JPS62240628A - 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
する。

〔従来の技術〕

薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
皮肉投与等が通常行われておシ、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがあるとともに、その効果を発揮するためには大歌の
投与が必要である場合が多いことなどの欠点があった。

近年、かかる欠点ｆ、′Ｉｆ４消する目的で、この副作
用を低下し、薬理効果をより安全に発現することが期待
できるものとして経皮投与による外用剤の開発が行われ
、製品も上布されている。しかしながら、かかる外用剤
における薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多
く、その目的を十分に達成し得ているとはぎい難い。す
なわち、本来皮膚、中でもその紋外層を形成する角質層
は体内への物質透過に対する防禦壁としての生理的機能
を果たしているものであり、通常の外用剤に使用される
基剤単独では配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得
難い場合が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透
過性を制御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要で
ある。

かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トル
アミドなどのアミド化合切；１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン
誘導体；あるいはインプロピルミリステート、インプ。

ビルパルミテート、ジエチルセバケート、ジインプロピ
ルアジペートなどのアルコールとカルボン酸ノエステル
アルいハクロトニルーＮ−エチルー〇−トルイジンなど
が公知である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながらこれら吸収促進剤はその吸収促進効果が未
だ十分とは言えず、実用的な薬理効果が得られない場合
も多くあり、また吸収促進剤自体が皮膚刺激性を示した
り、強力な溶剤としての性質から合成樹脂を腐食して薬
剤容器や衣類、装身具などから刺激性物質や感作性物質
等を溶出することなどのため一般の適応や使用法が制限
されるなど、未だ実用性に問題点が残っているのが現状
である。

〔問題点ｔ−解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結
果、次の一般式（１）、 （式中、Ｒ１、Ｒ，及びＲ８は同−又は異って、それぞ
れ炭素数１〜３６の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは
分岐の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基又はアルキ
ル基の炭素数が６〜１４のアルキルフェニル基を示す） で表わされるアミン誘導体が、薬効成分の経皮吸収性を
著しく増大させることができ、薬効成分の薬理効果を良
好かつ安全に発揮させ得ることを見い出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は（１）式のアミン誘導体を有効成分
として含有する経皮吸収促進剤、並びに薬効成分と当該
経皮吸収促進剤を含有する外用剤を提供するものである
。

本発明の有効成分のアミン誘導体（Ｄとしては、Ｒ，が
炭素数１〜３６の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基
又は炭素数１〜３６の脂肪族炭化水素基がｉｔ換したフ
ェニル基で、Ｒ，及びＲ５が合計炭素数２〜３６の脂肪
族炭化水幕のものが好ましい。

就中、Ｒ４が炭素数６〜２４（特に８〜１８）の脂肪族
炭化水素基で、Ｒ１及びＲ５が合計炭素数２〜６（特に
Ｒ，、Ｒ３が各々メチル基又はエチル基）の脂肪族炭化
水素基のものが好゛ましい。

斯かるアミン誘導体（１）としては、例えばジメチルオ
クチルアミン、ジメチルデシルアミン、ジメチルラウリ
ルアミン、ジメチルミリスチルアミン、ジメテルパルミ
テルアミン、ジメチルステ了りルアミン、ジメチルオレ
イルアミン、ジエチルオクチルアミン、ジエチルデシル
アミン、ジエチルラウリルアミン、ジエチルミリスチル
アミン、ジエチルバルミチルアミン、ジエチルステアリ
ルアミン、ジエチルオレイルアミン、トリオクチルアミ
ン、ジエチル−２−エチルヘキシルアミン、ジエチル−
２−へキシルデシルアミン、ジメチル−２−オクチルド
デシルアミン、ジメチル−５ｅｃ−デシルアミン、ジメ
チル−ｔ−ドデシルアミン、ジメチル−シクロヘキシル
アミン、ジメチル−シクロペンチルアミン、ジメチル−
オクチルフェニルアミン、ジエチル−ノニルフェニルア
ミン等が挙げられる。

本発明の経皮吸収促進剤は、そのまま又はこれを水もし
くはエタノール、プロピレングリコール、トリアセチン
等の適当な溶媒に溶解、分散もしくは懸濁せしめること
により調製される。また、本発明の経皮吸収促進剤には
、更に必要に応じて従来公知の経皮吸収作用を有する化
合物、例えばジメチルスルホキサイド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ
−トルアミド、１−ドテシルアザシクロへブタン−２−
オンなどのアザシクロアルカン−２−オン誘導体、イン
プロビルミリステート、イソプロピルパルミテート、ジ
エチルセバケート、ジインプロピルアジペートなどのア
ルコールとカルボン酸のエステル、クロトニル−Ｎ−エ
チル−〇−トルイジン２１配合することもできる。

斯くして得られた本発明の経皮吸収促進剤は、その有効
成分量で通常用いられる外用剤基剤中に、経皮吸収促進
のだめの助剤として添加する場合には外用剤全量の０．
０１〜５重ｉｔ％配合するのが適当である。また、経皮
吸収促進性の基剤として使用する場合には全量の１０重
量％以上配合することも可能である。

本うろ明の経皮吸収促進剤は、皮膚もしくは毛髪、爪な
どに適用することにより吸収されて薬理効果が期待され
る多くの外用剤製剤、例えば液体スプレー剤、ローショ
ン剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、
バッグ剤、フラスター、テープ製剤等に有利に使用する
ことができる。本発明の経皮吸収剤の利用により薬効が
増加するものの例としては、グレドニゾロン、デキサメ
タシンなどのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、
フルフェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗炎
症剤、トリベレナミン、インサイベンジル、クロルフェ
ニラミン、ジフェンヒドラミン、フロメダジン等の抗ヒ
スタミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾ
ールなどのサルファ剤、ペニシリン、セファロスポリン
、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェ
ニコール、ストレプトマイシンなどの抗生物質、ナフチ
オメート、クロトリマゾールなどの抗真菌剤、５−フル
オロウラシル、シクロホスファミド、ブスルファン、ア
クチノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コディ
ン、ナロルフイン、ペンタゾシン、アスピリン、アセト
アリニド、アミノピリンなどの鎮痛剤、プロスタグラン
ジン類製剤、バルピタール、チオベンタールなどの催眠
剤および鎮静剤、クロルプロマジン、レセルピン、クロ
ルジアセホキシドなどの向精神病剤、抗癲澗剤、クロル
ゾキサゾン、レボドパなどの抗バーキンンン病剤、シキ
トキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸プロ力インア
ミド、塩酸プロプラノールなどの抗不整脈剤、ジピリダ
モール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤、レセルピン、
硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、パラアミノベンゾ
エートエステルｆｋ、Ｈの紫外線抑制剤、ハイドロキノ
ン、ビタミンＣエステル類、バラハイドロキシシンナメ
ートなどのメラニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレ
ンなどの乾剖のＰＵＶＡ治療薬、ビタミンＡ１　ビタミ
ンＥ１　ビタミンＣなどのビタミン類、インシュリン、
エストラジオール、メチルテストステロンなどのホルモ
ン剤、診断薬、パッチテスト用アレルゲン、防虫剤、殺
虫剤、あるいは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤などが挙げ
られるが、これらのみに限定されるものではない。

また本発明の経皮吸収促進剤は動物、昆虫、植物などに
適用することにより吸収されて薬理効果が期待される多
くの薬物、農薬、成長ホルモンなどにも有効である。

選択することで親水性、親油性のバランスを調節するこ
とができるため、親水性および親油性の何れの基剤にも
調製することが可能である。そして、その結果本発明に
よれば各種薬効成分に対し、溶解性が高いアミン誘導体
を選択することができ、水に難溶解性の薬効成分を親水
性基剤の中に高濃度溶解せしめて使用感の良好な経皮吸
収性の高い外用剤を設計することも可能となった。

〔実施例〕

つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１ 次に示すインドメタシン含有外用剤を調製し、その経皮
吸収を試験した。この結果を第１表に示す。

〔製剤〕

本発明品１ 市販のインドフタ２フ１重＠チ含有のゲル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化学工業■製）９７？にジメチルステ
アリルアミン３？を混和した軟膏剤。

本発明品２ 市販のインドメタシン１重ｐ１に％含有のゲル状外用剤
インチパン軟膏（住友化学工業■製）９７？にジエチル
ステアリルアミン３１を混和した軟膏剤。

本発明品３ 市販のインドメタシン１重ｔ％含有のゲル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化学工業■製）９７？にジメチルオク
チルアミン３”を混オロした軟膏剤。

本発明品４ 市販のインドメタシン１重１ｔ％含有のゲル状外用剤イ
ンチパン軟ｉｆ（住友化学工業■製）９７ｔにジメチル
ミリスチルアミン３デを混和した軟膏剤。

本発明品５ インドメタシン１？、ジメチルステ了りルアミン４ｚ、
エタノール４５？の混合物に精製水を加えて１００１と
した液状外用剤。

本発明品６ インドメタシン１？、ジエチルステアリルアミン４ｔ、
エタノール４５？の混合物に精製水を加えて１００ｉ／
−とした液状外用剤。

本発明品フ インドメタシン１ｙ−、ジメチルオクチルアミン４？、
エタノール４５ｐの混合物に精製水を加えて１００ｙ−
とじた液状外用剤。

本命明品８ インドメタシン１？、ジメチルミリスチルアミン４？、
エタノール４５９−の混合物に精製水を加えて１００？
とした液状外用剤。

本発明品９ インドメタシン１ｙ−、ジメチル−ｔ−ドデシルアミン
５？、エタノール４５１の混合物に、「キ製水を加えて
１００ｔとした液状外用剤。

比較品１ 市販のインドメタシン１重量％含有のゲル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化学工業■製）。

比較品２ インドメタシンＩｙ、Ｎ、Ｎ−ジエチル−メタ−トルア
ミド１４５’、エタノール４５？の混合物に精製水を加
えて１００？とした液状外用剤。

比較品３ インドメタシン１ｔ１ジメチルスルホキサイド１４Ｌ？
、エタノール４５ｙ−の混合物に精製水を加えて１００
？とした液状外用剤。

〔試験方法〕

インドメタシン経皮吸収試験： 体重約３　ｋｇの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群のべ兎の正常な除毛腹部皮膚（１０ｃｒｎＸ１４　
ｃｍ　）に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれ
インドメタシン２０η相当量を塗布し、４時間後、１０
時間後および２０時間後に耳静脈より採血し、インドメ
タシンの血中濃度を測定した。

〔結果〕

第１表 上記の結果から明らかなように、本発明品１〜８ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの峠皮
吸収性を示した。特に経皮吸収促進萌としてジメチルス
テアリルアミンを配合した本発明外用剤は極めて高いイ
ンドメタシンの経皮吸収性を示した。

実施例２ 本発明の外用剤について、カラゲニン浮腫抑制試験法に
よりその薬効を調べた。この結果を第２表に示す。

〔試、鏡方法〕

体重約１１０１のウィスター系雄性ラット１０匹金１＃
とじ、あらかじめ各群のラットの右側後肢体漬を板付ガ
ラス容ａｔ用いて測定した。右側後肢足纏皮下に１チカ
ラゲニン水溶液″ｆ：０．１２５ｄ注射し、ただちにイ
ンドメタシン外用剤０．３％ｉ右側後肢足ｄ皮膚に塗布
した。対照群はカラゲニン注射のみを行った。その後９
０分毎に後肢部の体噴を測定し６時間目まで測定した。

浮腫率および４幀抑制率はＦ記のごとく計算した。

１００　　　　　　巧壓観仔膣隼 〔結果〕 第２表 上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は比較
品に比べて極めて高いインドメタシンの薬理効果による
カラゲニン浮腫抑制率を示した。

％Ｋｆ［［吸収促進剤としてジメチルステアＩＪ　ルア
ミンを配合した外用剤は極めて高いインドメタシンの薬
理効果を示した。

実施例３ 次に示すメフェナム酸含有外用剤を調製し、その経皮吸
収を試験した。この結果を第３表に示す。

〔製剤〕

本発明品１０ メフェナムｍｔｙｆ：プロピレングリコール１０？、ジ
メチルステアリルアミン５ｙ−、エタノール３０？の混
合物に混和し、これを［ハイビスワコ−１０４Ｊ　（和
光紬薬工業製カルボキシメチルポリマー）１？ｔ−精製
水２０９−で膨潤させたものに加え均一に混和した後、
２％アンモニア水３？を攪拌下に添加し、これに更に精
製水を加えて１００？とし、ゲル状軟膏剤を得た。

比較品４ メフェナム酸１ｚをプロピレングリコール１５？、エタ
ノール３０７の混合物に混和し、これを「ハイビスワコ
ー１０４Ｊ（和光紬薬工業製カルボキシメチルポリマー
）Ｉ　Ｐ’（ＩＮＩ水２０？で膨潤させたものに加え均
一に混和した後、２％アンモニア水３？を攪拌下に添加
し、これに更に精製水を加えて１００？とじ、ゲル状軟
膏剤を得た。

〔試験方法〕

メフェナム酸経皮吸収試験： 体重約３　ｋｇの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０６！１×１４　
ｃｍ　）に本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれメ
フェナム酸５０Ｉｎ９相当量を塗布し、４時間後、１０
時間後および２０時間後に耳静脈より採血してメフェナ
ム酸の血中濃度を測定した。

〔結果〕

第３表 上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は比較
品に比べ、極めて高いメフェナム酸の経皮吸収性を示し
た。

実施例４ 次に示すクロトリマゾール含有外用剤ｔ＝ａｔｉ製し、
その経皮吸収を試験した。この結果を第５表に示す。

〔製剤〕

本発明品１１ クロトリマゾール１１、ジメチルステアリルアミン５Ｐ
、イソプロピルアルコール１４５’、メチルエチルケト
ン３０ｔ、エタノール５０９−の混合物を液因外用削と
した。

比較品５ クロトリマゾールＩＰ、インプロビルアルコール１９１
、メチルエチルケトン３０ｚ１エタノール５０ｔの混合
物を液状外用剤とした。

〔試ｉ検方法〕

クロトリマゾール経皮吸収試験： 体重約１５ＯＬ？のクイスター系雄性ラット１０匹を１
４手とし、各群のラットの正常な除毛背部皮膚（５ｍＸ
　４　ｃｍ　）にそれぞれナフチオメート２■相当量の
外用剤を塗布し、１０時間後に腹部大動脈より採血し、
クロトリマゾールの血中濃度を測定した。

〔結果〕

第５表 上記の結果から明らかなように、実施例で調製した外用
剤は比較例に比べて極めて高いクロト１ツマゾールの経
皮吸収性を示した。

以上 手続補正書（自発） 昭和６１年　４月２を日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異つて、
   それぞれ炭素数１〜３６の飽和もしくは不飽和の直鎖も
   しくは分岐の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基又は
   アルキル基の炭素数が６〜１４のアルキルフェニル基を
   示す） で表わされるアミン誘導体を有効成分とする経皮吸収促
   進剤。 ２、薬効成分及び一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異つて、
   それぞれ炭素数１〜３６の飽和もしくは不飽和の直鎖も
   しくは分岐の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水（基又は
   アルキル基の炭素数が６〜１４のアルキルフェニル基を
   示す） で表わされるアミン誘導体を含有する外用剤。