JP2002542285A

JP2002542285A - ミリスト−ル酸セチルの送入方法

Info

Publication number: JP2002542285A
Application number: JP2000613427A
Authority: JP
Inventors: ロード、ゲイリィ、アール; ライトル、キャロル、ディー
Original assignee: シージーアンドアソーシエイツ
Priority date: 1999-04-28
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2002-12-10
Also published as: US20020176887A1; EP1171115A1; WO2000064436A1; AU4683900A; MXPA01010918A; CA2371064A1; US6417227B1; CN1420770A

Abstract

(57)【要約】本発明はミリストール酸セチルの組成物用の斬新なまた有益な送入装置を供給する。該送入装置は経皮送入装置、坐薬、鼻内送入装置、腸溶性コーティング、およびマイクロカプセル化を含む。さらに提供されるのは開示された送入装置を用いた疼痛および疾患の治療法である。この装置を用いて治療することが可能な疾患は、疼痛もしくは組織の炎症、関節に影響を与える疼痛もしくは炎症の状態に関連した疾患、自己免疫疾患、およびアレルギーと関連した疾患を含むが、これ等に限定されない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の技術分野）本出願は、米国特許出願番号第09/299,903号（出願日：1999年４月28日）の
優先権主張によりこれを行うものである。当該米国特許出願は、その完全な形で
本出願にこれを引用した。本発明は、新規且つ有利なミリスト−ル酸セチルの送入方法に関するものであ
る。当該送入方法は、ヒト及び動物の痛み及び幾つかの感染症の治療にこれを使
用することができる。

【０００２】（発明の背景）ミリストール酸セチル（CM）は、スイスアルビーノマウスの体内に見いださ
れ、これから単離することができる。この化合物は、セチルアルコール及びテト
ラデセン酸（ミリストール酸）を使用して、これを試験室内で合成することもで
きる。CMを得る方法については、米国特許第4,049,824号；第4,113,881号；及び
第5,569,676号の中に述べられている。これらの特許は、本明細書の中にその完
全な形でこれを引用した。これらの方法で単離したCMの純度は約40.0％であった
。

【０００３】 CMは動物及びヒトの体内にこれを経口送入することができる。しかし、「初回
通過効果」（胃腸管の中で発生する障害）のために、その吸収が阻害される。

【０００４】現在においては、吸収速度を増加させるために、CMの経口投与と同時にリパー
ゼ消化酵素を投与する方法が推奨されている。CMを効率良く吸収させるような，
その新しい送入方法が要求されるところである。

【０００５】（発明の要約）本発明の目的は、ミリストール酸セチルで構成される経皮送入装置，局部クリ
ーム，座薬，溶腸性被覆組成物，鼻腔内ドロップ及びスプレー，並びにマイクロ
カプセル組成物を提供することにある。本発明の他の目的は、ヒト及び動物が感
染する種々の病気をミリストール酸セチルを必要とするヒト又は動物にその組成
物を投与することにより、これを治療する方法を提供することにある。本発明の
これら目的及びその他目的について、下記に一つ又は二つ以上の態様を使用して
これを説明する。

【０００６】本発明の一つの態様は、ミリストール酸セチル１ mg−3000 mgを含有する経皮
送入装置を使用して、ミリストール酸セチルをヒト又は動物の体内に経皮送入す
る方法を提供するものである。

【０００７】本発明の他の態様は、ミリストール酸セチル及び溶腸性コーティングで構成さ
れる経口薬を提供するものである。当該コーティングは胃の中で溶けにくく腸の
中で溶けやすいので、当該組成物が腸に入るまでミリストール酸セチルの放出が
阻止される。

【０００８】本発明のさらに他の態様は、マイクロカプセル化したミリストール酸セチルで
構成される経口薬を提供するものである。当該マイクロカプセル化物は胃の中で
溶解しにくく腸の中で溶解しやすいので、当該経口薬が腸に達するまではミリス
トール酸セチルの放出が阻止される。

【０００９】本発明のさらに他の態様は、ミリストール酸セチル，並びにヒト又は動物の体
温で溶融可能な生理受容性固状担体の組合せで構成される経直腸送入座薬，経膣
送入座薬，又は経尿道送入座薬を提供するものである。

【００１０】本発明の他の態様は、ミリストール酸セチル１ mg−3000 mgで構成されるミリ
ストール酸セチル組成物を、動物又はヒトの体内に送入するための電気輸送経皮
送入装置を提供するものである。

【００１１】本発明のさらに他の態様は、ミリストール酸セチルを鼻腔内送入するための装
置を提供するものである。ここに、当該鼻腔内送入装置は、0.01 mg/kg/日−10
mg/kg/日を動物又はヒトの鼻腔粘膜に送入するものである。

【００１２】（発明の説明）ミリストール酸セチル（CM）は、下記構造を有する脂肪酸エステルである。 CH₃(CH₂)₁₅OCO(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₃CH₃

【００１３】本発明は、従来のCM送入方法と比較して当該化合物の吸収性を改良した，CMの
新規送入方法を提供するものである。これらの方法には、経皮送入装置，座薬，
鼻腔スプレー及びドロップ，溶腸性コーティング，並びにマイクロカプセル化な
どが含まれる。

【００１４】（ミリストール酸セチルの製造） CMはカルボン酸エステルであり、天然油脂から造られる。ミリストール酸（牛
脂から誘導される）をセチルアルコールと反応させる方法が、CM製造方法の一つ
である。例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性物質及び珪酸ナトリウム又
は硫酸マグネシウムなどの少量成分を使用して牛脂をその中性塩に変換させる方
法である。

【００１５】（ミリストール酸の調製）本発明は特定のプロセスに限定されるものではないが、ミリストール酸は通常
加水分解により造られる。通常の加水分解では、牛脂をミリストール酸に変換す
る場合に連続加水分解法を使用する。このプロセスは、加水分解で使用される既
存の脂肪酸抽出法と非常に良く似たプロセスである。

【００１６】例えば牛脂は、熱及び圧力でこれを処理し、これから不要物質を除去する。次
に、加水分解してグリセリン及び水分を除去する。得られる生成物はワックス状
のエステルである。このエステルは、ミリストール酸を構成する必須脂肪酸基を
含む固体物質である。

【００１７】通常の加水分解プロセスには、（１）加水分解，（２）脂肪酸の蒸留，（３）
中和，（４）ミリストール酸の抽出，及び（５）グリセリンの回収が含まれる。
連続加水分解法の開発が、当該プロセスの製造能率を向上するために非常に重要
な役割を果たした。この反応においては、牛脂と水を混合して，下記のように脂
肪酸とグリセリンの混合物を形成させる。 (RCOO)₃C₃H₅ + 3H₂O = 3RCOOH + C₃H₅(OH)₃ ここに、ＲはC8以上のアルキル基である。

【００１８】この方程式は、当該反応が完全加水分解反応であることを表している。当該反
応は逐次的に行われ、中間的にジグリセリド及びモノグリセリドが形成される。

【００１９】この反応は、水分子と脂肪分子を緊密に接触させることにより達成される。高
温で反応させることにより、充分量の水が脂肪相の中に溶解できるようになり、
緊密な接触状態を得ることができる。220°Ｆにおいて、水の溶解度は25％まで
上昇する。水を水蒸気に変化させないために、高圧を加えることも必要である。
高温，高圧，及びグリセリンの連続除去を組合せ、向流式加水分解カラムの中で
反応を行わせることが必要である。

【００２０】この反応は可逆反応である。この反応を右方向へ進ませるためには、水：脂肪
の比率を増加させ、又は反応強制剤としてグリセリンを使用することができる。

【００２１】脂肪（牛脂）を、触媒として作用する３％の乾燥酸価亜鉛とブレンドして使用
することができる。当該混合物を約212°Ｆ（100 ℃）の温度に維持して乾燥状
態を保たせ、亜鉛を溶液状態に保持させる。加水分解反応用の熱水を、例えば調
節可能な駆動装置付きピストン型フィードポンプで加圧状態とし、反応速度及び
脂肪：水比を正確に制御することができる。当該脂肪及び水は、直接水蒸気注入
法又は熱交換法により、これを加水分解温度まで加熱する。当該脂肪はカラムの
底近くにポンプ注入され、水は頂上付近に入れられる。このようにして、下向き
に水が流れ，脂肪物質が上向きに流れて、向流が形成される。図１を参照された
い。

【００２２】当該加水分解反応は二相反応系である。当該脂肪及び脂肪酸が上向きに連続的
に流れ、水が滴状で当該脂肪及び脂肪酸の中を下降する。加水分解反応により生
成したグリセリンは、カラムの中を下降する過剰の水の中に溶解する。当該反応
の律速要因は、グリセリンが水滴の中へ移行する速度である。酸化亜鉛は当該反
応に対して触媒として働き、グリセリンが油と水の界面を横切って移行する速度
を増大させる。カラムの頂上から新しい水が入り、これに吸収されて頂上付近の
グリセリン濃度は最低水準まで低下する。カラム底部（ここではグリセリン含有
量は最高水準を維持している）にはグリセリン−水の混合座が形成され、これに
より脂肪の流出が防がれる。

【００２３】脂肪物質はカラムの中を約99％の完全分離状態で上向きに通過する。水で飽和
された脂肪酸はオリフィスを通ってフラッシュタンクの中へ放出される。溶解し
ていた水が蒸発して当該脂肪酸を冷却し、これを水蒸気で覆う。代表的脂肪酸混
合物に含まれる成分は下記の通りである。オクタン（カプリル）酸 0.46％デカン（カプリン）酸 1.86％ドデカン（ラウリン）酸 3.14％テトラデカン（ミリスチン）酸 51.3％テトラデセン（ミリストール）酸 8.23％ペンタデカン酸 2.75％ヘキサデカン（パルミチン）酸 16.8％ヘキサデセン（パルミトール）酸 3.32％オクタデセン（ステアリン）酸 3.21％オクタデセン（オレイン）酸 3.28％廃棄物質 5.65％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 合計 100％

【００２４】高温の脂肪酸に接触するカラム，ポンプ，及び配管は、例えば耐腐食性のステ
ンレス鋼で造られる。カラムとしては、バッフル，トレー，又は充填材料の無い
中空容器を使用することができる。当該加水分解反応の質は、脂肪の分解度によ
り決定される。当該脂肪酸流に含まれるグリセリン量は、なるべく低い水準であ
ることが望ましい。

【００２５】（ミリストール酸の調製） CMは天然には滅多に存在しないテトラデカン酸のエステルである。このエステ
ルは、Harry W. Diehl（米国特許第4,049,824号; 第4,113,881号; 及び第5,569,
676号を参照のこと）により、スイスアルビーノマウスの血中で最初に発見さ
れた。

【００２６】 CMは、例えば、次のようにセチルアルコールをテトラデカン酸と結合させるこ
とにより、これを合成することもできる。即ち、等量のセチルアルコールとテト
ラデカン酸を、16.6％のp-トルエンスルホン酸一水和物及び6.6％のベンゼンの
存在下で結合させる。図２を参照のこと。次に、得られた混合物を連続攪拌し，
100 ℃に加熱し，少なくとも４時間この温度で保持する。得られた溶液を10％水
酸化ナトリウム溶液で洗浄する。次に、得られたベンゼン相を回収して真空乾燥
する。この操作により、約81容積％のCMが得られる。

【００２７】（経皮送入装置） CMは、皮膚又は内蔵の表面を傷付けることなく、拡散などの受動的プロセス，
又は電気輸送などの能動的プロセスにより、皮膚を通してこれを体内に送入する
ことができる。「受動的経皮送入」とは、CMなどの薬剤を，電気回路を使用する
ことなく皮膚，粘膜又は爪などの身体表面を通して体内に送入することを意味し
ている。通常、受動的経皮送入装置にはCMを満たした貯槽が備わっている。この
装置を身体表面に一定時間接触させてCMを貯槽から患者の身体内へと拡散させる
。受動的CM送入における一次推進力はCMの生体膜内における濃度勾配である。CM
は身体の皮膚層を通して拡散し、血流に到達する。「皮膚横断電気輸送」はCMが
生体膜を通して送入される現象を意味しており、当該現象は電位を加えることに
より誘発され、又はその誘発が支援される。

【００２８】（受動的経皮送入装置）本発明の受動的経皮送入装置には、マトリックス又はモノリス型ラミネート構
造などが含まれる。当該経皮送入装置は、当分野においては良く知られた装置で
ある（Cleary, Cosmetics and Toiletries, 106, 97-109, 1991参照）。経皮送
入装置は、CMのマトリックス層，浸透エンハンサー，又は感圧接着剤及び裏打ち
層に混ぜられたCM医薬品組成物のその他成分で構成される。当該マトリックスは
CMの貯槽及び当該経皮送入装置を皮膚に固定する手段として役立つ。これに代わ
る方法として、当該接着剤は、マトリックスとは別の層の中に混ぜることもでき
る。当該経皮送入装置は放出ライナー層で構成され、使用前にこれを剥がすこと
が好ましい。

【００２９】皮膚から最も遠く離れた経皮送入装置の最上面には、事実上浸透能力の無い裏
打ち層を設置する。当該裏打ち層は当該経皮送入装置を保護し、CM，接着剤，浸
透エンハンサー，又は当該経皮送入装置の中に含まれるCM医薬品組成物のその他
成分が逃散しないように防止する。

【００３０】当該裏打ち層は不活性であり，且つCM，接着剤，浸透エンハンサー，又は当該
経皮送入装置の中に含まれるCM医薬品組成物のその他成分を吸収しないような材
料で造られることが好ましい。当該裏打ち層は、皮膚科学的に受容できるような
ポリエステル，ポリウレタン，ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリエーテルア
ミド，ポリ塩化ビニル，ポリ塩化ビニリデン，ポリオレフィン，ゴム，合成樹脂
，布，箔，及びこれらの材料で構成される種々のラミネート物のフィルムでこれ
を構成することができる。この層は、これに顔料を添加し，これをメッキし，又
はこれに艶消仕上げを施してその上に字を書くこともできる。当該裏打ち層には
吸蔵性（ガス及び液体が浸透できない性質）を持たせて皮膚に湿りけを与え、又
は非吸蔵性（水分が透過できる性質）を持たせて皮膚の湿りけを低下させること
もできる。

【００３１】接着剤層は経皮送入装置と皮膚の接触状態を達成するために使用される。当該
接着剤層は、当該経皮送入装置と皮膚が瞬間的に接着し、容易に剥がれ得るよう
なものであることが好ましい。当該マトリックス層は、感圧接着剤を含有するこ
とができる。或いは、接着剤層は当該マトリックス層から独立であっても良い。
感圧接着剤に使用される材料には、天然ゴム，スチレン−ブタジエン−ゴムポ
リマー，スチレン−ブタジエン−スチレン又はスチレン−イソプレンブロック
共重合体，ポリイソプレン，ポリイソブチレン，ブチルゴム，ポリアクリレート
，シリコーン感圧接着剤，ポリイソブチレン，及びビニルエーテルポリマーな
どが含まれる。但し、使用材料はこれらに限定されるものではない。

【００３２】当該マトリックス層はCMを含有し、さらに接着剤，浸透エンハンサー，又は医
薬品組成物のその他成分を含むこともできる。最も単純な経皮送入装置の設計に
おいては、裏打ち層を被覆する接着剤マトリックスの中にCMを添加する。CMは接
着剤マトリックスの中に溶解又は分散し、或いは接着剤マトリックス中の不溶性
吸収剤に結合する。或いは、接着剤ゲル又はCM含有液体をしみ込ませた多孔性パ
ッドを使用することも可能である。

【００３３】使用する接着剤の種類及びCMの処方によっては、当該マトリックスにその他添
加剤を加えることもできる。例えば、薬剤の結晶化を防止するポリビニルピロ
リドン（PVP），耐磨耗性を改良する吸湿性薬剤，又はマトリックスの物理的性
質（例えば低温流動性）を改良する添加剤又は接着剤（例えばタック凝集強度改
良剤）を添加することもできる。

【００３４】当該マトリックスは非接着性であることも可能である。非接着性マトリックス
はCM，浸透エンハンサー，或いはマトリックス中に溶解又は分散し，もしくは当
該マトリックス中で非溶解性吸収剤に結合したCM医薬品組成物のその他成分で構
成される。適切なマトリックス材料には、澱粉；セルロース；ヒアルロン酸；ペ
クチン；海草ガム；カゼイン，アルブミン，ケラチン及びコラーゲンなどのポリ
ペプチド；未加硫エラストマー；ナイロン；ポリエチレン；ポリウレタン；アク
リル樹脂；ポリプロピレン；ポリエチレングリコール；ポリ酢酸ビニル；ポリビ
ニルアルコール；及びポリビニルピロリドンなどの熱可塑性樹脂が含まれるが、
これらに限定されるものではない。これらの周辺接着系において、当該非接着性
マトリックスは別個の接着層でライニングされる。当該周辺接着系も、これに非
接着性ゲル又は液体を充填し，周辺接着剤を塗布した多孔性パッドでこれを構成
することも可能である。

【００３５】さらに、当該マトリックス内におけるCMの均一バルク濃度とは対照的に、CMに
バルク濃度勾配を与えることも可能である。当該濃度勾配は、当該マトリックス
の深層に位置する薬剤吸収剤のみで構成される。当該勾配により均一な放出速度
を得ることができる。さらに、構造化マトリックス，或いは構造化マトリックス
及び接着剤層を使用して、CMの時限放出を行うことも可能である。

【００３６】当該経皮送入装置には、放出ライナー又はピールストリップを備えることも可
能である。当該放出ライナーは貯蔵中に接着剤表面を被覆して当該接着剤及びマ
トリックスを保護し、CMの安定性を維持する。当該放出ライナーは、裏打ち層用
の材料として特定した材料を使用した不浸透性フィルムなら、如何なるフィルム
でもこれを使用して調製することができる。但し、使用できるフィルムはこれだ
けに限定されるものではない。当該放出層は、シリコーン被覆ポリエステルで構
成されることが好ましい。

【００３７】（電気輸送経皮装置）電気輸送(electrotransport)の方法には幾つかの種類がある。電気移行(elect
romigration)又は電離療法(iontophoresis)には、荷電イオンを電気的に輸送す
る過程が含まれる。電離療法には、電場の影響下に液体が流れる過程が含まれ、
当該液体は体内に送入すべき有益な薬剤を含んでいる。エレクトロポレーション
(electroporation)は、電場を作用させることにより、過渡的に孔（複数）を膜
の中に生成させる過程を含んでいる。与えられた電気輸送過程においては、これ
ら二つ以上の能動輸送過程が受動輸送過程（即ち電気の助けを借りずに行われる
輸送過程）と同時に起こっている可能性がある。従って、「電気輸送」という用
語の中には、当該薬剤が実際に輸送される機構が特定の機構（単数又は複数）に
よるものか否かを問わず、少なくとも１種類の薬剤（荷電種又は非荷電種或いは
これら両種の混合物）の輸送機能を電気的に誘発し又は電気的にこれを高める機
能も含まれている。

【００３８】本発明の電気輸送装置は、皮膚，爪，粘膜，内蔵表面，又はその他身体表面の
一部と電気的に接触している少なくとも２個の電極で構成される。「供与」電極
又は「能動」電極とは、薬剤を身体内部へ送入する電極のことである。第二の電
極は「対抗」又は「戻り」電極であり、身体を通じる電気回路を閉じるための電
極である。例えば、送入薬剤が正の電荷を持っている（即ちカチオン性の薬剤イ
オンである）場合、アノードが「能動」又は「供与」電極として作用する。この
場合カソードは当該回路を閉じて完成させる働きを持っている。これに対して、
ある薬剤が負の電荷を持っている（即ちアニオン性の薬剤である）場合、カソー
ドが供与電極として作用する。さらに、アニオン性薬剤とカチオン性薬剤のイオ
ン混合物，又は無電荷薬剤を送入する場合には、アノードもカソードもともに供
与電極であると考えることができる。

【００３９】当該電極は、充分に導電性の高い材料でさえあるならば、如何なる材料でもこ
れを構成することができる。当該材料には銀，塩化銀，亜鉛，炭素，及びステン
レス鋼が含まれる。当該電極は種々の形態を取ることができる。これらの形態に
は金属箔又はスクリーン，導電性コーティング被覆ポリマーフィルム又は導電性
充填剤含有ポリマーマトリックス（例えば粉末炭素又は粉末金属を押出し，圧延
，フィルム蒸着，又はスプレー被覆などの従来法により成形したもの）などがあ
る。

【００４０】「供与」電極及び「対抗」電極は供与貯槽と対抗貯槽の間にこれらと隣接し、
それぞれ供与貯槽及び対抗貯槽と電気的な接触を保った状態で配置される。当該
供与貯槽にはCMの溶液が、又当該対抗貯槽には塩化ナトリウムなどの生体適合性
電解質塩の溶液が入っている。当該対抗貯槽にはその他の有益な薬剤を添加し，
又はさらにこれにCMを追加することもできる。供与電極と供与貯槽の間，及び対
抗電極と対抗貯槽の間に、電気絶縁体を配置することもできる。当該絶縁体とし
て、その間隙に空気層を使用しても良く、又は酢酸ビニルなど電子もイオンも実
質的に通さず，当該装置を取り付ける身体表面を含まないパスと当該装置をショ
ートさせないような材料を使用しても良い。当該装置は、液体を透過させない非
導電性材料で構成される裏打ち層を含むこともできる。当該裏打ち層は電子が暴
露しないように当該装置を保護し、薬剤又はその他装置成分の漏洩を防止する働
きも持っている。当該裏打ち層は、必要なら当該装置を支える支持体としての働
きも有している。当該裏打ち層に使用される材料は柔軟性を有する材料であって
も柔軟性を有しない材料であっても良く、例えばセロファン，酢酸セルロース，
エチルセルロース，可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体，ポリエチレンテレ
フタレート，ポリエチレンテレフタレート／エチレンビニルアセテート，ナイロ
ン，高密度ポリエチレン及び低密度ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリエステ
ル，ポリカーボネート，ポリウレタン又はその他ポリエステルのフィルム，ポリ
塩化ビニリデン，並びに紙又は布などの被覆軟質繊維裏打ち層などをこれに使用
することができる。

【００４１】本発明の電気輸送装置は、さらに身体にCMを送入するための１種類又は２種類
以上の貯槽又は供給源で構成される。供与貯槽には、パウチ，キャビティ，多孔
性のスポンジ又はパッド，親水性ポリマー，或いはゲルマトリックスを使用する
ことができる。当該供与貯槽（単数又は複数）は電気的にアノード電極又はカソ
ード電極及び身体表面に接続され且つこれらの間に配置されて、CMの固定供給源
又は更新可能な供給源として機能する。

【００４２】本発明の電気輸送送入装置は、バッテリー（１個又は２個以上）などの電力源
で構成される。軟質ポリマー製，及びその他種類の電気化学電池も電力源として
これを使用することができる。通常、当該電力源の極の一つは電気的に供与電極
に接続され、もう一つの極は電気的に対抗電極に接続される。当該電気輸送装置
は、さらに当該電極に流れる電流を制御し、これにより薬剤送入速度を調節する
ための電気制御器でこれを構成することができる。当該電気輸送装置のその他部
品は、これを受動フラックス制御膜，装置と身体表面の接触を維持するための接
着剤，絶縁膜，及び不浸透性裏打ち膜でこれを構成することができる。

【００４３】当該電気輸送装置は、電力源と電極とを電気的に接続するための電気回路を利
用して制作される。単純な電気輸送装置においては、当該回路が、単にバッテリ
ーと電極を接続するために使用される導電性ワイヤである場合もある。通常、一
つの電気回路層は比較的に薄く、例えばフィルム又はポリマーウェブなどの薄い
柔軟な基体の上にプリントし，塗装し，又はその他の方法で設置した導電性回路
で構成されている。当該電気回路層は、例えば柔軟なプリント回路である。当該
電力源に加え、当該電気回路層は、当該装置により加えられる当該電気回路の水
準，波形，極性，及びタイミングを制御する１種類又は２種類以上の電子部品を
含むこともできる。例えば、当該回路層は、電流制御器（例えば抵抗器又はトラ
ンジスターを使用した電流制御回路，オン／オフ型スイッチ，又は電源の電流出
力を経時制御するためのマイクロプロセサー）など，１種類又は２種類以上の制
御回路要素を含むことができる。本発明に係わるその他電気輸送装置は、さらに
電源により供給される当該電気回路の振幅，極性，時間，及び波形を制御するた
めの種々の電気部品でこれを構成することができる。本発明に係わる電気輸送装
置の電気部品は、これを小形化し、マイクロチップ又は小形プリント回路などの
集積回路の形に造り上げることができる。

【００４４】本発明に係わる受動経皮送入装置及び電気輸送経皮送入装置は、さらに皮膚の
浸透性を高めるための浸透エンハンサーでこれを構成することができる。浸透エ
ンハンサーを使用することにより、皮膚の電気抵抗又は拡散抵抗を低下させるこ
とができる。当該化合物にはジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド，デ
シルメチルスルホキシド，2-ピロリドン，N-メチル-2-ピロリドン，1-ドデシル
アザシクロヘプタン-2-オン，プロピレングリコール，オレイン酸，C₁₂−C₁₈脂
肪族アルコールの乳酸エステル，乳酸ラウリル，N,N-ジメチルアセトアミド，モ
ノラウリン酸ポリエチレングリコール，モノラウリン酸グリセリン，レシチン，
C₂−C₄の低級アルコール，C₅−C₁₄の高級アルコール，ラウリル硫酸ナトリウム
などの界面活性剤，オレイン酸などの脂肪酸，並びにこれらの混合物などがある
が、これらに限定されるものではない。マトリックス中に添加する浸透エンハン
サーの量は、使用するエンハンサー（単数又は複数）の種類，当該エンハンサー
の強度，皮膚浸透性の希望改良度，及び薬剤送入量により左右される。多くの場
合、当該浸透エンハンサーは、当該マトリックス又は貯槽の0.01−20重量％を構
成する。当該薬剤貯槽は、さらに緩衝剤，酸化防止剤，抗微生物剤，及びさらに
身体表面の導電性又はその浸透性を高めるような薬剤でこれを構成することがで
きる。

【００４５】経皮送入装置に入れるCMの量は、必要とする投与量，感圧接着剤の浸透性，感
圧接着剤層の厚さ，及び当該経皮送入装置が皮膚の上に留まっている時間の長さ
により左右される。

【００４６】本発明に係わる経皮送入装置は、当該経皮送入装置分野で良く知られた手順に
よりこれを制作することができる。一般に、マトリックスの処方が行われる（即
ち、マトリックスに接着剤，CM，浸透エンハンサー，及びその他添加剤が混合さ
れる）。当該マトリックスの裏側又は放出ライナー層をコーティングし、当該マ
トリックスから溶媒を除去し、当該裏打ち層又は放出層を貼付する。従来のコー
ティング法及びラミネート法に使用された手法及び設備は当分野に精通した人に
は良く知られており、これらの手法及び設備は、本発明に係わる経皮送入装置の
制作にもこれを使用することができる。経皮送入装置は、溶媒蒸発フィルム鋳造
法，溶融押出法，薄層ラミネート法，及びダイ切断法を含む手法によりこれを制
作することができるが、使用される手法はこれらに限定されるものではない。

【００４７】（座薬） CMは、直腸座薬，膣座薬，又は尿道座薬を経由してこれを体内に送入すること
もできる。標準化座薬で使用される代表的な担体は、ヒト又は動物の体温で溶融
可能な固体状の担体である。担体の例には、蜜蝋，ココアバター，天然脂肪酸，
グリセロール及びグリセリン，又はこれらの混合物が含まれるが、使用される担
体はこれらに限定されるものではない。

【００４８】本発明に係わる経皮送入装置及び座薬CM剤処方に含めることのできるその他成
分には、水などの担体，アゾン，及びプロピレングリコール，粘着化剤，顔料，
染料，及び当該処方物の機械的性質又は接着性に悪影響を与えないようなその他
の添加剤が含まれる。

【００４９】（鼻腔内送入）本発明は、鼻腔用ドロップ又は鼻腔用スプレーの形でCMを鼻腔内投与する方法
を提供するものである。鼻腔内投与に適した処方は、（ａ）水又は生理食塩水な
どの希釈剤中に有効量のCMを溶解させた溶液；（ｂ）適切な液体にCMを懸濁させ
た懸濁液；及び（ｃ）適切な乳液でこれを構成する。これらはいずれも、鼻腔用
ドロップ及び鼻腔用スプレーを含む適切な方法で体内に投与することができる。
当該処方には、当該活性成分の他に当分野で知られているような賦形剤を含有す
るゲル，軟膏なども含めることもでき、鼻腔粘膜に塗布し又は鼻の中へスプレー
するなど，適切な方法でこれら全ての成分を体内に投与することができる。CMの
投与は液状でこれを行うことが好ましく、生理食塩水溶液として投与するのが最
も好ましい方法である。

【００５０】 CMは、単独に又は他の適切な成分と組み合わせて、アエロゾルにこれを処方し
、鼻腔スプレー又は鼻腔吸入により体内に投与することができる。これらのアエ
ロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン，プロパン，チッソなど，当該用途
に容認し得る加圧推進剤の中にこれを収めることができる。これらの処方物は、
霧化器又は噴霧器など，非加圧調剤用医薬品としてもこれを処方することができ
る。

【００５１】鼻腔スプレー投与処方には、通常、当分野に精通している人に良く知られてい
るように、pH調節剤，乳化剤又は分散剤，緩衝剤，保存剤又は湿潤剤も含まれて
いる。

【００５２】（経口投与）他の側面のおいて、本発明は、経口投与されたCMが小腸に到達したときに丁度
放出されるような，有効な経口投与法を提供するものである。CMは胃の中よりも
小腸の中で著しく効率的に吸収されるので、小腸の中で放出されることが望まし
い。CMは、溶腸性コーティング又はマイクロカプセル化の手法を使用して、小腸
の中へこれを放出することができる。

【００５３】（溶腸性コーティング処方）薬剤を小腸の中へ送入し、当該薬剤が胃，膵臓，及び肝臓の酵素或いは低pHに
より不活性化されてしまうようなことが無いように当該薬剤を保護したい場合に
は、溶腸性コーティングの手法が使用される。標的送入は、基本消化管のこれら
２つの部分の間におけるpH差に基づいて行われる。溶腸性コーティングは、（通
常は約5.5未満の値を有する）低pH媒体中で不溶であり，（通常は約5.5を越える
値を有する）高pH媒体中で可溶である選択性の不溶物質である。溶腸性コーティ
ングは、pH＝７以上において可溶であることが好ましい。

【００５４】当該コーティングは、胃又は十二指腸中に存在する低pHの胃液中においては容
易に溶解又は分散しない不透過性の障壁を提供するものである。然るに、高pHの
腸液中においては、当該溶腸性コーティングが溶解又は分散して、当該薬剤が身
体に吸収される。

【００５５】 CMは、溶腸性コーティングで被覆された遅延放出処方で提供される。CMの遅延
放出溶腸性コーティング処方を調製するために、CMの医薬調剤はこれを錠剤に成
形するか又はカプセルの中にこれを封入し、当該錠剤又はカプセルを約5.5以上
のpHで溶解する溶腸性コーティング材料で被覆する。溶腸性コーティング材料と
して適切な材料としてはメタアクリル酸の共重合体；ゼラチンのホルムアルデヒ
ド架橋物；酢酸フタル酸セルロース；酢酸琥珀酸セルロース；スチレン−マレイ
ン酸共重合体；ポリメタアクリル酸／アクリル酸共重合体；フタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース；ポリ酢酸フタル酸ビニル；フタル酸ヒドロキシエ
チルエチルセルロース；酢酸琥珀酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
酢酸テトラヒドロフタル酸セルロース；アクリル樹脂；酢酸，チメリット酸及び
フタル酸セルロース；又は上記フィルム形成性ポリマーのポリフタル酸エステル
などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００５６】投与形態の基体上に溶腸性コーティングを被覆する場合、当該ポリマーをコー
ティングするためのベヒクルとして有機溶媒を使用することができる。有機溶媒
の例として、水，ホルムアルデヒド，アセトン，塩化メチレン，又はこれらの混
合物を挙げることができる。ラテックス状アクリル溶腸性ポリマー，セルロース
溶腸性ポリマーの水性分散液，及びセルロース溶腸性ポリマーをアンモニウム塩
水溶液などに溶解させた水性コーティング系も使用することができる。当該コー
ティングは、噴霧コーティング法，流体床コーティング法，化学蒸着法，回転パ
ンコーティング法，コアサベーションタンク(coascervation tank)法，又は当
分野で知られたその他方法により、これを行うことができる。

【００５７】溶腸性コーティングの一例として、ホルムアルデヒド誘発架橋法を挙げること
ができる。当該架橋は、例えばホルムアルデヒド10％，水30％，及びエタノール
60％から成る混合物を、受け皿上で連続回転する完成ゼラチンカプセル上に噴霧
することにより達成される。当該カプセルのゼラチンが、先ずゼラチン内のリシ
ン残基及びアルギニン残基上にアミンメチロール（カルビノールアミン）を形成
することにより，混合ホルムアルデヒドと反応する。噴霧溶液がゼラチンのカル
ビノールアミンと反応し、リシンとアルギニンの間にメチレン架橋が形成される
。これらの架橋が生じることにより、ゼラチンカプセルの吸収特性が変化して、
薬剤の回腸内送入を可能にする。

【００５８】試験を実施した結果、完成カプセルが摂取されると、pH＝7.0でパンクレアチ
ン（胃腸管内に存在するタンパク質分解酵素）が架橋ゼラチンを解重合し、薬剤
が放出されることが判明している。このようにして、回腸の中へCMが放出される
。

【００５９】（カプセル化処方）本発明の処方物は、リポソーム送入系（Langer & Kral, Pol. J. Pharmacol.
51, 211, 1991; Allen, Drugs 54, Suppl. 4, 8, 1997; Taylor及びNewton, Br.
J. Hosp. Med. 51, 55, 1994），緩徐放出挙動を示す多糖類，サリスティック
ポリマー又はその他ポリマーの移植片又はマイクロスフェアなど，他の時限放出
送入系の中にこれをカプセル化することもできる。これらの時限放出送入系の中
で、CMは差別分解性コーティング（例えば、マイクロカプセル化及び多重コーテ
ィング）により適切に保護され、その効果によりその中に含まれる組成物が体内
に連続投与される。

【００６０】 CMはマイクロカプセルでこれを被覆することにより、胃ではなく小腸の中へ放
出させることができる。マイクロカプセルを使用すると、CMの吸収，味の減少，
及びGI耐性が改善されるので有利である。コアセルベーション法により薬剤をマ
イクロカプセル化することもできる。コアセルベーション法においては、親水性
ポリマーをコロイドの溶液に添加する（Ranade, Drug Delivery Systems 5A, J.
Clin. Pharmacol. 31, 2-16, 1991）。水に対して敏感な薬剤の場合には、当該
薬剤をマイクロカプセル化する前に、エチルセルロース，酢酸フタル酸セルロー
ス，又はカマウバワックスなどのポリマーでコーティングすることにより、当該
薬剤を水性環境から保護することができる。CM処方物は、噴霧コーティング法，
流体床コーティング法，化学蒸着法，回転パンコーティング法，又は当分野で知
られたその他方法により、これをマイクロカプセル化することもできる。

【００６１】マイクロカプセル化法において、親水性又は疎水性物質又はこれらの混合物を
使用することができる。澱粉及びその他多糖類のような天然ポリマー，並びに合
成ポリマー及び燐脂質を使用することもできる。その他マイクロカプセルに適し
た材料として、メタアクリル酸エステル共重合体，多糖類並びにその天然及び合
成誘導体，α-ヒドロキシカルボン酸又はβ-ヒドロキシカルボン酸或いはこれら
の混合ポリマー，グリコール酸のポリマー，乳酸のポリマー，α-ヒドロキシ酪
酸のポリマー， - ヒドロキシ吉草酸のポリマー又はその共重合体或いはこれら
の混合物；もしくはこれらのポリマー，共重合体などの混合物などがあるが、こ
れらに限定されるものではない。さらに、溶腸性コーティングは、マイクロカプ
セル法にもこれを使用することができる。

【００６２】マイクロカプセル被覆層の厚さは、コーティング材料の量を変化させることに
より、１ μmから200 μmの範囲内でこれを調節することができる。マイクロカ
プセル化された当該薬剤は、これを自由放出薬剤又は時限放出薬剤の他分画と混
合し，又は当該他分画で同球心状にこれを被覆することもできる。当該混合物は
、バインダー，充填剤，及び潤滑剤などの他成分とともにこれをカプセルで包む
こともでき、又はこれらの他成分とともにこれを錠剤の中に混合することもでき
る。

【００６３】（治療の方法） CMは、ヒト；及びマウス，ヒヒ，チンパンジー，イヌ，ネコ，ウマ，及び家畜
類などの動物の痛み及び病気の予防治療及び修復治療にこれを使用することがで
きる。但し、治療対象の動物は上記に限定されるものではない。CMは、腱炎，腱
鞘炎，滑液嚢胞炎，慢性膝蓋腱炎，アキレス腱炎，結合組織炎，脊椎炎，大腸炎
，急性気管支炎，リューマチ性多発筋炎，クローン病，一次肝硬変，心膜炎，潰
瘍性大腸炎，ショーグレン症候群などの組織炎症に関連する痛み，病気，又は病
気症状の治療にこれを使用することができる。

【００６４】 CMは、関節炎，慢性関節リューマチ，若年慢性関節炎，慢性関節炎，関節の怪
我，ベーチェット病，剛直性脊椎炎，混合結合組織病，ライター症候群，及び滑
膜炎など，関節の炎症を特徴とする痛み，病気，又は病気症状の治療にこれを使
用することができる（Diehl及びMay, J. Pharm. Sci. 83 (3), 296-299, 1994）
。

【００６５】 CMは、自己免疫性アジソン病，自己免疫性肝炎，ベーチェット病，尋常性狼瘡
，喘息，花粉症，抗燐脂質症候群，多重硬化症，及び必須混合型クリオグロブリ
ン血症などの自己免疫病を含む痛み，病気，及び病気症状の治療にも、これを使
用することができる。

【００６６】 CMは、偏頭痛，肺気腫，喘息，筋膜痛，動脈硬化，変形性関節炎，捻挫，イン
スリン依存型糖尿病，抹消血管病，手根管圧迫症候群，心筋症，慢性疲労免疫不
全症候群，チュルグ−シュトラウス症候群，各種アレルギー症，及び乾癬を含む
痛み，病気，及び病気症状の治療にもこれを使用することができる。

【００６７】 (製薬学的組成物) 選択的にCMは本発明の送達システムはCMを含有する。選択的にCMはセチルラウ
リン酸、セチルパルミチン酸、セチルパルミトレート、および/もしくはセチル
オレイン酸(それぞれ５％未満)の混合を示すいずれかの残余部分をもった40から
95％のCM、５から50％のセチルミリスト酸塩を含有するCM塩基の中に存在する。
本発明の送入装置はまた硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、コンドロイチン
硫酸、ナマコ抽出物、加水分解したサメ軟骨、コラーゲンII、及びメチルスルフ
ォニルメタンを含有する可能性がある。ナイアシン、カリウム、亜鉛、硫酸マン
ガンおよびマグネシウムが補因子として加えられる可能性がある。NADH(ニコチ
ンアミドアデインヌクレオタイド)および補酵素A(パントテン酸)は補酵素として
加えられる可能性がある。選択的に、これら個々の成分量の範囲は１mgから1000
mg、選択的に、これらの個々の成分量の範囲は10mgから750mg、さらに選択的に
、これらの個々の成分量の範囲は50mgから500mgである。

【００６８】送入装置はまた薬草成分を含有する。選択的に、薬草成分はUSDA GRAS listに
リストアップされている。そのような薬草成分の例は、これらのみにあてはまる
ものではないが、甘草の根、キャッツクロウ、ブラックコホッシュの根、ボズウ
ェリアハーブ、ウコン、しょうがの根、シナモンの樹皮、およびブロメラインを
含有する。個々の薬草成分量の範囲は５mgから150mg、選択的に個々の薬草成分
量の範囲は10mgから100mg、さらに好ましくは個々の薬草成分量の範囲は20mgか
ら75ｍｇである。

【００６９】 (用量および投与) 本発明の送入装置は１mgから3000mgのCMを含有し、好ましくは送達装置は１mg
から1000mgのCMを含有し、さらに好ましくは送達装置は200mgから600mgのCMを含
有し、さらに好ましくは送達装置は300mgから500mgのCMを含有する

【００７０】 CMが経皮送入装置、鼻内送入装置、局所用クリームもしくは坐薬によって投与
されるとき、効果的な治療用量は通常0.01mg/kg/日から約10mg/kg/日までの範囲
であり、好ましくは0.1mg/kg/日から約５mg/kg/日まで、好ましくは0.2mg/kg/日
から約1.0mg/kg/日、およびさらに好ましくは0.4mg/kg/日から約0.8mg/kg/日ま
でである。これらの量は治療中の一つの症状もしくは複数の症状に依存して変化
する可能性がある。

【００７１】経皮送入装置は２、３時間から15日の範囲の期間で適用される可能性があり、
好ましくは経皮送入装置は１日から15日間で適用され、さらに好ましくは経皮送
入装置は３日から５日間で適用される。治療の長さは治療中の一つの症状もしく
は複数の症状に依存して変化する可能性がある。本発明の経皮送入装置は好まし
くは10から50cm²基礎表面面積をもち、しかしながら、その表面積は縮小したり
拡大したりする可能性がある。

【００７２】電気輸送経皮送入装置が用いられる部位では、電流が最初に速いCM流入のより
高いレベルに設定されそのあと延長したCM流入のより低いレベルに低下させる可
能性がある。一連の試験の中で使用される電気輸送経皮送入装置のために、最初
に用いられるパッチは速いCM流入のためのより高いレベルの電流が流れる可能性
があり、また次のパッチは延長されたCM流入のためのより低い電流が流れる可能
性がある。

【００７３】坐薬、局所用クリームもしくは鼻内送入装置がCMの送入のために用いられる場
合、治療の長さは患者の生存期間日用量を継続する体制から必要な時に再投与し
て30から90日間続けるより短い治療体制の範囲であろう。治療の長さは治療中の
一つの症状もしくは複数の症状および患者の健康状態によって変化する可能性が
ある。

【００７４】 CMが腸溶性コーティングもしくはマイクロカプセル化された形で投与されると
き有効量は通常0.1g/kg/日から約２g/kg/日の範囲であり、好ましくは0.1 g/kg/
日から約１g/kg/日であり、またさらに好ましくは0.15 g/kg/日から約0.5 g/kg/
日である。治療の長さは患者の生存期間日用量を継続する体制から必要な時に再
投与して30から90日間続けるより短い治療体制の範囲であろう。治療の用量およ
び長さは治療中の一つの症状もしくは複数の症状および患者の健康状態によって
変化する可能性がある。

【００７５】本発明の背景の中で投与された用量はCMの効果量であるべきである。熟練した
技術者はその用量は、疾患もしくは症状の重篤度と同様に、CM合成品の純度、患
者の状態、患者の体重を含む様々な因子に依存するであろうことを認識している
であろう。用量はまた生活様式、体質、CM投与に伴う可能性のある有害作用の程
度によって決定されるであろう。好ましい用量は、有意な有害作用なしに、症状
を有意に除去あるいは根絶できるようである。

【００７６】次の事柄は実例としてあげたもので上記の適用範囲の広い言葉で記載された本
発明の範囲を制限するものではない。この開示のなかに引用された全ての文献は
この文書の中の参考文献のなかに組み入れられている。

【００７７】（例１）ミリストール酸セチル塩基(CM塩基)は46.2％のミリストール酸セチル、セチル
ラウリン酸の混合を示す5.8％の残余部分のある48％のセチルミリスト酸、セチ
ルパルミト酸、セチルパルミトレートおよびセチルオレイン酸(すべてそれぞれ
２％未満)を含有する。経皮パッチは500mgのCM塩基、490mgのエキストラバージ
ンオリーブオイル、および10mgのDMSOを含有した。坐薬は500mgのCM塩基および5
00mgのココアバターを含有した。局所用クリームは490mgのCM塩基、10mgのDMSO
、490mgのハンドローション塩基(水、グリセリン、ステアリン酸、ヒマワリ油、
酢酸トコフェリル、尿素、コラーゲンアミノ酸、およびステロールナトリウムラ
クターゼ)および10mgのサリチル酸トロラミンを含有した。ゲル状カプセルはゼ
ラチン殻内に400mgのCM塩基、550mgのエキストラバージンオリーブオイル、およ
び50mgのレシチンを含有した。腸溶性カプセルは重合体ゼラチン殻内に400mgのC
M塩基、550mgのエキストラバージンオリーブオイル、および50mgのレシチンを含
有した。ゼラチン殻はホルムアルデヒドとの重合体である。腸溶性カプセルは回
腸内でpH7.0で遊離するようデザインされた。

【００７８】 CMは１枚の経皮パッチ、１個の坐薬、１回分の局所用クリーム、２個のゲル状
カプセル、もしくは２個の腸溶性カプセル、として３週間１日１回ヒトの患者に
送入された。個々の患者の血漿中の遊離CMの量が毎週の終わりにガスクロマトグ
ラフィー炎光イオン化検出法によって測定された。個々の患者の血清中のCM量は
表１から５に示されている。個々の型の送入装置に対する患者血清中のCMの平均
量が表６に示されている。

【００７９】経皮パッチ坐薬および腸溶性にコーティングされたカプセルによるCMの送入は
結果的にゲル状カプセルもしくは局所用クリームによるCMの送入よりヒト血清中
においてより多量のCMを送入できる。

【００８０】

【表１】＊患者は胃の不調のために試験から脱落した。

【００８１】

【表２】

【００８２】

【表３】

【００８３】

【表４】

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【図面の簡単な説明】

【図１】この図は、加水分解法によるミリストール酸の製造方法を示す図であ
る。

【図２】この図は、ミリストール酸セチルの製造方法を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 9/72 Ａ６１Ｋ 9/72 31/10 31/10 31/455 31/455 31/675 31/675 31/7008 31/7008 31/7084 31/7084 31/737 31/737 33/00 33/00 33/30 33/30 33/32 33/32 35/56 35/56 35/60 35/60 38/17 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 3/10 3/10 7/00 7/00 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 19/04 19/04 19/08 19/08 21/00 21/00 25/00 25/00 25/06 25/06 29/00 29/00 １０１１０１ 37/02 37/02 37/08 37/08 Ａ６１Ｋ 37/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C076 AA01 AA38 AA44 AA45 AA61 AA72 AA93 AA94 BB01 BB25 BB28 BB29 BB30 BB31 CC01 CC04 CC07 CC14 CC15 CC16 CC18 FF67 FF68 4C084 AA02 BA44 CA62 DC50 MA01 MA02 MA13 MA31 MA32 MA34 MA38 MA52 MA55 MA59 MA60 MA63 NA06 NA10 NA12 ZA011 ZA361 ZA591 ZA661 ZA891 ZA941 ZB071 ZB111 4C086 AA01 AA02 BC19 DA38 EA02 EA16 EA26 HA02 HA03 HA04 HA09 HA17 MA01 MA02 MA04 MA07 MA13 MA31 MA32 MA34 MA38 MA52 MA55 MA59 MA60 MA63 NA06 NA10 NA12 ZA01 ZA36 ZA59 ZA66 ZA94 ZB07 ZB11 4C087 AA01 AA02 BB24 BB29 BB46 CA06 MA01 MA02 MA13 MA31 MA32 MA34 MA38 MA52 MA55 MA59 MA60 MA63 NA06 NA10 NA12 ZA01 ZA36 ZA59 ZA66 ZA94 ZB07 ZB11 4C206 AA01 AA02 DA07 JA19 MA01 MA02 MA04 MA11 MA14 MA24 MA28 MA30 MA33 MA51 MA52 MA54 MA58 MA72 MA75 MA79 MA80 MA83 NA06 NA10 NA12 ZA01 ZA36 ZA59 ZA66 ZA94 ZB07 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】経皮送入装置が1mgから3000mgのミリストール酸セチルを含有
する、動物もしくはヒトにミリストール酸セチルを送入するための経皮送入装置
。
【請求項２】バッキング層、及びマトリックス層がミリストール酸セチル及
び圧感受性接着剤の混合物を含有する、バッキング層の下のマトリックス層を含
有する請求項１記載の経皮送入装置。
【請求項３】マトリックス層が、硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、コ
ンドロイチン硫酸、ナイアシン、カリウム、亜鉛、硫酸マンガン、マグネシウム
、ニコチンアミドアデニンジヌクレオタイド、補酵素A、ナマコ抽出物、加水分
解したサメ軟骨、コラーゲンII、及びメチルスルホニルメタンから成る群から選
択された一種以上の成分を更に含有する請求項１記載の経皮送入装置。
【請求項４】経皮送入装置がミリストール酸セチルを１日から１０日間送入
するために十分なミリストール酸セチルを含有する請求項１記載の経皮送入装置
。
【請求項５】経皮送入装置が0.01 mg/kg/日から10 mg/kg/日のミリストール
酸セチルを送入するために十分なミリストール酸セチルを含有する請求項1記載
の経皮送入装置。
【請求項６】疾患が腱炎、腱鞘炎、膝蓋骨腱炎、アキレス腱炎、結合組織炎
、脊椎の炎症、大腸炎、気管支炎、多発性筋痛リウマチ、クローン病、初期胆道
性肝硬変、心膜炎、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群から成る群から選択
される請求項１記載の経皮送入装置を動物もしくはヒトの皮膚に貼布することを
含む組織の炎症に関連した疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項７】疾患が関節炎、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、ベーチェット
病、関節損傷、硬直性脊椎炎、混合性結合組織病、ライター症候群および滑膜炎
から成る群から選択される請求項１記載の経皮送達装置を動物もしくはヒトの皮
膚に貼布することを含む関節に影響を与える炎症状態に関連した疼痛もしくは疾
患を治療する方法。
【請求項８】疾患が自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、ベーチェット
病、狼瘡、喘息、枯草熱、抗リン脂質症候群、多発性硬化症、および特発性混合
性寒性グロブリン血症から成る群から選択される請求項１記載の経皮送入装置を
動物もしくはヒトの皮膚に貼布することを含む自己免疫疾患治療の方法。
【請求項９】請求項１記載の経皮送入装置を動物もしくはヒトの皮膚に貼布
することを含めたアレルギー治療の方法。
【請求項１０】合成品が腸に到達するまでミリストール酸セチルの遊離を妨
げるためにコーティングが胃の中で溶解しにくく腸の中で溶解し易くなっている
、ミリストール酸セチル及び腸溶性コーティングを含有する経口医薬品。。
【請求項１１】腸溶性のコーティングがpH約5.5未満の環境で溶解しにくい
請求項１０記載の経口医薬品。
【請求項１２】 0.1gから1gのミリストール酸セチルを含有する請求項１０記
載の経口医薬品。
【請求項１３】硫酸グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ナイアシン、カリウ
ム、亜鉛、硫酸マンガン、マグネシウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオタ
イド、補酵素A、ナマコ抽出物、加水分解したサメ軟骨、コラーゲンII、及びメ
チルスルホニルメタンから成る群から選択された一種以上の成分を更に含有する
請求項１０記載の経口医薬品。
【請求項１４】疾患が腱炎、腱鞘炎、滑液包炎、慢性膝蓋骨腱炎、アキレス
腱炎、結合組織炎、脊椎の炎症、大腸炎、気管支炎、多発性筋痛リウマチ、クロ
ーン病、初期胆道性肝硬変、心膜炎、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群か
ら成る群から選択される請求項１０記載の経口医薬品をヒトもしくは動物に投与
することを含む組織の炎症に関連した疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項１５】疾患が関節炎、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、関節損傷、ベ
ーチェット病、硬直性脊椎炎、混合性結合組織病、ライター症候群および滑膜炎
から成る群から選択される請求項１０記載の経口医薬品を動物もしくはヒト投与
された関節に影響を与える炎症状態に関連した疼痛もしくは疾患を治療する方法
。
【請求項１６】疾患が自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、ベーチェッ
ト病、狼瘡、喘息、枯草熱、抗リン脂質症候群、多発性硬化症、および特発性混
合性寒性グロブリン血症から成る群から選択される請求項１０記載の経口医薬品
をヒトもしくは動物に投与することを含めた自己免疫疾患治療の方法。
【請求項１７】請求項１０記載の経口医薬品をヒトもしくは動物に投与するこ
とを含めたアレルギー治療の方法。
【請求項１８】合成品が腸に到達するまでミリストール酸セチルの遊離を妨げ
るためにマイクロカプセルが胃の中で溶解しにくく腸の中で溶解し易くなってい
る、ミリストール酸セチルのマイクロカプセル化を含めた経口医薬品。
【請求項１９】 0.1gから2gまでのミリストール酸セチルを含有する請求項１
８記載の経口医薬品。
【請求項２０】硫酸グルコサミン、ナイアシン、カリウム、亜鉛、硫酸マン
ガン、マグネシウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオタイド、補酵素A、コ
ンドロイチン硫酸、ナマコ抽出物、加水分解したサメ軟骨、コラーゲンII、及び
メチルスルホニルメタンから成る群から選択された一種以上の成分を更に含有す
る請求項１８記載の経口医薬品。
【請求項２１】疾患が腱炎、腱鞘炎、滑液包炎、慢性膝蓋骨腱炎、アキレス
腱炎、結合組織炎、脊椎の炎症、大腸炎、気管支炎、多発性筋痛リウマチ、クロ
ーン病、初期胆道性肝硬変、心膜炎、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群か
ら成る群から選択される請求項１８記載の経口医薬品をヒトもしくは動物に投与
することを含む組織の炎症に関連した疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項２２】疾患が関節炎、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、関節損傷、
ベーチェット病、硬直性脊椎炎、混合性結合組織病、ライター症候群および滑膜
炎から成る群から選択される請求項１８記載の経口医薬品をヒトもしくは動物に
投与された関節に影響を与える炎症状態に関連した疼痛もしくは疾患を治療する
方法。
【請求項２３】疾患が自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、ベーチェッ
ト病、狼瘡、喘息、枯草病、抗リン脂質症候群、多発性硬化症、および特発性混
合性寒性グロブリン血症から成る群から選択される請求項１８記載の経口医薬品
をヒトもしくは動物に投与することを含めた自己免疫疾患治療の方法。
【請求項２４】請求項１８記載の経口医薬品をヒトもしくは動物にに投与す
ることを含めたアレルギー治療の方法。
【請求項２５】ヒトもしくは動物の体温で溶解できる生理学的に許容できる
固体キャリアと組み合わせてミリストール酸セチルを含有する経直腸、経膣、経
尿道送入のための坐薬
【請求項２６】 1mgから3000mgのミリストール酸セチルを含有する請求項２
５記載の坐薬
【請求項２７】硫酸グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ナイアシン、カリ
ウム、亜鉛、硫酸マンガン、マグネシウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオ
タイド、補酵素A、ナマコ抽出物、加水分解したサメ軟骨、コラーゲンII、及び
メチルスルホニルメタンから成る群から選択される一種以上の成分を更に含有す
る請求項２５記載の坐薬。
【請求項２８】疾患が腱炎、腱鞘炎、滑液包炎、慢性膝蓋骨腱炎、アキレス
腱炎、結合組織炎、脊椎の炎症、大腸炎、気管支炎、多発性筋痛リウマチ、クロ
ーン病、初期胆道性肝硬変、心膜炎、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群か
ら成る群から選択される請求項２５記載の坐薬をヒトもしくは動物に投与するこ
とを含む組織の炎症に関連した疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項２９】疾患が関節炎、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、関節損傷、
ベーチェット病、関節損傷、硬直性脊椎炎、混合性結合組織病、ライター症候群
および滑膜炎から成る群から選択される請求項２５記載の坐薬をヒトもしくは動
物に投与された関節に影響を与える炎症状態に関連した疼痛もしくは疾患を治療
する方法。
【請求項３０】疾患が自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、ベーチェット
病、狼瘡、喘息、枯草熱、抗リン脂質症候群、多発性硬化症、および特発性混合
性寒性グロブリン血症から成る群から選択される請求項２５記載の坐薬をヒトも
しくは動物に投与することを含めた自己免疫疾患治療の方法。
【請求項３１】請求項２５の坐薬をヒトもしくは動物に投与することをする
ことを含めたアレルギー治療の方法。
【請求項３２】経皮的装置が１mgから3000mgのミリストール酸セチルを含有
するヒトもしくは動物に対するミリストール酸セチルの送入の電気輸送経皮送入
装置。
【請求項３３】 (ａ)個々の電極が伝導性のある成分を含有する、絶縁体によ
ってお互いに分離されている少なくとも二つの電極、 (ｂ)電極に伝導性のある成分を電気的に連結した電力源を含む回路、および (ｃ)少なくとも一つの電極と接触したミリストール酸セチルの容器を含む請求項３２記載の経皮送入装置
【請求項３４】硫酸グルコサミン、塩酸グルコサミン、ナイアシン、カリウ
ム、亜鉛、硫酸マンガン、マグネシウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオタ
イド、補酵素A、ナマコ抽出物、加水分解したサメ軟骨、コラーゲンII、及びメ
チルスルホニルメタンから成る群から選択される一種以上の成分を更に含有する
請求項３２記載の経皮送達装置。
【請求項３５】装置が１日から5日間セチルトミリストレートを送入するた
めに十分なミリストール酸セチルを含有する請求項３２記載の経皮送入装置。
【請求項３６】装置が0.01 mg/kg/日から10 mg/kg/日のミリストール酸セチ
ルを送入するために十分なミリストール酸セチルを含有する請求項３２記載の経
皮送入装置。
【請求項３７】疾患が腱炎、腱鞘炎、滑液包炎、慢性膝蓋骨腱炎、アキレス
腱炎、結合組織炎、脊椎の炎症、大腸炎、気管支炎、多発性筋痛リウマチ、クロ
ーン病、初期胆道性肝硬変、心膜炎、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群か
ら成る群から選択される請求項３２記載の電気輸送経皮送入装置を動物もしくは
ヒトの皮膚に貼付することを含む組織の炎症に関連した疼痛もしくは疾患を治療
する方法。
【請求項３８】疾患が関節炎、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、関節損傷、
ベーチェット病、硬直性脊椎炎、混合性結合組織病、ライター症候群および滑膜
炎から成る群から選択される請求項３２記載の電気輸送経皮送入装置を動物もし
くはヒトの皮膚に貼付することを含めた関節に影響を与える炎症状態に関連した
疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項３９】疾患が自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、ベーチェッ
ト病、狼瘡、喘息、枯草熱、抗リン脂質症候群、多発性硬化症、および特発性混
合性寒性グロブリン血症から成る群から選択される請求項３２記載の電気輸送経
皮送入装置を動物もしくはヒトの皮膚に貼付することを含めた自己免疫疾患治療
の方法。
【請求項４０】請求項３２に記載の電気輸送経皮送入装置を動物もしくはヒ
トの皮膚に貼付することを含めたアレルギー治療の方法。
【請求項４１】鼻内電気送入装置が0.01 mg/kg/日から10 mg/kg/日を動物も
しくはヒトの鼻粘膜に送入するミリストール酸セチルの送入のための鼻内送入装
置。
【請求項４２】鼻内装置は点鼻薬としてミリストール酸セチルを送入する請
求項４１記載の方法。
【請求項４３】鼻内装置が鼻腔スプレーとしてミリストール酸セチルを送入
する請求項４１記載の方法。
【請求項４４】硫酸グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ナイアシン、カリウ
ム、亜鉛、硫酸マンガン、マグネシウム、ニコチンアミドアデニンジヌクレオタ
イド、補酵素A、ナマコ抽出物、加水分解したサメ軟骨、コラーゲンII、及びメ
チルスルホニルメタンから成る群から選択される一種以上の成分を更に含有する
請求項４１記載の鼻内送入装置。
【請求項４５】疾患が腱炎、腱鞘炎、滑液包炎、慢性膝蓋骨腱炎、アキレス
腱炎、結合組織炎、脊椎の炎症、大腸炎、気管支炎、多発性筋痛リウマチ、クロ
ーン病、初期胆道性肝硬変、心膜炎、潰瘍性大腸炎、及びシェーグレン症候群か
ら成る群から選択される請求項４１記載の鼻内送入装置からの鼻腔スプレーもし
くは点鼻薬を動物もしくはヒトの皮膚に投与することを含む組織の炎症に関連し
た疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項４６】疾患が関節炎、リウマチ性関節炎、慢性関節炎、関節損傷、
ベーチェット病、硬直性脊椎炎、混合性結合組織病、ライター症候群および滑膜
炎から成る群から選択される請求項４１記載の鼻内送入装置からの鼻腔スプレー
もしくは点鼻薬を動物もしくはヒトに投与することを含めた関節に影響を与える
炎症状態に関連した疼痛もしくは疾患を治療する方法。
【請求項４７】疾患が自己免疫性アジソン病、自己免疫性肝炎、ベーチェッ
ト病、狼瘡、喘息、枯草熱、抗リン脂質症候群、多発性硬化症、および特発性混
合性寒性グロブリン血症から成る群から選択される請求項４１記載の鼻内送入装
置からの鼻腔スプレーもしくは点鼻薬を動物もしくはヒトに投与することを含め
た自己免疫疾患治療の方法。
【請求項４８】請求項４１記載の鼻内送入装置からの鼻腔スプレーもしくは
点鼻薬を動物もしくはヒトに投与することを含めたアレルギー治療の方法。
【請求項４９】請求項1記載の経皮送入装置、請求項１０記載の経口医薬品
、請求項１８記載の経口医薬品、請求項２５記載の坐薬、請求項３２記載の経皮
送入装置、もしくは請求項４１記載の鼻内送入装置をヒトもしくはは動物に投与
することを含めた片頭痛、気腫、筋膜痛、動脈硬化、捻挫、インスリン依存性糖
尿病、末梢血管疾患、骨関節症、手首トンネル症候群、心筋症、慢性疲労免疫機
能障害、チャーグストラウス症候群、乾癬からなる群から選択される疾患を治療
する方法。