CN1994290A - 卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种方便老年痴呆患者用药的卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法。目前市售的卡巴拉汀制剂多为口服形式，不可避免地在使用中存在肝首过效应和胃肠道不良反应等问题，并且对于老年痴呆患者来说，采用口服给药形式十分不便。本发明公开的卡巴拉汀透皮贴剂可以避免上述问题，并且这种剂型能更好地维持平稳的血药浓度，同时减少给药次数。另外本发明的贴剂更加安全，如用药过程中发生不良反应可以按需临时终止给药。

Description

卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药剂学领域，具体涉及一种方便老年痴呆患者用药的卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

随着人口老龄化，老年痴呆患者人数逐年上升，成为继心、脑血管疾病和恶性肿瘤之后的第四大老年性疾病。国内大多数省市已进入老年型的人口结构，据调查，老年痴呆患者发病率60岁以上为5％，75岁以上10％，85岁以上25％。由于老年痴呆的发病机理尚不十分清楚，目前还没有彻底治愈老年痴呆的有效药物，仅起到改善认知、延缓恶化的作用。胆碱酯酶抑制剂是当前市场上用于老年痴呆治疗的主流药物，卡巴拉汀是其中一种有效的治疗药物。

卡巴拉汀，化学名为(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯，又名利伐斯的明，是氨基甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，可特异性地抑制脑乙酰胆碱及丁酰胆碱的降解，增加大脑皮质胆碱水平。现有剂型为诺华制药公司开发的口服液和胶囊剂，其中胶囊剂已进口，商品名为艾斯能，但价格昂贵，每天给药2次。由于卡巴拉汀的剂型单一，存在较大的肝首过效应和一些胃肠道不良反应，且口服给药对老年痴呆患者十分不便，因此有必要对现有剂型进行改良。

透皮贴剂作为一种新颖的剂型，具有许多优点：可以避免肝脏的首过效应及对胃肠道的刺激；有效控制药物释放速度，长时间维持平稳的血药浓度，明显减少给药次数和副反应的发生率，如发生副反应可及时中断给药，大大提高患者用药的安全性；对不宜口服或注射给药的老年或婴幼儿患者，采用贴剂方式给药可大大提高病人用药的顺应性。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种安全、有效、副作用小且用药方便的卡巴拉汀新剂型—卡巴拉汀透皮贴剂。

本发明还有一个目的在于提供上述制剂的制备方法。

本发明所述的卡巴拉汀透皮贴剂由药物储库、背衬层和保护层所组成，还可以有控释膜和粘贴层。

所述的药物储库由药物活性成分和储库基质共同构成。

药物活性成分可以是卡巴拉汀的游离碱，也可以是药学上可接受的盐，如卡巴拉汀的盐酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。每一贴药物储库中的含药量折合成卡巴拉汀为1～540mg。

储库基质可以是由卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或几种制得的凝胶储库；或是由聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶、巴布剂基质中的一种或几种制成的粘胶储库；也可以是由油脂型、水溶型、软膏制成的药物储库。此外制备储库基质的材料还可包括微晶纤维素、醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、明胶、阿拉伯胶、淀粉、玉米朊、虫胶、石蜡、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂等。

本发明所述的粘贴层由压敏胶或巴布剂基质组成，不含药物或含部分药物作为负荷剂量。可用的材料有聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶(可用的聚丙烯酸树脂包括Eudragit NE300、L100、L12/5、S100、S12/5、L30D-55、L100-55、E100、E12/5、RL100、RL12/5、R100、RL PO、RL PM、RL30D、RS100、RS12/5、RS PM、PS PO、RS 30D，及国产肠溶型I、II、III号丙烯酸树酯，胃崩型丙烯酸树酯，胃溶型IV号丙烯酸树酯，高渗透型和低渗透型丙烯酸树酯)。

药物储库和粘贴层中可以加入适当的促透剂加快药物的透皮速率，本发明采用的促透剂可以是亚砜类、吡咯酮类、Azone及其类似物、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、氨基酸类及其酯、大环化合物、有机溶剂类、磷脂类等中的一种或几种，如乙醇、丙二醇、Azone、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑、薄荷脑、癸基甲基亚砜、吐温80、卵磷脂。

控释膜分均质膜和微孔膜两种，可选用的材料有乙烯—醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜等。

背衬层用以支撑药物储库和压敏胶，并具有一定的密闭性和柔软性。可用的材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布等。

保护层可用表面自由能低的材料，如经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸等；或含氟材料，如聚四氟乙烯等。

本发明还提供所述卡巴拉汀透皮贴剂的制备方法。根据贴剂的类型和组成采用不同的制备方法，如涂膜复合工艺，充填热合工艺，骨架粘合工艺，巴布剂制备工艺或橡皮膏制备工艺。涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜上加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，亦可制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。充填热合工艺是在定型机械中，于背衬膜与控释膜之间定量充填药物储库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成片，粘帖于背衬膜上，加保护膜即成。巴布剂制备工艺或橡皮膏制备工艺也包括基质配制、涂布、盖膜、切割等步骤。

本发明所述的卡巴拉汀透皮贴剂释药面积为1～100cm²，可持续释药1～10天，减少了给药次数，长时间持续稳定地释放药物，且血药浓度平稳，避免了口服给药引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；避免了口服卡巴拉汀的肝脏首过效应和胃肠道的不良反应，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少了用药的个体差异；方便老年痴呆患者使用，撕去保护层，将贴剂贴于身体指定部位的皮肤上，用药结束时，撕下贴剂即可；如用药过程中发生不良反应需临时终止给药，可立即撕下贴剂，确保了使用的安全性，在用药过程中也可数次撕下、贴上，不影响药效。本发明的贴剂明显优于现有的其他剂型，具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作用小的特点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架(即药物储库)三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚酯膜

含药粘胶骨架层(按100贴计算)：

聚丙烯酸树脂压敏胶  30g

卡巴拉汀            2g

Azone               1g

其中聚丙烯酸树脂压敏胶配制组份如下：

聚丙烯酸树脂IV      20g

丁二酸              1g

邻苯二甲酸二丁酯    10g

丙酮                80mL

制备工艺：1、聚丙烯酸树脂压敏胶的配制：取配制组份量的丁二酸用丙酮溶解，再加入聚丙烯酸树脂搅拌使溶解，最后加入邻苯二甲酸二丁酯继续搅拌20分钟，即得。

2、贴剂的制备：取配好的聚丙烯酸树脂压敏胶，加入卡巴拉汀和Azone搅拌是溶解分散均匀，涂布于保护层上，控制厚度，40～60℃烘干，覆上背衬层，剪切成合适面积即可。

实施例2

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘骨架型贴剂，由背衬层、保护层和含药胶粘骨架三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：硅化纸

含药粘胶骨架层(按100贴计算)：

丙烯酸酯压敏胶  35g

卡巴拉汀        3g

油酸            2g

制备工艺：取处方量的丙烯酸酯压敏胶、卡巴拉汀和油酸，加适量乙酸乙酯溶解，调节至适宜的稠度，涂布于保护层上，控制厚度，60℃烘干，覆上背衬层，剪切成合适面积即可。

实施例3

本实施例所描述的透皮贴剂为胶粘层限速型贴剂，由背衬层、保护层、含药胶粘骨架、控释膜和粘贴层五层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：聚酯膜

保护层：聚四氟乙烯膜

控释膜：聚丙烯酸微孔膜

粘贴层：空白硅酮压敏胶

含药粘胶骨架层(按100贴计算)：

硅酮压敏胶  30g

卡巴拉汀    5g

桉树脑      1g

制备工艺：1、含药骨架层的制备：将硅酮压敏胶、卡巴拉汀和桉树脑加乙酸乙酯溶解，涂布于背衬层上，控制厚度，40～60℃烘干，然后用聚丙烯微孔膜盖在骨架层表面上，待用。

2、粘贴层的制备：将空白硅酮压敏胶涂布在保护层上，70℃烘干。

3、将含药骨架层和粘贴层复合，剪切成合适面积即可。

实施例4

本实施例所描述的透皮贴剂为填充封闭型贴剂，由背衬层、保护层、药物储库、控释膜和粘贴层五层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：复合铝箔

保护层：聚酯膜

控释膜：乙烯—醋酸乙烯膜

粘贴层：聚硅氧烷压敏胶

药物储库(按100贴计算)：

卡巴拉汀    12g

卡波姆      1g

三乙醇胺    1.35g

乙醇        15g

甘油        10g

油酸        5g

吐温80      0.5g

水          加至100g

制备工艺：1、药物储库的制备：取卡波姆加50mL水，使其充分溶胀后加三乙醇胺调节稠度，加入吐温80和油酸，充分搅拌。取卡巴拉汀，加入乙醇、甘油和少量水，充分搅拌使分散均匀、溶解，与前述混合物混合，加水至足量，充分搅拌均匀即得。

2、聚硅氧烷压敏胶的制备：将聚硅氧烷压敏胶均匀涂布在控释膜上，70℃烘干，盖上保护层，待用。

3、贴剂制备：将药物储库定量加到控释膜上，盖上背衬层、热封，剪切即得。

实施例5

本实施例所描述的透皮贴剂为巴布剂型贴剂，由背衬层、保护层、含药巴布剂基质(即药物储库)三层结构组成，各层所用材料如下：

背衬层：无纺布

保护层：聚酯膜

含药巴布剂基质(按100贴计算)：

卡巴拉汀    20g

冰片            1g

薄荷醇          5g

空白巴布剂基质  加至100g

制备工艺：采用巴布剂工艺进行生产。首先将卡巴拉汀、冰片、薄荷醇用少量乙醇溶解，然后与空白巴布剂基质混匀，在涂布机上涂布至适宜的厚度，干燥，剪切即得。

实施例6

皮肤刺激性试验：家兔6只，随机分成两组(各3只)，完整皮肤组和破损皮肤组，于给药前24h背部去毛，将受试物(实施例1的贴片)和对照空白贴片分别贴于家兔背部受试物区和对照物区，每日1次，连续7天，于末次给药后24小时用温水和生理盐水去除残留物，观察去除受试物1、24、48、72小时敷贴部位的红斑和水肿情况以及上述变化的回复情况和时间，按指导原则进行评价，结果本品经家兔皮肤刺激性试验，完整皮肤组及破损皮肤组给药均未见刺激反应。

实施例7

皮肤过敏性试验：健康豚鼠30只，分成3组，雌雄各半，给药前背部左侧(致敏)或右侧(激发)脱毛，去毛面积4×4cm。第一组贴敷实施例1的贴片，第二组空白贴片，第三组每侧给予阳性致敏物2，4-二硝氯苯的1％乙醇溶液0.2mL。取实施例1的贴片敷在动物左侧脱毛区，持续6小时，第7天和第14天以同样的方法各重复一次，阴性对照组和阳性对照组方法同受试物组。于末次致敏后14天，将受试物敷贴于动物右侧脱毛区，6小时后揭去受试物，即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，阴性对照组和和阳性对照组方法同受试物组。对每只动物实验结果按指导原则进行过敏反应评分及过敏强度评价。结果表明本品经豚鼠皮肤过敏试验，无致敏性。

实施例8

对东莨菪碱所致记忆获得障碍的改善作用：体重约20g的健康小鼠100只，随机分成5组(各20只)，正常对照组和模型对照组(贴空白赋形剂贴片)，实施例1的贴片试验组高、中、低剂量组(3贴、2贴、1贴)。试验前24h背部脱毛，于训练前1小时贴上贴片。模型组和试验组均于训练前15～20min腹腔注射东莨菪碱1mg/kg。采用电迷宫法，记录正确和错误的反应次数。结果显示正常对照组错误12次，模型对照组错误15次，高、中、低剂量试验组分别错误5次、6次、8次。说明试验组能明显减少错误次数，有提高学习记忆的作用。

Claims (7)

1.一种卡巴拉汀透皮贴剂，该贴剂由药物储库、背衬层和保护层组成，药物储库包括药物活性成分和储库基质，其特征在于，所述的药物活性成分是卡巴拉汀的游离碱，或者其药学上可接受的盐。

2.如权利要求1所述的卡巴拉汀透皮贴剂，其结构中还包括控释膜和粘贴层，所述的控释膜选自下列材料中的一种或几种：乙烯—醋酸乙烯共聚物膜、聚硅氧烷膜、聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚氯乙烯膜、聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二酯膜等；

所述的粘贴层选自下列材料中的一种或几种：聚异丁烯压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶。

3.如权利要求2所述的卡巴拉汀透皮贴剂，其特征在于药物储库和粘贴层中加入加快药物透皮速率的促透剂，所述的促透剂为乙醇、丙二醇、Azone、油酸、月桂醇、桉叶油、桉树脑、薄荷脑、癸基甲基亚砜、吐温80、卵磷脂等中的一种或几种。

4.如权利要求1或2所述的卡巴拉汀透皮贴剂，其特征在于储库基质是由卡波姆、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或几种制得的凝胶储库；或是由聚异丁烯、硅酮、丙烯酸酯、聚丙烯酸树脂、天然橡胶、巴布剂基质中的一种或几种制成的粘胶储库；也可以是由油脂型、水溶型、软膏制成的药物储库；或是微晶纤维素、醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、明胶、阿拉伯胶、淀粉、玉米朊、虫胶、石蜡、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚亚胺酯、聚醚、聚酯、聚酰胺、环氧树脂等。

5.如权利要求1或2所述的卡巴拉汀透皮贴剂，其特征在于背衬层是复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布中的一种。

6.如权利要求1或2所述的卡巴拉汀透皮贴剂，其特征在于保护层是经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸等；或含氟材料，如聚四氟乙烯等。

7.如权利要求1所述卡巴拉汀透皮贴剂的制备方法，其特征在于所述方法为选自涂膜复合制备方法，充填热合制备方法，骨架粘合制备方法，巴布剂制备方法或橡皮膏制备方法中的一种。