CN107951863A - 一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有卡巴拉汀及其要用盐的皮肤外用制剂，本发明在配方中加入了特殊比例的稳定剂及生育酚，同时采用了特殊材质的背衬层，所选用的背衬层显著降低了背衬层对制剂活性成分的影响，有效抑制了制剂杂质含量的提高，同时本发明所使用的特殊稳定剂与背衬层共同作用，进一步保护了药物活性成分被氧化，降低了氧化杂质的产生，因此本发明提供了一种稳定性更高，有效期更长的卡巴拉汀皮肤外用制剂。

Description

一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗老年痴呆症状的卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法。
背景技术
目前，我国已步入老龄化社会，阿尔茨海默病已成为影响人民，特别是老年人生命健康的疾病。目前的治疗方法还不能治愈乃至预防阿尔茨海默病得发生，临床中可减缓此病发展的药物有抗氧化剂、单胺氧化酶抑制剂、抗炎药和胆碱酶抑制剂以及尚在试验阶段的生物工程药物如脑神经修复剂。胆碱酶抑制制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物，目前国内临床应用的此类药物有3个品种：第一个用于治疗阿尔茨海默型痴呆的胆碱酶抑制剂是他克林，但该药可导致肝脏酶浓度的增高，在一些国家已禁止使用该药。多奈哌齐和卡巴拉汀是近几年研发成功的新一代胆碱酶抑制剂，也是目前国内外临床处方量最大、应用最普遍的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。与多奈哌齐相比，卡巴拉汀至少有以下优势：从临床应用效果来看，由于卡巴拉汀具有高度脑区域选择性和双重抑制作用，其可以显著改善痴呆病人的日常生活自理能力，而多奈哌齐没有改善。在社会活动能力方面的疗效也稍优于多奈哌齐。
卡巴拉汀，化学名为(S)-N- 乙基-N- 甲基-3-[1-( 二甲氨基) 乙基]- 氨基甲酸苯酯，又名利伐斯的明，是氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，可特异性地抑制脑乙酰胆碱及丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱水平。2000年诺华公司进口的卡巴拉汀胶囊在我国临床应用，2007年，卡巴拉汀贴片上市，口服制剂的不足在于需每天服药两次，而且胃肠道毒副作用严重，所以开发使用更为方便，不良反应更小的药物已成为一种必然。卡巴拉汀贴片通过皮肤给药治疗轻至中度老年痴呆，可大大降低胆碱酯酶抑制剂类药物常见的胃肠道不良反应。同时临床试验中报道的恶心和不良反应发生率是卡巴拉汀胶囊的三分之一，所以其安全性和患者依从性要远远高于口服制剂。
卡巴拉汀原料药是一种极易被氧化的药物，据相关实验证实卡巴拉汀贴剂在常温下放置6个月，其氧化杂质含量升至3%，其药物有效成分下降高达5%。当药物活性成分被氧化后产生的氧化杂质严重影响患者的用药安全，因此在制备过程中如何防治药物的有效成分不被氧化也成为研发人员的一大研究难题。专利CN200610023109.2对卡巴拉汀贴片进行了改进，在药物粘合剂层中添加了促透剂Azone，虽然可有效促进药物吸收，但会出现药物在一定时间内体内药物浓度过高，使患者出现严重的不良反应。专利CN201080063402.6、CN201310018412.3、CN201380009075.X、CN201380045612.6、CN201480016186.8、CN201510648572.5均对贴剂的粘合剂做了不同程度的研究，从而实现减轻贴剂的过敏反应、增加粘度的目标。从现有文献可知，目前对如何预防卡巴拉汀贴片中的原料药被氧化的相关文献还未见报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，对卡巴拉汀贴片做了进一步研究，制备了可持续释放、具有抗氧化作用、高稳定性的卡巴拉汀贴片。本发明所选用的稳定剂是含有羟基、羧基或者酯基的有机化合物，该类稳定剂与所用胶体预先混合进行涂布，能够预先还原辅料胶体中残留的氧化物，从而避免活性成分被氧化；其次，含有上述基团的稳定剂与本发明所选用的背衬层的高聚分子共同作用，形成一层致密的分子膜，进一步有效阻止了氧化物进入药物储库层从而降低了氧化杂质的产生，保证了贴剂中有效成分的含量，同时在本发明的卡巴拉汀贴片中含有特定比例的生育酚，再次有效抑制了卡巴拉汀的氧化，显著增加了药物的稳定性，更有效的保证了贴片的药物质量，延长了药物的有效期。本发明具体内容如下：
一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，该制剂含有药物储库层、背衬层和保护层，药物储库层含有药物活性成分和储库基质，该储库基质含有稳定剂，其中稳定剂选自甘油酸酯类物质、油酸类物质或者乳酸类物质，其中储库基质层中还含有生育酚。
一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，该制剂的药物活性成分为卡巴拉汀游离碱或其药用盐，其含量为20%-40%。
一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，该制剂中生育酚的含量为0.2%-1%，优选0.2%-0.5%。
贴剂的背衬层对于贴剂的药用活性成分起到一定的保护作用，优良的背衬层可有效阻止药用成分被氧化，降低氧化杂质D与F的产生，提高贴剂的疗效及用药安全。在制备贴剂时所使用的背衬层材料大多为医用高分子材料，是有机小分子在一定条件下聚合形成的高聚分子化合物，由于高聚分子之间的排列方式不同，高聚分子间会产生大小不同的空隙，氧化物极易通过高聚分子间的间隙进入药物储库层，氧化药物活性成分，从而产生氧化杂质，降低药物含量，因此，如何避免氧化物通过背衬层进入药物储库层成为提高贴剂药物含量、降低杂质的一大难点。同时，在制备不同背衬层材料时，小分子物质在发生聚合反应形成高聚分子过程中使用了不同种类的试剂或者催化剂，导致了高聚分子化合物材料中含有不同种类的残留物，而这些残留物也会对药物制剂的活性成分产生不同程度的影响，导致制剂杂质含量的提高，因此背衬层材料的选择对药物制剂的稳定性有着十分重要的影响。
本发明卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂中，稳定剂选自甘油酸酯类物质、油酸类物质或者乳酸类物质，例如甘油单酯、甘油双酸酯、甘油三酸酯、油酸、乳酸等，其中该制剂中稳定剂的含量为1%-10%。
本发明卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂中，制剂背衬层材料可选自聚丙烯腈材质（PAN）、聚烯烃材质、PET材质或者纯PET纤维与PET膜热复合膜。
一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其制备方法如下：
1）制备胶体A：将硅酮胶体固形物导入容器中，加入异丙醇搅拌均匀，加入稳定剂，搅拌均匀，密封待用；
2）含药胶体的制备：将硅酮胶体加入生育酚，再将药物活性成分加入到上述制备的胶体中，搅拌均匀；
3）涂布：调节涂布机进行涂布，首先使用胶体A进行涂布，再继续涂布含药胶体；
4）裁切：将涂布完成的样品分条后裁切，裁切形状及大小为5.0cm2圆形贴片；
5）包装。
说明书附图
图1 不同背衬层样品中杂质D在50℃条件下的变化趋势。
图2不同背衬层样品中杂质F在50℃条件下的变化趋势。
图3不同背衬层样品中总杂质在50℃条件下的变化趋势。
图4实施例1-3及比较例1-2样品杂质D在50℃条件下的变化趋势。
图5实施例1-3及比较例1-2样品杂质F在50℃条件下的变化趋势。
图6实施例1-3及比较例1-2样品杂质在50℃条件下的变化趋势。
图7实施例1-3自制样品与原研样品体外释放曲线比较。
图8实施例1-3自制样品与原研样品体外透过曲线对比。
实施例
实施例1
背衬层：PET纤维与PET膜热复合膜
配方 用量比
卡巴拉汀 30.00%
硅酮压敏胶 63.75%
生育酚 0.25%
乳酸 6.00%
制备方法：将15%的硅酮压敏胶导入容器中，加入异丙醇搅拌，加入配方量的乳酸，制备胶体A，搅拌均匀，密封待用；在剩余的硅酮压敏胶加入生育酚、处方量的药物活性成分，搅拌均匀；调节涂布机进行涂布，首先用胶体A进行涂布，在继续涂布含药胶体；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。
实施例2
背衬层：PET纤维与PET膜热复合膜
配方 用量比
卡巴拉汀 20.0%
硅酮压敏胶 69.8%
生育酚 0.2%
油酸 10.0%
制备方法：与实施例1操作方法相同。
实施例3
背衬层：PET纤维与PET膜热复合膜
配方 用量比
卡巴拉汀 40.0%
硅酮压敏胶 58.0%
生育酚 1.0%
聚氧乙烯甘油单酯 1.0%
制备方法：与实施例1操作方法相同。
实施例4
背衬层：聚烯烃材质
配方 用量比
卡巴拉汀 30.00%
硅酮压敏胶 63.75%
生育酚 0.55%
油酸 5.70%
制备方法：与实施例1操作方法相同。
实施例5
背衬层：PAN材质
配方 用量比
卡巴拉汀 30.00%
硅酮压敏胶 63.75%
生育酚 0.45%
聚乙二醇双甘油酸酯 5.80%
制备方法：与实施例1操作方法相同。
实施例6
背衬层：PET材质
配方 用量比
卡巴拉汀 30.00%
硅酮压胶 63.75%
生育酚 0.25%
油酸 5.00%
制备方法：与实施例1操作方法相同。
比较例1
背衬层：PET纤维与PET膜热复合膜
配方 用量比
卡巴拉汀 30.0%
硅酮压敏胶 69.8%
生育酚 0.2%
制备方法：将卡巴拉汀、生育酚加入到硅酮压敏胶中，搅拌均匀，进行涂布，裁剪。
比较例2
背衬层：PET纤维与PET膜热复合膜
配方 用量比
卡巴拉汀 30.0%
硅酮压敏胶 64.0%
乳酸 6.0%
制备方法：将15%的硅酮压敏胶导入容器中，加入异丙醇搅拌，加入配方量的乳酸，制备胶体A，搅拌均匀，密封待用；在剩余的硅酮压敏胶加入处方量的卡巴拉汀，搅拌均匀；调节涂布机进行涂布，首先用胶体A进行涂布，在继续涂布含药胶体；将涂布完成的样品分条后裁切成所需大小。
试验例1
以实施例1的配方对背衬层的材料对制剂的杂质含量进行考察，将使用不同背衬层材料所制备的样品放置在50℃烘箱，分别在0天、3.5天、10天、30天、50天时对样品的杂质D、F及总杂进行检测，检测结果如下：
表1 不同背衬层材质的样品杂质D量的变化趋势（%）
表2不同背衬层材质的样品杂质F量的变化趋势（%）
表3不同背衬层材质的样品总杂质含量的变化趋势（%）
由表1、2、3可知，当我们使用Scotchpak离型膜材料作为背衬层时，与本发明的制剂配方兼容性差，以Scotchpak系列材料为背衬层制备的贴剂杂质D、F及总杂明显高于本发明所选择的背衬层材料所制备的贴剂所含的杂质，因此根据本发明的制剂配方及所选用的背衬层料料所制备的贴剂稳定性显著提高。
试验例2
对所制得的样品检测其杂质D、F及样品总杂的含量，试验如下：
将实施例1-6及比较例1-2制备的样品放在50℃烘箱中放置，对其在0天、3.5天、10天、30天、50天时对样品的杂质D、F及总杂进行检测，检测结果如下：
表4杂质D量的变化趋势（%）
表5杂质F量的变化趋势（%）
表6总杂质含量的变化趋势（%）
由表4、表5、表6结果显示可知，按照本申请中的制剂配方制备的贴剂样品中杂质D、F及总杂含量明显低于比较例中的杂质含量，因此本发明制备的样品药物活性成分的稳定性药显著高于比较例制剂，进一步提高了临床用药的安全性及有效性。
试验例3 体外释放度实验
对实施例1-3与市售品Exelon进行体外释放度对比，实验方法如下：
Agilent自动溶出仪水浴预热至32.0℃，将500ml释放介质倒入溶出杯中。释放介质为0.9%氯化钠水溶液。使用中国药典2015版体外释放度转筒法进行体外释放，将自制与原研贴片粘附于转筒中央位置处，粘附剂为硅酮压敏胶。并于1h、2h、4h、7h、9h和12h取样，过滤检测。
表7 自制样品与市售品体外释放比较
由表7结果显示，本发明制备的样品体外释放效果明显高于市售品，同时本发明制备样品可持续稳定的释放，实现稳定的治疗效果。
试验例4 体外透皮实验
对实施例1-6与市售品Exelon进行体外透皮效果对比，实验方法如下：
使用模具将贴片裁切成适当面积的样品，用确定面积的Strat –M Membrance或离体人皮，将裁切好的样品除去保护层，胶面贴于选择的透皮材料上，固定于扩散池上下两室之间。接收池内置一磁性搅拌子，加入pH7.4磷酸盐缓冲液的透皮介质，设定全自动透皮扩散系统水浴温度为32℃，开启全自动透皮扩散系统开关，编辑实验方法，开始实验。于6h、8h、10h、12h、18h、24h取样；样品溶液用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液进行液相分析。
表8 自制样品与市售品体外透过率比较
由表8结果显示，本发明制备的体外透过率明显高于市售品，能够更有效达到治疗效果，显著提高了制剂临床适应性。

Claims (9)

1.一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，该制剂含有药物储库层、背衬层和保护层，药物储库层含有药物活性成分和储库基质，该储库基质含有稳定剂，
其中稳定剂选自甘油酸酯类物质、油酸类物质或者乳酸类物质。
2.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于储库基质层中还含有生育酚。
3.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于制剂的药物活性成分为卡巴拉汀游离碱或其药用盐，其含量为20%-40%。
4.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于稳定剂为含有羟基、羧基或者酯基的甘油酸酯类物质、油酸类物质或者乳酸类物质，优选甘油单酯、甘油双酸酯、甘油三酸酯、油酸或者乳酸中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于稳定剂含量为1%-10%。
6.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于制剂中生育酚的含量为0.2%-1%，优选0.2%-0.5%。
7.根据权利要求1所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其特征在于制剂背衬层材料可选自聚丙烯腈材质、聚烯烃材质、PET材质或者纯PET纤维与PET膜热复合膜。
8.根据权利要求6所述的含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，期特征在于制剂背衬层材料选自纯PET纤维与PET膜热复合膜。
9.一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂，其制备方法如下：
（1）制备胶体A：将硅酮胶体固形物导入容器中，加入异丙醇搅拌均匀，加入稳定剂，搅拌均匀，密封待用；
（2）含药胶体的制备：将硅酮胶体加入生育酚，再将药物活性成分加入到上述制备的胶体中，搅拌均匀；
（3）涂布：调节涂布机进行涂布，首先使用胶体A进行涂布，再继续涂布含药胶体；
（4）裁切：将涂布完成的样品分条后裁切，裁切形状及大小为5.0cm2圆形贴片；
（5）包装。
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