剤の物理的特性（例えば、粘着物性、保持特性など）を損なうことなく、その結果、長時間に渡り皮膚に貼り付け可能となり、且つ皮膚刺激性が低く、薬物放出性が高い優れた医療用の貼付剤を供することができることを初めて見出した。

　すなわち、本発明の態様は、以下のとおりである。
星型アクリル系ブロックポリマー及びその製造方法
［１］少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマー；
［１－１］前記該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の５０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位である、上記［１］に記載の星型アクリル系ブロックポリマー。
［１－ａ］
　塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基を中心にして放射状に延びている星型構造を有し、前記ポリマー部分の全構造単位の５０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤。
［１－２］
　重合性モノマーが、更に、その他の重合性モノマーおよび多官能性モノマーからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせを含んでいてもよい、上記［１］に記載の星型アクリル系ブロックポリマー。
［２］前記星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対する弱塩基性モノマーの含有量が０．１～３９質量％である、上記［１］に記載の星型アクリル系ブロックポリマー；
［３］鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む、上記［１］または［２］のいずれかに記載の星型アクリル系ブロックポリマー。
［４］炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、および（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、上記［１］～［３］のいずれか１つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー；
［５］弱塩基性モノマーが、第３級アミンが側鎖についた（メタ）アクリレート類、およびアミド類からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、上記［１］～［４］のいずれか１つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー；
［６］弱塩基性モノマーが（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、およびＮ－プロピル（メタ）アクリルアミドからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、上記［１］～［５］のいずれか１つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー；
［７］上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型アクリル系ブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第１重合工程と、前記第１重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第２重合工程とを含み、前記第１重合工程および第２重合工程のうちの第２段階では、第１段階で得られたポリマー溶液に第２段階で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第２段階の重合を行い得られることを特徴とする、星形アクリル系ブロックポリマーの製造方法。

医療用貼付剤
［８］塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤；
［９］前記粘着剤の不揮発分に対する弱塩基性モノマーの含有量が０．１～３９質量％である、上記［８］に記載の医療用貼付剤；
［１０］粘着剤組成物中の塩基性薬物の塩の含有量が０．１～５０質量％であり、粘着剤の含有量が５０～９９．９質量％である、上記［８］または［９］に記載の医療用貼付剤
［１１］炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、および（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、上記［８］～［１０］のいずれか１つに記載されている医療用貼付剤；
［１２］弱塩基性モノマーが（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、およびＮ－プロピル（メタ）アクリルアミドからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、上記［８］～［１１］のいずれか１つに記載されている医療用貼付剤；
［１３］塩基性薬物の塩がクエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、酒石酸トルテロジン、メシル酸ラサギリン、メシル酸ペルゴリド、塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ロピニロール、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、クエン酸タンドスピロン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ルラシドン、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、マレイン酸アセナピン、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、マレイン酸エナラプリル、塩酸プロプラノロール、塩酸ビソプロロール、塩酸クロニジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸アゼラスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸パロノセトロン、および塩酸オンダンセトロンからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、上記［８］～［１２］のいずれかに記載されている医療用貼付剤。

　本発明の別の態様は、以下の通りである。
［１４］炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルがアクリル酸ブチルエステルおよびアクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種の組み合わせである、上記［８］～［１３］のいずれか１つに記載の医療用貼付剤；
［１５］弱塩基性モノマーがメタクリル酸ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルアクリルアミドである、上記［８］～［１４］のいずれか１つに記載の医療用貼付剤；ならびに
［１６］塩基性薬物の塩がメシル酸ラサギリンである、上記［８］～［１５］のいずれか１つに記載の医療用貼付剤。

　本発明のさらに別の態様は、以下の通りである。
［１７］塩基性添加物を含まない、上記［８］～［１６］のいずれか１つに記載の医療用貼付剤；
［１８］塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が上記［１］～［６］のいずれか１つに記載の少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤；
［１９］星型アクリル系ブロックポリマーが、少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型アクリル系ブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第１重合工程と、前記第１重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第２重合工程とを含み、前記第１重合工程および第２重合工程のうちの第２段階では、第１段階で得られたポリマー溶液に第２段階で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第２段階の重合を行うことを特徴とする、上記［７］～［１７］のいずれか１つに記載の医療用貼付剤；ならびに
［１９］（ａ）多価メルカプタンの存在下で、第１重合工程および第２重合工程からなるラジカル重合段階の各素段階で種類の同じかまたは異なる重合性モノマーを使用するラジカル重合を２段階で行うことにより星型アクリル系ブロックポリマーを製造する工程であって、前記２段階のうちの少なくとも一つの素段階で弱塩基性モノマーを使用し、前記２段階のうちの第２段階では、第１段階で得られたポリマー溶液と第２段階で用いる重合性モノマーの一部を重合させた後、第１段階で得られたポリマー溶液と第２段階で用いる重合性モノマーの残りを含むモノマー混合物を少しずつ添加混合して重合させる工程；および
（ｂ）前記（ａ）で得られた星型アクリル系ブロックポリマーと塩基性薬物の塩を混合する工程
を含むことを特徴とする、上記［７］～［１８］のいずれか１つに記載の医療用貼付剤の製造方法。

　本発明によれば、粘着剤として、弱塩基性モノマーを共重合した星型アクリル系ブロックポリマーを用いることによって、薬物、とりわけ塩基性薬物を含有する貼付剤において、塩基性添加物（例えばジエタノールアミン等のアミン類；酢酸ナトリウム等の塩基性の塩；ならびにアミノアルキルメタクリレートポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｅ－１００等）等の塩基性ポリマー）を添加せずとも製剤中で塩基性薬物の塩を高い効率で遊離塩基に変換でき、薬物放出性が高く、また粘着基剤の粘着物性、保持特性も低下せず、かつ皮膚刺激性の低い医療用貼付剤を提供できる。

　すなわち本発明が提供する医療用貼付剤により、薬物を、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収させることができ、経口投与において見られる消化器系の副作用や、急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る副作用も回避できる。

本発明に係る星型アクリル系ブロックポリマーの模式図（一例）を示す。図中の符号は、１:星型構造、２：第１重合工程で形成された鎖状ポリマー部分、３：第２重合工程で形成された鎖状ポリマー部分、４：メルカプト基を意味する。

　本発明の医療用貼付剤は、粘着性ポリマーとして作用する弱塩基性モノマーを共重合した星型アクリル系ブロックポリマーを粘着剤として用い、有効成分である塩基性薬物の塩を配合して得られる組成物（粘着剤組成物）を粘着剤層とし、これを支持体上に積層することにより調製される。

　上記星型アクリル系ブロックポリマー（星型アクリル系ブロックコポリマーとも称する）は、少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造を有する。かかる星型構造は、文献（例えば特許第２８４２７８２号明細書、特許第３３８５１７７号明細書、特許第４６０３３９８号明細書、特許第４７４４４８１号明細書、および特許第４９１６２００号明細書等）においても知られている。本発明に係る星型アクリル系ブロックポリマーの構造の模式図（一例）を図１に示す。また、星型アクリル系ブロックポリマーは、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位である。該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位中、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位の含有割合は、好ましくは、６０～９９．９質量％、３５～９７質量％、より好ましくは７０～９９．９質量％、４０～９５質量％であり、一層好ましくは５０～８５質量％である。該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位中、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位の含有割合が５０質量％未満の場合、粘着性を十分に付与できない。なお、本明細書において、「（メタ）アクリル酸」は、アクリル酸またはメタクリル酸を意味し、ポリマー部分の「構造単位」は、ポリマーを構成する重合性モノマー由来の構造からなる単位を意味する。前記メルカプト基の硫黄残基の中心とは、言い換えれば該硫黄残基を有する多価メルカプタン由来の骨格のものを示す。
　尚、本願明細書中、数値範囲を示す記載として、例えば「Ｘ～Ｙ質量％」であると記載する場合、特に断らない限り、「Ｘ質量％またはそれ以上からＹ質量％またはそれ以下」であることを意味する。

　炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位に対応する重合性モノマー（以下、「炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー」とも称する）、すなわち、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステル；などからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーの例としては、好ましくは（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステル、および（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステルが挙げられ、より好ましくは（メタ）アクリル酸ブチルエステルと（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルの組み合わせが挙げられ、一層より好ましくはアクリル酸ブチルとアクリル酸２－エチルヘキシルエステルの組み合わせが挙げられる。ここで、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマーが、第１重合性モノマーおよび第２重合性モノマーとして使用される場合、同じであっても異なってもよい。

　弱塩基性モノマーとは例えば、第３級アミンが側鎖についた（メタ）アクリレート類、およびアミド類からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせを意味する。弱塩基性モノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルなどの（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル類；（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩などの（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル四級アンモニウム塩類：ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－プロピル（メタ）アクリルアミドなどの（メタ）アクリルアミド類；などからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。弱塩基性モノマーの例としては、好ましくは（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル類、および（メタ）アミノアルキルアクリルアミド類、（メタ）アクリルアミド類が挙げられ、より好ましくは（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－プロピル（メタ）アクリルアミド、が挙げられ、一層より好ましくはメタクリル酸ジメチルアミノエチル、およびジメチルアミノプロピルアクリルアミドが挙げられる。ここで、弱塩基性モノマーが、第１重合性モノマーおよび第２重合性モノマーとして使用される場合、同じであっても異なってもよい。

　上記の弱塩基性モノマーは、１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。上記星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位中、弱塩基性モノマーの含有割合は総計で、０．１～３９質量％、好ましくは１～３９質量％、より好ましくは１．５～３９質量％である。あるいは、弱塩基性モノマーの含有割合は総計で、星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位中、０．１～３９質量％、好ましくは１～３９質量％、より好ましくは１．５～３９質量％である。弱塩基性モノマーの含有割合が総計で０．１質量％未満の場合、塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換作用が発現しない。一方、弱塩基性モノマーの含有割合が総計で３９質量％を超えた場合、粘着性ポリマーとして物性バランスが崩れる。

　鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含み、ここで、ラジカル重合性モノマーは、例えば炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー、弱塩基性モノマー、その他の重合性モノマーである。
　星型アクリル系ブロックポリマーが有する鎖状ポリマー部分は、弱塩基性モノマーに加えて、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび弱塩基性モノマー以外の重合性モノマー（以下、「その他の重合性モノマー」と称する）および／または下記の多官能性モノマー由来の構造単位を全構造単位の７０、好ましくは５０質量％未満の含有割合で含んでいてもよい。

　その他の重合性モノマーとしては、ラジカル重合により単独重合または共重合が可能な重合性モノマーが挙げられ、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチルなどの炭素数６以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；α－メチルスチレン、ビニルトルエン、スチレンなどのスチレン系モノマー；フェニルマレイミド、シクロヘキシルマレイミドなどのマレイミド系モノマー；メチルビニルエ－テル、エチルビニルエ－テル、イソブチルビニルエ－テルなどのビニルエ－テル系モノマー；フマル酸のモノアルキルエステル、フマル酸のジアルキルエステル；マレイン酸のモノアルキルエステル、マレイン酸のジアルキルエステル；イタコン酸のモノアルキルエステル、イタコン酸のジアルキルエステル；Ｎ－ビニル－２－ピロリドンなどのビニルピロリドン；メトキシトリエチレングリコールアクリレート、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート、エトキシジエチレングリコールアクリレート、メトキシポリエチレングリコールアクリレートなどの（メタ）アクリル酸アルコキシポリアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル、ブタジエン、イソプレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、酢酸ビニル、ビニルケトン、ビニルピリジン、ビニルカルバゾ－ルなどのその他のビニル化合物；（メタ）アクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸などのカルボキシル基含有モノマー；などからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。その他の重合性モノマーの例としては、好ましくは炭素数６以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル、およびビニル化合物が挙げられ、より好ましくは（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリロニトリル、ブタジエン、イソプレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、酢酸ビニル、ビニルケトン、ビニルピリジン、ビニルカルバゾ－ルが挙げられ、一層より好ましくはメタクリル酸メチルまたは酢酸ビニルが挙げられる。ここで、その他の重合性モノマーが、第１重合性モノマーおよび第２重合性モノマーとして使用される場合、同じであっても異なってもよい。

　上記「その他の重合性モノマー」と組み合わせて、多官能性モノマーを含んでもよく、該多官能性モノマーとしては例えば、アルキレングリコールジ（メタ）アクリレート）アクリレート、エチレングリコ－ルジ（メタ）アクリレ－ト、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコ－ルジ（メタ）アクリレ－ト、プロピレングリコ－ルジ（メタ）アクリレ－ト、ポリプロピレングリコ－ル（メタ）アクリレ－ト、１，３－ブチレングリコ－ルジ（メタ）アクリレ－ト、１，６－ヘキサンジオ－ルジ（メタ）アクリレ－ト、ネオペンチルグリコ－ルジ（メタ）アクリレ－ト、２－ヒドロキシ１，３ジ（メタ）アクリロキシプロパン、２，２－ビス〔４－（アクリロキシエトキシ）フェニル〕プロパン、２，２－ビス〔４－（メタクリロキシエトキシ）フェニル〕プロパン、２，２－ビス〔４－（アクリロキシ・ポリエトキシ）フェニル〕プロパン、２，２－ビス〔４－（メタクリロキシ・ポリエトキシ）フェニル〕プロパン、２－ヒドロキシ－１－アクリロキシ－３－メタクリロキシプロパンなどのジオ－ルと（メタ）アクリル酸のジエステル化合物；トリメチロ－ルプロパントリ（メタ）アクリレ－ト、テトラメチロ－ルメタントリ（メタ）アクリレ－ト、テトラメチロ－ルメタンテトラ（メタ）アクリレ－ト、ペンタエリスリト－ルテトラキス（メタ）アクリレ－ト、ジペンタエリスリト－ルヘキサキス（メタ）アクリレ－トなどの１分子当たり３個以上の水酸基を有する化合物と（メタ）アクリル酸のポリエステル化合物；アリル（メタ）アクリレ－ト、ジビニルベンゼン；などからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせを挙げることができる。多官能性モノマーの例としては、好ましくはテトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレートが挙げられ、より好ましくはテトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレートが挙げられる。上記その他の重合性モノマー及び多官能性モノマーは、各々１種のみ用いてもよいし、各々もしくはあわせて２種以上を併用してもよい。

　本発明の星型アクリル系ブロックポリマーの典型的な１実施態様においては、
　炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、および（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせであり、そして
　弱塩基性モノマーが、（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル類、および（メタ）アクリルアミド類からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、
星型アクリル系ブロックポリマーが挙げられる。
　ここで、少なくとも３本以上の鎖状ポリマー部分の内のある一本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、炭素数６以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル、およびビニル化合物からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである。

　本発明の星型アクリル系ブロックポリマーの典型的な１実施態様においては、
　炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが、アクリル酸ブチルとアクリル酸２－エチルヘキシルエステルの組み合わせであり、そして
　弱塩基性モノマーが、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、およびジメチルアミノプロピルアクリルアミドからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、
星型アクリル系ブロックポリマーが挙げられる。
　ここで、少なくとも３本以上の鎖状ポリマー部分の内のある一本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである。

　星型アクリル系ブロックポリマーは、その特徴的な星型アクリル系ブロックポリマー構造のためにミクロ層分離構造による物理的架橋が発現でき、架橋剤を使用しなくても粘着力と凝集力とのバランスを実現できる。

　以下、星型アクリル系ブロックポリマーを得るために特に適した製造方法について説明する。

　星型アクリル系ブロックポリマーを得るために特に適した製造方法としては、多価メルカプタンを用いた多段階ラジカル重合方法において、反応系への全重合性モノマーの供給が完了した後に重合開始剤をさらに後添加する方法が挙げられる。このように後添加する重合開始剤を本発明では「ブースター」と称する。

　多価メルカプタンの存在下で第１重合性モノマー（例えば、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー、弱塩基性モノマー、もしくはその他の重合性モノマーのいずれか、またはこれらの混合物であり、好ましくはその他の重合性モノマー単独である）のラジカル重合を行うと、多価メルカプタンのメルカプト基の硫黄残基を発端として第１重合性モノマーがラジカル重合し、鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基（言い換えれば、該硫黄残基を持つ多価メルカプタン）を中心にして放射状に延びている第１星型構造を構成する。その際、多価メルカプタンのメルカプト基の硫黄残基の一部の原子価はこのラジカル重合の発端とならずに残る。そこで、さらに第２重合性モノマー（例えば、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー、弱塩基性モノマー、その他の重合性モノマー、もしくは多官能性モノマーのいずれか、またはこれらの混合物であり、好ましくは炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルモノマー、弱塩基性モノマー、その他の重合性モノマー、および多官能性モノマーの混合物である）を加えてラジカル重合を行うと、多価メルカプタンの残ったメルカプト基の硫黄残基を発端として第２重合性モノマーがラジカル重合し、第１星型構造とは異なる第２星型構造を構成する。その結果、本願発明の星型アクリル系ブロックポリマーは、少なくとも３本の鎖状ポリマー部分を含む。

　本発明の星型アクリル系ブロックポリマーの製造方法の典型的な１実施態様においては、
　第１重合工程において、多価メルカプタンは、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオグリコレート、およびジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネート（別名：ジペンタエリスリトール－β－メルカプトプロピオネート）（以下ＤＰＭＰと略記）からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせであり、そしてラジカル重合性モノマーは、炭素数６以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステル、およびビニル化合物からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマーであり、
　第２重合工程として、重合性モノマーが、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステルおよび（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；（メタ）アクリル酸ジアルキルアミノアルキル類および（メタ）アクリルアミド類からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである弱塩基性モノマー；炭素数６以下の（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよびビニル化合物からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマー；および、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレートから選択される多官能性モノマーの混合物である。

　本発明の星型アクリル系ブロックポリマーの製造方法の典型的な１実施態様においては、
　第１重合工程において、多価メルカプタンは、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネートあり、そしてラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマーであり、
　第２重合工程として、重合性モノマーが、アクリル酸ブチルとアクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル；メタクリル酸ジメチルアミノエチル、およびジメチルアミノプロピルアクリルアミドからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである弱塩基性モノマー；メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマー；および、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレートから選択される多官能性モノマーの混合物である。

　星型アクリル系ブロックポリマーを得るためには、前記多段階ラジカル重合方法が２段階からなることが特に好適である。すなわち、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第１重合工程と、前記第１重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第２重合工程とを含み、全重合性モノマーの全使用量の３０～９９．９質量％が炭素数７以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルであり、反応系への全重合性モノマーの供給が完了した後にブースターをさらに後添加する製造方法が特に好適である。

　第２重合工程では、第１重合工程で得られたポリマー溶液に第２重合工程で使用する重合性モノマーを混合して重合を行う。

　第２重合工程では、第１重合工程で得られたポリマー溶液と第２重合工程で使用する重合性モノマーを一括混合して重合してもよいし、第１重合工程で得られたポリマー溶液に第２重合工程で使用する重合性モノマーを少しずつ添加混合してもよい。

　特に好ましい第２重合工程の形態としては、（１ａ）第１重合工程で得られたポリマー溶液と（１ｂ）第２重合工程で使用する重合性モノマーの一部とを必須に含む初期仕込み混合物（１）に重合開始剤を加えて重合を開始した後に、（２ａ）第１重合工程で得られたポリマー溶液と（２ｂ）第２重合工程で使用する重合性モノマーの残りとを必須に含むモノマー混合物（２）および重合開始剤を少しずつ添加混合（好ましくは滴下混合）し、添加混合が終了した後（すなわち、反応系への全重合性モノマーの供給が完了した後）に、ブースターをさらに後添加する形態である。この方法であれば、第１重合工程で得られたポリマー溶液と第２重合工程で使用する重合性モノマーとが十分に均一混合できる。

　初期仕込み混合物（１）に重合開始剤を加えて重合を開始した後に、モノマー混合物（２）および重合開始剤を少しずつ添加混合して重合する場合、その添加混合は滴下によることが好ましく、滴下時間は、好ましくは２０～３００分間、より好ましくは４０～２００分間、さらに好ましくは６０～１２０分間である。添加混合を行う際の反応系の温度は、３０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。

　第１重合工程で得られたポリマー溶液（上記（１ａ）と（２ａ））は、第２重合工程で用いる際には重合が停止していることが好ましく、その時の重合性モノマーの重合率は総計で、好ましくは５０～９０％、より好ましくは５５～８５％、さらに好ましくは６０～８０％である。重合を停止させる方法としては、例えば、第１重合工程で得られたポリマー溶液に重合禁止剤を添加する方法やポリマー溶液の温度を下げる方法等を挙げることができる。

　重合を停止させるために用いることができる重合禁止剤としては、例えば、ハイドロキノン、ハイドロキノンモノメチルエーテル、２，５－ビス（１，１，３，３－テトラメチルブチル）ハイドロキノン、２，５－ビス（１，１－ジメチルブチル）ハイドロキノン、メトキシフェノール、６－ターシャリーブチル－２，４－キシレノール、３，５－ジターシャリーブチルカテコールなどのフェノール類；Ｎ－ニトロソフェニルヒドロキシルアミンアルミニウム塩；フェノチアジン；などを挙げることができ、これらの１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。重合禁止剤の例としては、好ましくはフェノール類が挙げられ、より好ましくはハイドロキノンモノメチルエーテルが挙げられる。その全使用量は、第１重合工程で用いた重合性モノマーに対して、好ましくは１～１００００ｐｐｍ、より好ましくは１０～１０００ｐｐｍ、さらに好ましくは２０～２００ｐｐｍである。重合禁止剤の全使用量が１ｐｐｍよりも少ない場合は重合を効率的に停止させることができないおそれがある。一方、全使用量が１００００ｐｐｍよりも過剰であると、第２重合工程の重合が開始しなくなるおそれがある。

　第１重合工程の重合は、ポリマー溶液の温度を４０℃以下に下げれば、実質的に停止させることが可能である。重合開始剤の分解速度は温度に依存しているので、ポリマー溶液の温度が４０℃以下になればラジカルがほとんど発生しないからである。重合の停止をより確実にするためには、ポリマー溶液の温度を２０℃以下に下げればよい。

　以下において、星型アクリル系ブロックポリマーを製造するために好適な方法に用いる原料を詳しく述べる。

　本発明で用いることができる重合性モノマーは、その全使用量中の３０～９９．９質量％（典型的には、５０～９９．９質量％）が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルである。全重合性モノマー中の炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有割合は総計で、好ましくは、６０～９９．９質量％、３５～９７．０質量％、より好ましくは７０～９９．９質量％、４０～９５．０質量％、さらに好ましくは８０～９９．９質量％、４２～９０．０質量％、特に好ましくは９０～９９．９質量％、５０～８６質量％である。全重合性モノマー中の炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの含有割合が総計で５０質量％未満（典型的には、３０質量％未満）の場合、粘着性を十分に付与できない。

　炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの好ましい具体例は前述した通りであり、これらは１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、多段階ラジカル重合工程のいずれの工程で用いられてもよいが、好ましくは、第２重合工程（３段階以上の重合工程を含む場合には最後の重合工程）で用いられる。

　本発明で用いることができる重合性モノマーは、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル以外の重合性モノマー（弱塩基性モノマーおよびその他の重合性モノマー）を全使用量中の７０質量％未満（典型的には、５０質量％未満）の含有割合で含んでいてもよい。

　弱塩基性モノマーの好ましい具体例は前述した通りであり、これらは１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。弱塩基性モノマーは、多段階ラジカル重合工程のいずれの工程で用いられてもよいが、好ましくは、第２重合工程（３段階以上の重合工程を含む場合には最後の重合工程）で用いられる。

　本発明で用いることができる弱塩基性モノマーの全重合性モノマー中の含有割合は、０．１～３９質量％、好ましくは、１～３９質量％（典型的には、１～３５質量％）、より好ましくは１．５～３９質量％（典型的には、１．５～３２質量％）である。

　また、弱塩基性モノマーの含有割合は総計で、前記星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対して０．１～３９質量％、好ましくは１～３９質量％（典型的には、１～３５質量％）、より好ましくは１．５～３９質量％（典型的には、１．５～３２質量％）である。弱塩基性モノマーの含有割合が総計で０．１質量％未満の場合、塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換作用が発現しない。一方、弱塩基性モノマーの含有割合が総計で３９質量％を超えた場合、粘着性ポリマーとして物性バランスが崩れる。

　その他の重合性モノマーとしては、ラジカル重合により単独重合または共重合が可能な重合性モノマーが挙げられ、好ましい具体例は前述した通りであり、これらは１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。その他の重合性モノマーは、多段階ラジカル重合工程のいずれの工程で用いられてもよいが、好ましくは、第１および第２重合工程（３段階以上の重合工程を含む場合には全重合工程）で用いられる。

　星型アクリル系ブロックポリマーを製造するために好適な方法では、多価メルカプタンの存在下でのラジカル重合を２段階以上の多段階で行うが、各素段階では種類の異なる重合性モノマーを使用することが好ましい。ここに、種類の異なる重合性モノマーとは、化学的構造の違う重合性モノマーを意味するのみでなく、同一化学構造の重合性モノマーの組合せにおいて配合割合の異なる場合をも意味する。各素段階で種類の異なる重合性モノマーを使用する例としては、例えば、メタクリル酸メチル９０質量部およびアクリル酸ブチル１０質量部からなる第１重合工程で使用する重合性モノマーの組合せに対して、メタクリル酸メチル１０質量部およびアクリル酸ブチル９０質量部からなる第２重合工程で使用する重合性モノマーの組合せを挙げることができる。この場合、得られる星型アクリル系ブロックポリマーがガラス転移温度（Ｔｇ）の大きく異なる鎖状ポリマー部分を有することになるので、本発明の効果を十分に発揮することができ、実用上の性能が高くなる。

　上記方法で用いることができる多価メルカプタンとしては、例えば、エチレングリコールジチオグリコレート、エチレングリコールジチオプロピオネート、１，４－ブタンジオールジチオグリコレート、１，４－ブタンジオールジチオプロピオネートなどエチレングリコールや１，４－ブタンジオールのようなジオールとカルボキシル基含有メルカプタン類のジエステル；トリメチロールプロパントリチオグリコレート、トリメチロールプロパントリチオプロピオネートなどトリメチロールプロパンのようなトリオールとカルボキシル基含有メルカプタン類のトリエステル；ペンタエリスリトールテトラキスチオグリコレート、ペンタエリスリトールテトラキスチオプロピオネートなどペンタエリスリトールのような水酸基を４個有する化合物とカルボキシル基含有メルカプタン類のポリエステル；ジペンタエリスリトールヘキサキスチオグリコレート、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネート（別名：ジペンタエリスリトール－β－メルカプトプロピオネート）（以下ＤＰＭＰと略記）などジペンタエリスリトールのような水酸基を６個有する化合物とカルボキシル基含有メルカプタン類のポリエステル化合物；その他水酸基を３個以上有する化合物とカルボキシル基含有メルカプタン類のポリエステル化合物；トリチオグリセリンなどのメルカプト基を３個以上有する化合物；２－ジ－ｎ－ブチルアミノ－４，６－ジメルカプト－Ｓ－トリアジン、２，４，６－トリメルカプト－Ｓ－トリアジンなどのトリアジン多価チオール類；多価エポキシ化合物の複数のエポキシ基に硫化水素を付加させて複数のメルカプト基を導入してなる化合物；多価カルボン酸の複数のカルボキシル基とメルカプトエタノールをエステル化してなるエステル化合物；などを挙げることができ、これらの１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。多価メルカプタンは３価以上のメルカプタンが好ましく、多価メルカプタンの例としては、好ましくはジペンタエリスリトールのような水酸基を６個有する化合物、ペンタエリスリトールのような水酸基を４個有する化合物とカルボキシル基含有メルカプタン類のポリエステル化合物が挙げられ、より好ましくはジペンタエリスリトールヘキサキスチオグリコレート、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネート（別名：ジペンタエリスリトール－β－メルカプトプロピオネート）（以下ＤＰＭＰと略記）、ペンタエリスリトールテトラキスチオグリコレート、ペンタエリスリトールテトラキスチオプロピオネートが挙げられ、より好ましくはジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネートが挙げられる。ここで、カルボキシル基含有メルカプタン類とは、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、チオサリチル酸などの１個のメルカプト基と１個のカルボキシル基を有する化合物を言う。

　ラジカル重合を行う際の温度は、いずれの重合工程の重合においても、３０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。

　ラジカル重合には通常の重合開始剤を用いることができる。重合開始剤としては、例えば、ジメチル－２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオネート）（Ｖ－６０１と略す）、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビスイソ酪酸ジメチルなどのアゾ系開始剤；過酸化ベンゾイルなどの過酸化物系重合開始剤；などを挙げることができ、これらの１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。重合開始剤の例としては、好ましくはジメチル－２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオネート）（Ｖ－６０１）が挙げられる。ラジカル重合において用いる重合開始剤の全使用量は、質量比で、多価メルカプタンの１／３以下が好ましく、１／５以下がより好ましい。重合開始剤を上記比率よりも多量に使用すると、メルカプト基の硫黄残基から伸びた鎖状ポリマー部分以外に、重合開始剤から伸びたポリマーも多量に生成してしまい、星型アクリル系ブロックポリマーの生成効率が低下し易く、また、得られた星型アクリル系ブロックポリマーの物性も低下し易いからである。重合開始剤を反応系に添加する際には、１度に投入してもよいし、分割して投入してもよい。分割投入の場合は、それぞれを一括投入してもよいし、逐次投入してもよい。

　ラジカル重合には通常の溶剤を用いることができる。溶剤としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶剤；メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶剤；ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶剤；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ系溶剤；などが挙げられ、これらの１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

　星型アクリル系ブロックポリマーを製造するための特に好適な方法においては、第２重合工程（３段階以上の重合工程を含む場合には最後の重合工程）で使用する重合性モノマーの全ての反応系への供給が完了した後に、ブースターをさらに後添加することが好ましい。ブースターとしては、前述の重合開始剤が挙げられ、これらの１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。ブースターの全使用量は、特に限定されないが、重合性モノマーの全使用量に対して、好ましくは０．１～５質量％、より好ましくは０．２～２質量％、さらに好ましくは０．３～１質量％である。ブースターの全使用量が０．１質量％未満であると、ブースターの効果が発現できず、５質量％を超えると、低分子量物が著しく生成して物性低下を招き、不経済である。ブースターの添加方法としては、特に限定されないが、例えば、連続的に滴下する連続滴下法や、一定時間毎に添加する分割滴下法が挙げられる。ブースターを添加する際の温度としては、特に限定されないが、３０～２００℃が好ましく、５０～１５０℃がより好ましい。ブースターの添加時間としては、特に限定されないが、１～１０時間が好ましく、２～８時間がより好ましい。

　ブースターの添加が完了した後は、好ましくは３０～２００℃、より好ましくは５０～１５０℃で、反応系をさらに熟成させてもよい。具体的には、用いる溶剤の還流条件下（前記温度範囲内）で行うことが好ましい。熟成時間は、特に限定されないが、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上、さらに好ましくは３時間以上である。熟成時間の上限は特に限定されないが、通常は、２０時間以内とすることが好ましい。

　星型アクリル系ブロックポリマーを製造するための特に好適な方法においては、第２重合工程における重合開始時から前記熟成終了までの総時間が、好ましくは８～２０時間、より好ましくは１２～２０時間、さらに好ましくは１５～２０時間である。第２重合工程における重合開始時から前記熟成終了までの総時間が８時間よりも短いと、得られる星型アクリル系ブロックポリマーにおいて本発明の効果が十分に発揮できず、特に、炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの残存量が増えてしまうので好ましくない。第２重合工程における重合開始時から前記熟成終了までの総時間が２０時間よりも長いと、生産性が著しく低下するとともにエネルギーコストが増大するという問題が生じるとともに、得られる星型アクリル系ブロックポリマーの性能も低下するおそれがあるので好ましくない。

　星型アクリル系ブロックポリマーを製造するために好適な方法としては、以上述べた以外にも、星型アクリル系ブロックポリマーの従来の製造方法において用いられる一般的な方法が適宜用いられてもよい。

　星型アクリル系ブロックポリマーは、ポリマー溶液の状態で得られることが一般的である。星型アクリル系ブロックポリマーが溶液の状態で得られる場合、溶液中の不揮発分の含有割合は総計で、好ましくは４０～７０質量％、より好ましくは４５～６５質量％、さらに好ましくは４５～６０質量％である。溶液中の不揮発分の含有割合が総計で４０質量％未満であると、溶液粘度が低くなって塗工しにくくなり、また、揮発させる溶剤量が多くなるため、乾燥に多くのエネルギーを必要として不経済である。７０質量％を超えると、溶液の粘度が著しく増加するためにハンドリングが悪くなる。

　本発明において、上記粘着剤は、単独で使用されてもあるいは２種以上の混合物の形態で使用されてもよい。これらのうち、アクリル系ポリマーおよび星型アクリル系ブロックポリマーが好ましく、特に星型アクリル系ブロックポリマーが粘着力と凝集力との優れたバランスにより好ましい。粘着剤は、粘着剤組成物中に総計で５０～９９．９質量％配合され、好ましくは５０～９９質量％、より好ましくは５０～９５質量％の量で配合される。

　本発明の医療用貼付剤の粘着剤組成物には、さらに、薬物の経皮吸収性を向上させるため経皮吸収促進剤等を添加することができる。経皮吸収促進剤としては、限定されるものではないが、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル等の脂肪酸エステル、カプリル酸、カプリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸等の高級脂肪酸、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン等のアミン類、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の多価アルコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリコール等の多価アルコール、モノオレイン酸ソルビタン、ラウロマクロゴール、ラウリルアルコール等の界面活性剤等、クロタミトン、Ｎ－メチルピロリドン等が挙げられ、これらの１種のみ用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。

　さらに本発明の医療用貼付剤の粘着剤組成物には、粘着基剤の接着性・安定性の調整のために、必要に応じて、通常の貼付剤に用いられる添加成分が、適宜選択され、使用できる。例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化鉄、二酸化チタン、シリカ類等の無機充填剤、およびジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤などを適宜適量含有させることができる。また、本発明の医療用貼付剤の粘着剤組成物には、必要に応じて架橋剤、粘着付与剤、軟化剤、可塑剤等が配合されてもよい。さらに本発明の医療用貼付剤の粘着剤組成物には、必要に応じて防腐剤、清涼剤、殺菌剤、着香剤、着色剤等を配合することができる。これら必要に応じて使用できる成分は、特に制限されず、公知のものを適宜適量使用することができる。

　本発明の医療用貼付剤に用いられる塩基性薬物の塩としては、塩基性薬物のクエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩等のカルボン酸塩や、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられ、例えば麻薬系鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸ブプレノルフィン）、泌尿器用薬（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、酒石酸トルテロジン等）、抗パーキンソン薬（メシル酸ラサギリン、メシル酸ペルゴリド、塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ロピニロール等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン等）、抗認知症薬（塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン等）、精神神経用剤（クエン酸タンドスピロン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ルラシドン、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、マレイン酸アセナピン等）、気管支拡張剤（硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール等）、血圧降下薬（マレイン酸エナラプリル、塩酸プロプラノロール、塩酸ビソプロロール、塩酸クロニジン）、冠血管拡張薬（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド等）、抗アレルギー薬（フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸アゼラスチン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、セロトニン受容体拮抗薬（塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸パロノセトロン、塩酸オンダンセトロン等）が挙げられる。これらの薬効成分は、単独で用いても、２種類以上組み合わせてもよく、粘着剤組成物中に総計で０．１～５０質量％配合され、好ましくは１～５０質量％、より好ましくは５～５０質量％の量で配合される。

　本発明の医療用貼付剤における支持体は、特に限定されるものではなく、貼付剤用として通常用いられる伸縮性または非伸縮性のものが用いられる。具体的には、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成されたフィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布、不織布、あるいは紙材を用いることができる。

　本発明の医療用貼付剤は、前記支持体上に積層された粘着剤層の上に剥離ライナーを付し、使用に際して、剥離ライナーを剥がして、粘着剤層の面を所望の皮膚に貼り付ける。

　本発明の貼付剤に使用される剥離ライナーは、貼付剤用として通常用いられているものが用いられ、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等を用いることができ、特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。剥離ライナーは剥離力を至適にするため、必要に応じてシリコン処理をしてもよい。

　また、本発明の医療用貼付剤には、保存中における主薬の安定性の向上のために、脱酸素剤を共存させてもよい。脱酸素剤としては鉄を原料とするものや、非鉄金属を原料とするものが好ましく用いられる。脱酸素剤の共存方法としては、包装容器に脱酸素剤を直接封入する方法、あるいは包装容器に脱酸素フィルムを積層した形態のものを使用する方法等が挙げられる。

　本発明の医療用貼付剤は、例えば以下の方法によって製造することができる。塩基性薬物の塩を適当な溶媒に分散させ、薬液を調製する。別に、弱塩基モノマーを共重合させた星型アクリル系ブロックポリマー、およびその他の各成分を適当な溶媒に混合溶解または分散させ、粘着基剤を得る。溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、エタノール、メタノール等が使用でき、成分に応じて適宜選択し、１種または２種以上を混合して使用できる。次に、粘着基剤に薬液を添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤溶液を、剥離ライナーまたは支持体上に伸展して溶媒を乾燥除去後、支持体または剥離ライナーと貼り合わせて本発明の医療用貼付剤を得ることができる。なお、粘着剤層の厚みは３０～２００μｍ、より好ましくは３０～１００μｍである。３０μｍ未満であると、薬物放出の持続性が乏しくなり、２００μｍを超えると、粘着剤層中の薬物含量が増え、残存薬物量の増加や製造コストの増加を引き起こす。

　以下、製造例あるいは実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記実施例および比較例において、特記しない限り、「部」および「％」は、それぞれ、「質量部」および「質量％」を表す。なお、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によりポリスチレン換算値で求めた。

〔アクリル粘着剤の調製〕
〔製造例１〕
１．１段階目の重合：中間ポリマー溶液の合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコにメタクリル酸メチル２４部、ジペンタエリスリトール－β－メルカプトプロピオネート（以下ＤＰＭＰと略記）１．２部、および溶剤として酢酸エチル２４．８２部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてジメチル－２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオネート）（商品名：Ｖ－６０１、和光純薬工業社製、以下Ｖ－６０１と略記）０．０４８部および溶解溶剤として酢酸エチル０．４３２部を加えて重合を開始させた。反応開始から３０分後にメタクリル酸メチル５６部および酢酸エチル１５．２５部を１２０分かけて、またＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０８４部、ＤＰＭＰ２．８部および酢酸エチル２．８部の混合物）を９０分かけて滴下し、内温を還流下で制御しながら反応を行った。メタクリル酸メチル滴下終了後に酢酸エチル２部を添加し、さらに１３０分反応を行った。その後、重合禁止剤溶液（ハイドロキノンモノメチルエーテル０．０４部および酢酸エチル０．３６部からなる混合物）と希釈用酢酸エチル３８．４３１部を加えて冷却し、粘着剤用中間ポリマー溶液（Ａ１）を得た。得られた中間ポリマー溶液（Ａ１）は、不揮発分３４．５％、粘度９０ｍＰａ・ｓであった。

２．２段階目の反応：粘着剤用ポリマーの合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液（Ａ１）１５．２２部、アクリル酸ブチル８．４９部、アクリル酸２－エチルヘキシル６．８５部、酢酸ビニル１．１０部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル１０．９６部、および溶剤として酢酸エチル１１部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０２部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後に中間ポリマー溶液（Ａ１）１５．２２部、アクリル酸ブチル８．４９部、アクリル酸２－エチルヘキシル６．８５部、酢酸ビニル１．１０部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル１０．９６部、および溶剤として酢酸エチル１０部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０２部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部を添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０８部および酢酸エチル４部の混合物）を１時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを２０．３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ１）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ１）は、不揮発分４７．６％、粘度５００ｍＰａ・ｓであった。生成した重合体の数平均分子量（Ｍｎ）は３０,０００、重量平均分子量（Ｍｗ）は７７,０００であった。

　また、上記製造例で使用される特性は、以下の方法によって測定・評価した。
〔粘着剤のスペック測定方法〕
（１）粘度
　Ｂ型粘度計を用いて、２５℃で測定した。回転数は毎分１２回転とした。
（２）不揮発分
　熱風循環乾燥機中で１５０℃×１５分間乾燥させて、質量変化より算出した。

〔貼付剤の調製〕
〔実施例１〕
　メシル酸ラサギリンを酢酸エチルに分散させ、薬液を調製した。次に、製造例１のアクリル粘着剤に薬液を添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤組成物を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ３０μｍの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合せることにより医療用貼付剤を得た。なお各成分の配合比は表１－１に示す通りである。

〔実施例２〕
　メシル酸ラサギリンをマレイン酸アセナピンに変更した以外は、下記表１－１に示す処方構成で、実施例１の製法に従い、実施例２の医療用貼付剤を製造した。

〔比較例１～７〕
　メシル酸ラサギリンを酢酸エチルに分散させ、薬液を調製した。次に、アクリル系粘着剤ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－４０９８（ヘンケル社製）またはＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－９３０１（ヘンケル社製）に薬液を添加し、さらに、ジエタノールアミン、酢酸ナトリウムまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｅ－１００（アミノアルキルメタクリレートポリマー）から選択される１種の塩基性添加物を添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤組成物を、剥離ライナー上に進展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ３０μｍの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合せることにより医療用貼付剤を得た。なお各成分の配合比は表１－２、および表１－３に示す通りである。

〔比較例８～１０〕
　メシル酸ラサギリンをマレイン酸アセナピンに変更した以外は、下記表１－４に示す処方構成で、上記比較例１～７の製法に従い、比較例８～１０の医療用貼付剤を製造した。

　実施例１～２及び比較例１～１０に記載の医療用貼付剤の組成を下記の〔表１－１〕～〔表１～４〕に示す。

〔試験例１〕：プローブタック試験
　本発明の医療用貼付剤の粘着力（タック力）を評価するため、実施例１～２および比較例１～１０について、プローブタック試験を行った。直径５ｍｍの球状のＳＵＳ製プローブを、毎分１０ｍｍの速度で粘着面に接近させ、１０秒間接触後、毎分３００ｍｍの速度で引き剥がした際の、荷重を測定した。実施例１及び比較例１～６までの結果を表２－１に、実施例２及び比較例８～１０までの結果を表２－２に示す。結果は、薬物および添加物を含有しない粘着剤単体のタック力を１００とした場合のタック力の比（％）で示し、薬物および添加物を加えた場合の粘着剤組成物に与える影響を評価した。

　表２に示す試験結果より、本発明の貼付剤は、各比較例の貼付剤と比較し、高いタック力を示した。これはすなわち、本発明の貼付剤は塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換に必要な添加剤の配合が不要のため、それらの配合によるタック力の低下が起こらず、優れた粘着性を示す製剤であることが示されている。

〔試験例２〕：剥離試験
　本発明の医療用貼付剤の粘着力（剥離力）を評価するため、実施例１および比較例１～６について、剥離試験を行った。ＳＵＳ３００番研磨の試験板に１ｃｍ×５ｃｍに調製した各貼付剤を貼り付け、毎分３００ｍｍの速度で引き剥がす際の荷重を測定した。結果を表３に示す。結果は、薬物および添加物を含有しない粘着剤単体の剥離力を１００とした場合の剥離力の比（％）で示し、薬物および添加物を加えた場合の粘着剤組成物に与える影響を評価した。

　上記試験結果より、本発明の貼付剤は、各比較例の貼付剤と比較し、高い剥離力を示した。これはすなわち、本発明の貼付剤は塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換に必要な添加剤の配合が不要のため、それらの配合による剥離力の低下が起こらず、優れた粘着性を示す製剤であることが示されている。

〔試験例３〕熱安定性（粘着力物性）
　６０℃で２週間保存した、実施例１および比較例１、４の製剤について、試験例１および試験例２と同様の方法でタック力および剥離力を評価した。結果を表４に示す。結果は、薬物および添加物を含有しない粘着剤単体のタック力あるいは剥離力を１００とした場合のタック力あるいは剥離力の比（％）で示し、薬物および添加物を加えた場合の粘着剤組成物に与える影響を評価した。

　表４に示す試験結果より、本発明の貼付剤は、各比較例の貼付剤と比較し、高いタック力および剥離力を示した。これはすなわち、本発明の貼付剤は塩基性薬物の塩の遊離塩基への変換に必要な添加剤の配合が不要のため、それらの配合によるタック力および剥離力の低下が起こらず、優れた粘着性を示す製剤であることが示されている。

　また、本試験の結果において、各比較例の粘着力が試験例１あるいは試験例２を実施した場合と比較して、著しく低下しているのに比べ、実施例１の粘着力は、試験例１および試験例２の試験結果と同様、粘着剤単体とほとんど遜色ない粘着性を示す結果となっている。これは、高温保存状態という過酷な保存条件であっても、本発明の優れた効果が維持されることを示している。

〔試験例４〕：ｉｎ　ｖｉｔｒｏヘアレスラット皮膚透過性試験
　本発明の貼付剤におけるラサギリンの経皮吸収性を検討するため、各実施例１、比較例３および比較例７の貼付剤について、ヘアレスラットにおけるｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。但し、各製剤とも粘着剤層の厚みを１００μｍに調整した。ヘアレスラット（ＨＷＹ系、７週齢）の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形（φ１４ｍｍ）に裁断した各試験製剤を貼付した。レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したラサギリン量を液体クロマトグラフ法により測定し、その結果より、試験開始８時間後、および１６時間後の経皮吸収速度（Ｆｌｕｘ：μｇ／ｃｍ^２／ｈ）を算出した。その結果を、表５に示す。

　表５に示す結果より、メシル酸ラサギリンの遊離塩基の変換に必要な添加剤を配合しない比較例７の製剤は、薬物の皮膚透過性が低く、実施例１の２０分の１以下であった。すなわち、本発明の貼付剤は、弱塩基性モノマーを共重合した星型アクリル系ブロックポリマーの配合効果により、メシル酸ラサギリンが十分に遊離塩基に変換され、それにより優れた薬物経皮吸収性を示している。また、実施例１の製剤は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｅ－１００を配合することにより、塩基性薬物の塩から遊離塩基への変換を試みた比較例３の製剤と比較しても、同等以上の経皮吸収性を示した。

〔試験例５〕：ウサギ皮膚一次刺激性試験
　実施例１の製剤についてウサギ皮膚一次刺激性試験を行った。除毛したウサギ背部に製剤を２４時間貼付し、剥離後１時間目、２４時間目および４８時間目の皮膚症状から刺激指数（Ｐ．Ｉ．Ｉ）を求めた。結果およびその評価基準を、それぞれ表６、および表７に示す。

　表６に示す結果から、本発明の貼付剤は、皮膚刺激性が非常に低い製剤であることが判明した。すなわち、本発明の貼付剤は、塩基性薬物の塩を遊離塩基に変換するための塩基性添加物の配合が不要であるから、塩基性添加物自体の持つ皮膚刺激、および塩基性添加物と塩基性薬物の塩の反応により生成する塩基性塩による皮膚刺激が起こらず、非常に安全性の高い貼付剤であることが確認できた。

〔アクリル粘着剤の調製〕
〔製造例２〕
２段階目の別反応：粘着剤用ポリマーの合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコに製造例１で得られた中間ポリマー溶液（Ａ１）１３．７０部、アクリル酸ブチル１５．０４部、アクリル酸２－エチルヘキシル６．１６部、酢酸ビニル０．９９部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル２．４７部、及び溶剤として酢酸エチル１１．５部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０３部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後に中間ポリマー溶液（Ａ１）１６．７４部、アクリル酸ブチル１８．３８部、アクリル酸２－エチルヘキシル７．５３部、酢酸ビニル１．２１部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル３．０１部、及び溶剤として酢酸エチル１１部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０２部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０８部および酢酸エチル４部の混合物）を１時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを３０．３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ２）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ２）は、不揮発分４８．０％、粘度６８２ｍＰａ・ｓ、数平均分子量が３７,０００、重量平均分子量が１１７,０００であった。

〔製造例３〕
２段階目の別反応：粘着剤用ポリマーの合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコに製造例１で得られた中間ポリマー溶液（Ａ１）１２．１７部、アクリル酸ブチル１４．４３部、アクリル酸２－エチルヘキシル５．４８部、酢酸ビニル０．８８部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル１．１０部、テトラエチレングリコールジアクリレートを０．０３５部、及び溶剤として酢酸エチル１１．５部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０２部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後に中間ポリマー溶液（Ａ１）１８．２６部、アクリル酸ブチル２１．６４部、アクリル酸２－エチルヘキシル８．２２部、酢酸ビニル１．３２部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル１．６４部、テトラエチレングリコールジアクリレートを０．０５３部及び溶剤として酢酸エチル１１部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０２部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．１７部および酢酸エチル２０部の混合物）を５時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを１４．３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ３）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ３）は、不揮発分５３．６％、粘度９,４５０ｍＰａ・ｓ、数平均分子量が４１,０００、重量平均分子量が２１３,０００であった。

〔製造例４〕
２段階目の別反応：粘着剤用ポリマーの合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコに製造例１で得られた中間ポリマー溶液（Ａ１）１２．１７部、アクリル酸ブチル１３．３７部、アクリル酸２－エチルヘキシル５．４８部、酢酸ビニル０．８８部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド２．１９部、及び溶剤として酢酸エチル１１．５部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０２部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後に中間ポリマー溶液（Ａ１）１８．２６部、アクリル酸ブチル２０．０５部、アクリル酸２－エチルヘキシル８．２２部、酢酸ビニル１．３２部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド３．２９部、及び溶剤として酢酸エチル１１部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０２部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．１７部および酢酸エチル１２部の混合物）を３時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを６３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ４）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ４）は、不揮発分３８．３％、粘度１４,４１０ｍＰａ・ｓであった。なお、分子量測定においてポリマー溶液（Ｂ４）のＴＨＦ溶液試料が濾過工程で目詰まりし、測定はできなかった。

〔製造例５〕
粘着剤用ポリマーの別合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコにアクリル酸ブチル１４．０９部、アクリル酸２－エチルヘキシル５．２５部、酢酸ビニル０．８４部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル０．８２部、テトラエチレングリコールジアクリレートを０．００２部、及び溶剤として酢酸エチル３１部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０３部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後にアクリル酸ブチル３２．８７部、アクリル酸２－エチルヘキシル１２．２５部、酢酸ビニル１．９６部、ジメチルアミノエチルメタクリレート１．９１部、テトラエチレングリコールジアクリレートを０．００５部及び溶剤として酢酸エチル２１部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０６部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．１７部および酢酸エチル１２部の混合物）を３時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを２０．３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ５）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ５）は、不揮発分４４．８％、粘度１,０３０ｍＰａ・ｓ、数平均分子量が６２,０００、重量平均分子量が２７１,０００であった。

〔製造例６〕
粘着剤用ポリマーの別合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコにアクリル酸ブチル１３．２７部、アクリル酸２－エチルヘキシル５．２５部、酢酸ビニル０．８４部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル１．６４部、テトラエチレングリコールジアクリレートを０．００２部、及び溶剤として酢酸エチル３１部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０３部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後にアクリル酸ブチル３０．９６部、アクリル酸２－エチルヘキシル１２．２５部、酢酸ビニル１．９６部、ジメチルアミノエチルメタクリレート３．８２部、テトラエチレングリコールジアクリレートを０．００５部及び溶剤として酢酸エチル２１部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０６部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．１７部および酢酸エチル１２部の混合物）を３時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを２０．３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ６）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ６）は、不揮発分４５．２％、粘度５０９ｍＰａ・ｓ、数平均分子量が５３,０００、重量平均分子量が２０２,０００であった。

（製造例７）
粘着剤用ポリマーの合成
　温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた４つ口フラスコにアクリル酸ブチル１３．２７部、アクリル酸２－エチルヘキシル５．２５部、酢酸ビニル０．８４部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド１．６４部、及び溶剤として酢酸エチル４１部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、８３±２℃に保って重合開始剤としてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１の０．０３部と酢酸エチル１部の混合物）を加えて重合を開始させた。反応開始から１０分後にアクリル酸ブチル３０．９７部、アクリル酸２－エチルヘキシル１２．２５部、酢酸ビニル１．９６部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド３．８２部、及び溶剤として酢酸エチル３１部からなるモノマー混合物と、Ｖ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．０６部および酢酸エチル４部の混合物）とを８０分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル１部添加し、さらに３時間３０分反応を続けた。その後、ブースターとしてＶ－６０１溶液（Ｖ－６０１：０．１７部および酢酸エチル１２部の混合物）を３時間かけて滴下し、さらに還流下で１０時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを２０．３部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液（Ｂ７）を得た。得られたポリマー溶液（Ｂ７）は、不揮発分３９．１％、粘度４,０９０ｍＰａ・ｓであった。なお、分子量測定においてポリマー溶液（Ｂ７）のＴＨＦ溶液試料が濾過工程で目詰まりし、測定はできなかった。

　また、上記製造例２～７で使用される特性は、上記製造例１に記載の方法によって測定・評価した。

〔貼付剤の調製〕
〔実施例３〕
　アクリル粘着剤を製造例２に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表８に示す処方構成で、上記実施例１の製法に従い、実施例３の医療用貼付剤を製造した。

〔実施例４〕
　アクリル粘着剤を製造例３に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表８に示す処方構成で、上記実施例１の製法に従い、実施例４の医療用貼付剤を製造した。

〔実施例５〕
　アクリル粘着剤を製造例４に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表８に示す処方構成で、上記実施例１の製法に従い、実施例５の医療用貼付剤を製造した。

〔比較例１１〕
　アクリル粘着剤を製造例５に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表８に示す処方構成で、上記実施例１の製法に従い、比較例１１の医療用貼付剤を製造した。

〔比較例１２〕
　アクリル粘着剤を製造例６に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表８に示す処方構成で、上記実施例１の製法に従い、比較例１２の医療用貼付剤を製造した。

〔比較例１３〕
　アクリル粘着剤を製造例７に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表８に示す処方構成で、上記実施例１の製法に従い、比較例１３の医療用貼付剤を製造した。

　実施例３～５及び比較例１１～１３に記載の医療用貼付剤の組成、並びに当該医療用貼付剤についての薬物に対する塩基性モノマーのモル比率、タック力、剥離力、及び保持力を下記の表８に示す。

〔試験例５〕：プローブタック試験
　本発明の医療用貼付剤の粘着力（タック力）を評価するため、試験例１の方法に従い、実施例３～５、および比較例１１～１３について、プローブタック試験を行った。その結果を表８に示す。なお、本試験においては、比較例の製剤に凝集破壊を起こす試料が散見されたため、物性評価は、タック力と膏体の凝集破壊の有無を総合的に評価し、表９に示す３段階の評価基準で行った。

〔試験例６〕：剥離試験
　本発明の医療用貼付剤の粘着力（剥離力）を評価するため、試験例２の方法に従い、実施例３～５、及び比較例１１～１３について、剥離試験を行った。その結果を表８に示す。

〔試験例７〕：保持力試験
　本発明の医療用貼付剤の保持力を評価するため、実施例３～５、および比較例１１～１３について、保持力試験を行った。供試製剤を１ｃｍ×５ｃｍに調整し、剥離フィルムを剥がし、長手方向の端部より１ｃｍのところで折り返し、膏体面同士を重ね合わせた。次に膏体面が露出している残りの３ｃｍの部分をＳＵＳ３０４－ＢＡ試験板に貼り付け、２ｋｇのローラーで毎分３００ｍｍの速度で貼付剤上を往復させ、２０分間放置した。その後、膏体面同士を重ね合した部分に１ｋｇの重りを取り付け、試験製剤が完全に試験板から剥がれ落ちるまでの経過時間の長さで保持力を評価した。但し試験開始後２時間（7200秒を上限とした。各測定値を表８に示した。

　上記各試験結果より、本発明の貼付剤は、各比較例の貼付剤と比較し、タック力、剥離力、および保持力において優れた物性を示した。特に保持力においては比較例の製剤より格段に優れていることが判明した。これはすなわち、本発明の弱塩基性モノマーを共重合した星型アクリル系ブロックポリマーが、本貼付剤に優れた凝集性および粘着性を付与しているためであることが理解できる。

〔試験例８〕：薬物放出試験
　本発明の医療用貼付剤の薬物放出性を評価するため、実施例３、および比較例１２について、薬物放出試験を行った。供試製剤を直径１４ｍｍの円形（Φ１４ｍｍ）に打ち抜き、各試験製剤の支持体側を、両面テープを用いてスライドガラスに貼り付け、固定した。スライドガラスに固定した試験製剤は、予めレセプター漕に試験液*を満たしたフランツ型拡散セルに、粘着層側をレセプター側としてセットし、経時的に試験液をサンプリングし、試験液中に放出されたラサギリン量を液体クロマトグラフ法により測定し、製剤から放出されたラサギリンの比率である放出率（％）^**を算出した。結果を表１０に示す。
*試験液：４０％ポリエチレングリコール／１０％イソプロパノール／５０％リン酸緩衝生理食塩水混液
**放出率：試験開始後６時間目の試験液中のラサギリン量(mg)／供試製剤（Φ１４ｍｍ）中のラサギリン含量(mg)*１００

　上記各試験結果より、本発明の貼付剤は、比較例の貼付剤と比べ、優れた薬物放出性を示し、製剤の物性と薬物放出性とを両立できる製剤であることが理解される。

　本発明の星型アクリル系ブロックポリマーを粘着性ポリマーとして含む医療用貼付剤によれば、貼付剤の粘着物性、保持特性といった製剤特性を損なうことなく、また皮膚刺激性が低く、薬物放出性が高い医療用貼付剤を提供することができる。

Claims (13)

1. 　少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星形構造をとる星形アクリル系ブロックポリマーであって、当該星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星形アクリル系ブロックポリマー。
2. 　前記星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対する弱塩基性モノマーの含有量が０．１～３９質量％である、請求項１に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
3. 　鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む、請求項１～２のいずれかに記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
4. 　炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、および（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、請求項１または３のいずれか１項に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
5. 　弱塩基性モノマーが、第３級アミンが側鎖についた（メタ）アクリレート類およびアミド類からなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、請求項１～４のいずれか１項に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
6. 　弱塩基性モノマーが（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、およびＮ－プロピル（メタ）アクリルアミドからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、請求項１～５のいずれか１項に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
7. 　請求項１～６のいずれか１項に記載の少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星形アクリルブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第１重合工程と、前記第１重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第２重合工程とを含み、前記第１重合工程および第２重合工程のうちの第２段階では、第１段階で得られたポリマー溶液に第２段階で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第２段階の重合を行い得られることを特徴とする、星形アクリル系ブロックポリマーの製造方法。
8. 　塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、請求項１～６のいずれか１項に記載のラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む少なくとも３本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星形構造をとり、当該星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の３０～９９．９質量％が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも１本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星形アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤。
9. 　前記粘着剤の不揮発分に対する弱塩基性モノマーの含有量が０．１～３９質量％である、請求項８に記載の医療用貼付剤。
10. 　粘着剤組成物中の塩基性薬物の塩の含有量が０．１～５０質量％であり、粘着剤の含有量が５０～９９．９質量％である、請求項８または９に記載の医療用貼付剤。
11. 　炭素数７～１７の（メタ）アクリル酸アルキルエステルが（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ－ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸イソノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステル、（メタ）アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、および（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルエステルからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の医療用貼付剤。
12. 　弱塩基性モノマーが（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、およびＮ－プロピル（メタ）アクリルアミドからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、請求８～１１のいずれか１項に記載の医療用貼付剤。
13. 　塩基性薬物の塩がクエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、酒石酸トルテロジン、メシル酸ラサギリン、メシル酸ペルゴリド、塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ロピニロール、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、クエン酸タンドスピロン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ルラシドン、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、マレイン酸アセナピン、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、マレイン酸エナラプリル、塩酸プロプラノロール、塩酸ビソプロロール、塩酸クロニジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸アゼラスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸パロノセトロン、および塩酸オンダンセトロンからなる群から選択される１種または２種以上の組み合わせである、請求項８～１２のいずれか１項に記載の医療用貼付剤。

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