KR20140083922A

KR20140083922A - 경피 흡수용 첩부 제제

Info

Publication number: KR20140083922A
Application number: KR1020137021787A
Authority: KR
Inventors: 히로오 마에다; 가즈미츠 야마모토; 마사야스 다나카
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2014-07-04
Also published as: EP2671588A4; WO2012105624A1; HK1186099A1; CN103347522A; CA2826217A1; KR101868186B1; EP2671588A1; CN103347522B; JPWO2012105624A1; JP5837518B2; US20130315977A1

Abstract

본 발명은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(화합물 A)의 경피투과성을 현저하게 향상시키는 경피투과용의 외용 제제에 관한 것이다. 본 발명의 첩부 제제는 지지체의 편면에 점착제 층을 형성하되 해당 점착제 층이 (i) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염, (ii) 점착제, (iii) 젖산, 및 (iv) 특정한 투과촉진제로 된 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하며, 이들에 의해 현저하게 우수한 경피투과성을 갖는다.

Description

경피 흡수용 첩부 제제{Transdermal Patch}

본 발명은 경피 흡수용 첨부 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 2－(4－에틸-1－피페라지닐)－4－(4－플루오로 페닐)－5, 6, 7, 8, 9, 10－헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(이하, 「브로난세린」또는 「화합물 A」라 칭함) 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 산 부가염을 활성 성분으로서 함유하고, 피부면에 점착할 때 해당 화합물의 피부 투과를 향상시키고, 높은 혈중 약물 농도를 달성할 수 있는 첨부 제제에 관한 것이다.

브로난세린(blonanserin)은 세로토닌-도파민 안타고니스트(serotonin－dopamine antagonist; SDA)이며, 특허 문헌 1에 개시되어 있다. 이 브로난세린은 할로페리돌(Haloperidol)과 비교해서 도파민(dopamine) D2 및 세로토닌 5－HT2 수용체에 높은 친화성을 가져 항정신병약으로서 유용하다.

브로난세린과 같은 약물을 가지고 경피 흡수용 첩부 제제로 제제화하는 것은 경구투여와 비교해서 보다 지속적으로 혈중 약물 농도를 유지할 수가 있고, 일차 통과 효과를 회피할 수 있기 때문에 간장에 있어서의 대사를 저감하는 것이거나 약물 상호작용을 저감시키는데 유용하다. 또, 경피 흡수 제제에 의한 투여에서는 식사의 영향을 받지 않거나, 먹는 것이 곤란한 환자에게도 투여가 가능하고, 투약의 확인 및 중단이 용이한 것 등 많은 뛰어난 점이 있다.

이러한 상황하에서, 대사체의 생성을 억제하고, 지속적으로 혈중 약물 농도를 유지할 수 있는 브로난세린의 경피 투여용 제제는 특허 문헌 2에 기재되어 있다. 특히, 특정의 투과 촉진제의 함유에 의해 브로난세린의 피부 투과성이 향상하는 것이 나타나고 있다.

그러나, 실제의 의료의 관점, 즉 환자의 삶의 질(Quality-of-life: QOL)을 개선시키는 의의에 대해 경피 흡수용 첩부 제제의 피부면에 첩부하는 것에 의한 이질감, 불쾌감을 저감시키는 것이 매우 중요하고, 이 때문에, 첩부 면적, 즉, 경피흡수용 첩부 제제의 사이즈를 가능한 작게 하는 것이 요구되고 있다. 그 때문에, 피부 투과성을 한층 더 향상시키는 것이 중요하다.

특허문헌1: 특공평7-47574호 공보 특허문헌2: 국제공개제2007/142295호 팜플렛

본 발명은 브로난세린의 경피 투과를 현저하게 향상시킬 수 있는 제제를 제공하기 위한 것이다.

본 발명자들은, 브로난세린의 피부 투과를 촉진하는 조성에 관해 예의 연구를 한 결과, 젖산과 비교해서 브로난세린의 투과 촉진 효과가 낮기는 하지만 해당 효과를 가지는 특정의 첨가제를 젖산과 조합하는 것에 의해, 브로난세린의 피부 투과량이 투과 촉진제로서 각각 단독으로 포함한 각 제제(젖산만을 함유하는 제제 및 상기 특정의 첨가제만을 함유하는 제제)의 합계 투과량과 비교해 현저하게 높아지는 것, 즉, 젖산과 특정의 첨가제의 조합에 의한 투과 촉진에 대한 상승효과를 제공할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

이하 본 발명은 다음과 같다.

[1] 지지체와 해당 지지체의 한 면에 점착제 층을 가지는 첩부 제제에서, 해당 점착제 층은

(i) 2－(4－에틸-1－피페라지닐)－4－(4－플루오로 페닐)－5, 6, 7, 8, 9, 10－헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(이하, 「화합물 A」라 칭함) 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 산부가염,

(ii) 점착제,

(iii) 젖산, 및

(iv) 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 라우로마크로골, 크로타미톤, 모노스테아린산 소르비탄, 젖산 세틸, 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 세바신산 디에틸, 세스퀴올레인산 소르비탄, 난황 레시틴, 탄산 프로필렌, 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 프로필렌 글리콜, 옥틸 알코올 및 벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류의 첨가제를 함유한다.

[2] 상기 [1]의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐 에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유 및 라우로마크로골로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류이다.

[3] 상기 [1] 또는 [2]의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 프로필렌 글리콜, 참깨유 및 라우로마크로골로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류이다.

[4] 상기 [1] 내지 [3] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르를 포함한다.

[5] 상기 [1] 내지 [4] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 참깨유를 포함한다.

[6] 상기 [1] 내지 [5] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 라우로마크로골을 포함한다.

[7] 상기 [1] 내지 [6] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 아디핀산 디이소프로필을 포함한다.

[8] 상기 [1] 내지 [7] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 프로필렌 글리콜을 포함한다.

[9] 상기 [1] 내지 [8] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 올레인산을 포함한다.

[10] 상기 [1] 또는 [2]의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르을 포함한다.

[11] 상기 [1] 내지 [10] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 점착제 층에서 젖산의 함유량은 0.01 ~ 20 중량%이다.

[12] 상기 [1] 내지 [11] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 상기 젖산 1중량부에 대해 0.5 ~ 20 중량부의 비율로 포함된다.

[13] 상기 [12]의 첩부 제제에서, 상기 첨가제는 상기 젖산 1 중량부에 대해 0.8 ~ 12 중량부의 비율로 포함된다.

[14] 상기 [1] 내지 [13] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 점착제 층 중에서 젖산 및 첨가제의 함유량의 합계는 0.1 ~ 60 중량%이다.

[15] 상기 [1] 내지 [14] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘계 점착제로부터 선택되는 적어도 한 종류를 포함한다.

[16] 상기 [15]의 첩부 제제에서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제를 포함한다.

[17] 상기 [15] 또는 [16]의 첩부 제제에서, 상기 아크릴계 점착제는 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 (공)중합체 및 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르와 관능성 모노머와의 공중합체로부터 선택되는 적어도 한 종류를 포함한다.

[18] 상기 [15] 또는 [16]의 첩부 제제에서, 상기 점착제는 고무계 점착제를 포함한다.

[19] 상기 [15]의 첩부 제제에서, 상기 고무계 점착제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류를 포함한다.

[20] 상기 [1] 내지 [19] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에 있어서, 상기 점착제 층은 화합물 A로 환산해서 0.5 ~ 40 중량%의 농도로 성분(i)을 함유한다.

[21] 상기 [1] 내지 [20] 중에서 어느 하나의 첩부 제제에서, 정신분열증을 대상 질환으로 한다.

[22] 상기 [1] 내지 [20] 중에서 어느 하나의 첩부 제제를 환자의 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 2－(4－에틸-1－피페라지닐)－4－(4－플루오로 페닐)－5, 6, 7, 8, 9, 10－헥사히드로시클로옥타[b]피리딘의 경피 투여 방법이다.

[23] 상기 [1] 내지 [20] 중에서 어느 하나의 첩부 제제를 정신 분열증이 있는 환자의 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는 정신 분열증의 치료방법이다.

본 발명의 경피 흡수용 첩부 제제는 높은 투과성을 나타내므로 의료 현장에서 필요로 하는 정신분열증과 같은 정신 질환에의 첩부 제제를 제공하는 경우, 작은 사이즈의 제제로 제공할 수가 있고 또, 제제 중에 브로난세린 함량을 한층 더 줄일 수가 있으므로 의료에 있어서의 사용성 및 경제성의 향상에 공헌할 수가 있다.

이하, 본 발명의 매우 적합한 실시 형태에 대해 상세하게 설명한다.

본 발명에서 첩부 제제란, 피부에 점착시킬 수 있는 제제 전반을 의미하며 예를 들면, 테이프 제제, 패치 제제, PAP 제제, 플라스터 제제등을 포함한다.

본 청구의 범위 및 본 명세서에서, 점착제층이란, 지지체 상에 형성되는 약물을 함유하는 층이며, 적어도 (i) 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 산부가염, (ii) 점착제, (iii) 젖산 및 (iv) 첨가제를 함유하고, 추가로 그 외의 다른 제제화 성분을 포함할 수 있다.

본 청구의 범위 및 본 명세서에서 간단히 「중량%」로 표시된 것은 건조등에 의해 용매 등을 실질적으로 포함하지 않는 점착제 층의 총중량이 100 중량%일 때의 중량%를 의미한다.

(i) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염

본 발명과 관계되는 화합물 A, 즉, 2－(4－에틸-1－피페라지닐)－4－(4－플루오로 페닐)－5, 6, 7, 8, 9, 10－헥사히드로시클로헥타［b］피리딘(일반명 「브로난세린」)은 아래와 같은 식으로 표시되는 화합물이다.

이 화합물은 위에서 설명한 바와 같은 세로토닌-도파민 안타고니스트(혹은, 도파민-세로토닌 안타고니스트)이며, 항정신병약으로서 시판되고 있는 것이다.

화합물 A는 유리 염기이어도 좋고, 그의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염일 수 있다. 유기산의 산부가염으로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 포름산염, 초산염, 젖산염, 아디핀산염, 구연산염, 주석산염, 메탄 설폰산염, 푸말산염, 말레인산염 등을 들 수 있고, 무기산의 부가염으로서는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 예시할 수 있다. 추가로 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염은 용매화물, 수화물 또는 비수화물일 수 있다.

상기 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염은 예를 들면, 특공평7－47574호 공보(특허 문헌 1)에 기재한 방법 또는 이것에 준하는 방법에 따라 제조할 수가 있다. 제조된 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 산부가염은 적당하게 통상적으로 이용되는 방법으로 분쇄할 수 있다.

본 발명의 첩부 제제에 배합되는 「화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염」은 화합물 A로 환산하여 점착제층 100 중량% 중에 약 0.5 중량% 이상, 바람직하게는 1 중량% 이상, 40 중량% 이하, 바람직하게는 30 중량% 이하, 보다 바람직하게는 20 중량% 이하이며, 통상적으로 약 0.5~ 약 40 중량% 정도이고, 바람직하게는, 첩부 제제의 면적에 따라서, 약 0.5~ 약 30 중량% 정도, 보다 바람직하게는 약 0.5~ 약 20 중량% 정도이며, 또, 바람직하게는, 약 1~ 약 40 중량%정도, 보다 바람직하게는 약 1~ 약 30 중량% 정도, 특히 바람직하게는 약 1~ 약 20 중량% 정도이다. 여기서 "화합물 A로 환산해서"란 화합물 A가 생리학적으로 허용 가능한 산부가염의 형태를 취하고 있는 경우 또는 화합물 A가 결정수를 가지고 있는 경우에 해당 산부가염에 부가한 산 또는 해당 결정수 상당양은 성분(i)의 중량에 포함되지 않는 것을 의미한다. 바꾸어 말하면, 화합물 A의 생리학적으로 허용 가능한 산부가염 또는 화합물 A의 수화물에 대해, 그의 중량을 등몰의 화합물 A(유리 염기 비수화물)의 중량으로 전환시켜서 계산한 것을 의미한다.

(ii) 점착제

본 발명의 점착제로는 고분자 점착제인 실리콘계 점착제, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제 등을 예시할 수 있다.

실리콘계 점착제로는 예를 들면, 폴리 디메틸 실록산, 디페닐 실록산 등의 실리콘 고무를 주성분으로 하는 것을 들 수 있다. 고무계 점착제로서는, 예를 들면, 천연 고무, 폴리 이소프로필렌 고무, 폴리 이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프로필렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등을 예시할 수 있다.

아크릴계 점착제로서는, 예를 들면, (메타) 아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 (공)중합체, 구체적으로는, 아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 중합체, 메타아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 중합체, 아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 공중합체, 메타아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 공중합체, 아크릴산 알킬 에스테르와 메타아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 공중합체를 들 수 있다. 이 (공)중합체는 상술한 바와 같은 2 종류 이상의 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르의 공중합체이어도 좋고, (메타) 아크릴산 알킬 에스테르와 공중합할 수 있는 관능성 모노머와 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르와의 공중합체d이어도 좋다.

여기서 「(메타) 아크릴산」이란, 「아크릴산 또는 메타아크릴산」, 혹은 「아크릴산 및/또는 메타아크릴산」을 의미하며, 「(공)중합체」란, 「중합체 또는 공중합체」 혹은 「중합체 및/또는 공중합체」를 의미한다.

(메타) 아크릴산 알킬 에스테르로는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수가 1 ~ 18의 알킬로 에스테르화 된 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르를 들 수 있으며, 구체적으로는 (메타) 아크릴산 메틸 에스테르, (메타) 아크릴산 부틸 에스테르, (메타) 아크릴산 헥실 에스테르, (메타) 아크릴산 옥틸 에스테르, (메타) 아크릴산 노닐 에스테르, (메타) 아크릴산 데실 에스테르 등을 들 수 있다. 관능성 모노머로서는 예를 들면, 수산기를 가지는 모노머 ((메타) 아크릴산 히드록시 에틸 에스테르 등), 카르복실기를 가지는 모노머(말레인산부틸, 크로톤산 등), 아미드기를 가지는 모노머((메타) 아크릴 아미드 등), 아미노기를 가지는 모노머(디메틸 아미노 아크릴산 에스테르 등), 피롤리돈 고리를 가지는 모노머(N－비닐-2－피롤리돈 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 아크릴계 점착제는 단독 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다. 또한, 다른 점착제와의 혼합물일 수 있다. 다른 점착제로는, 실리콘계 점착제, 고무계 점착제 등을 들 수 있다.

구체적인 바람직한 아크릴계 점착제로는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아크릴산-아크릴산 옥틸 에스테르 공중합체, 아크릴산 에스테르―초산 비닐 공중합체, 아크릴산 2－에틸 헥실-비닐 피롤리돈 공중합체, 아크릴산 2－에틸 헥실-메타크릴산 2-에틸 헥실-메타크릴산 도데실 공중합체, 아크릴산 에틸-메타크릴산 메틸 공중합체, 아크릴산-실크 피브리온 공중합체, 아크릴산 메틸-아크릴산 2-에틸헥실 공중합체 등이며, 예를 들면, 시판품으로서 산요 화성공업 주식회사제의 「POLYTHICK 410－SA」, 토요 잉크 제조 주식회사제의 「Oribain BPS－4849－40」, 내셔널 전분 ＆ 케미컬 사제 「DURO－TAK 87－2194(등록상표)」, 「DURO－TAK 387－2516(등록상표)」, 코스메디 제약 주식회사제 「MAS811」, 「MAS683」 및 「MAS955」등을 들 수 있다.

또한, 피부에 대해서 적당한 점착성을 갖게 하기 위해서, 필요에 따라서 경화제를 첨가할 수 있다. 경화제로는, 예를 들면, 시판품으로서 산요 화성공업 주식회사제의 「POLYTHICK SC-75」, 토요 잉크 제조 주식회사제의 「BHS8515」등을 예시할 수 있다. 그 배합량으로는, 점착제의 특성에 맞추어 적당하게 선택할 수 있으며, 예를 들면, 점착제 1 중량부에 대해서 0.001~0.05 중량부 정도이다.

점착제의 배합량으로는, 점착제 층으로부터 (i) 화합물 A 또는 생리학적으로 허용 가능한 산부가염, (iii) 젖산, (iv) 아래와 같은 특정의 첨가제 및 필요에 따라서 첨가되는 각종 제제화 성분 그 자체를 제외한 나머지이며, 그 양은 점착제 층을 완성시키는데 필요한 양이다. 따라서, 예를 들면, 점착제 층이 화합물 A를 약 10 중량%, 젖산과 아래와 같은 특정의 첨가제를 합쳐서 약 20 중량% 포함하는 경우, 점착제는 약 70 중량%가 된다.

여기서 이용하는 점착제의 점착성은 의료용의 첩부 제제로서 이용하는 정도의 것이며, 피부에 점착시키기 쉽고, 또 박리되기에도 특히 문제가 없는 정도의 점착성을 의도한다.

(iii) 젖산

젖산은 라세미체인 DL－젖산일 수 있고, 광학 활성체인 L－젖산 혹은 D－젖산일 수도 있다. 본 명세서에서 말하는 젖산은 이들 중에서 어느 하나이다.

본 발명의 첩부 제제에 배합되는 젖산의 배합량은 점착제층 100 중량%에 대해 약 0.01 중량%이상, 바람직하게는 약 0.1 중량%이상, 약 20 중량% 이하, 바람직하게는 약 15 중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 10 중량% 이하이며, 통상, 약 0.01 ~ 약 20 중량% 정도, 바람직하게는 약 0.1~ 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.1~ 약 10 중량%이다.

(iv) 첨가제

화합물 A를 함유하는 경피흡수용 첩부 제제에 대해, 젖산과, 젖산과 비교하여 화합물 A의 투과 촉진 효과가 낮은 특정의 첨가제를 조합해 함유시킬 경우 화합물 A의 투과량은 젖산만을 함유하는 제제 및 상기의 특정의 첨가제만을 함유하는 제제의 합계 투과량과 비교해서 현저하게 높아지는 것, 즉, 젖산과 특정 첨가제의 조합에 의해 투과 촉진에 대한 상승효과를 준다는 것을 발견하게 되었다.

본 발명에 이용되는 매우 적합한 특정의 첨가제로서는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 라우로마크로골, 크로타미톤, 모노스테아린산 소르비탄, 젖산 세틸, 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 세바신산 디에틸, 세스퀴올레인산 소르비탄, 난황 레시틴, 탄산 프로필렌, 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 프로필렌 글리콜, 옥틸 알코올 및 벤질 알코올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 라우로마크로골, 크로타미톤, 모노스테아린산 소르비탄, 젖산 세틸, 라우릴 알코올 및 세틸 알코올이며, 보다 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유 및 라우로마크로골이며, 그 중에서 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 프로필렌 글리콜, 참깨유 및 라우로마크로골이 더욱 바람직하다.

본 발명으로 사용할 수 있는 참깨유는 참깨의 종자를 압착해서 얻을 수 있는 오일이며, 생 참깨의 종자로부터 유래된 오일, 볶은 참깨의 종자로부터 유래된 기름 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또, 「참깨유」으로서 식품용이나 의약용 등으로 시판되고 있는 시판품을 이용할 수도 있다.

상기 특정의 첨가제는, 단독, 또는 2종 이상 조합해서 이용할 수 있다. 특히, 예를 들면, 참깨유 단독 또는 참깨유와 α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르의 조합도 바람직하다.

해당 특정의 첨가제의 배합량은 젖산 1 중량부에 대해 0.5 ~ 20 중량부가 통상적이지만, 바람직하게는, 0.8 ~ 12 중량부이다. 본 발명의 첩부 제제에 배합되는 해당 특정의 첨가제의 배합량은 젖산과의 합계로서 점착제층 100 중량%중에 통상적으로 약 0.1~ 약 60 중량% 정도, 바람직하게는 약 0.1~ 약 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3~ 약 40 중량%이다.

제제화 성분

본 발명의 첩부 제제에 있어서의 점착제층에 특히 지장이 없는 한 첩부 제제의 제조에 이용되는 약학적으로 허용 가능한 제제화 성분을 배합할 수 있다. 이러한 성분으로서는, 배합해도 부적당하지 않고, 배합의 필요성이 있는 것이라면 어떤 성분이라도 좋은데, 예를 들면, 안정화제, 점착 부여제, 가소제, 향료, 충전제, 증점제, 경화제 등을 예시할 수 있다.

안정화제로는 이들에 한정하는 것은 아니지만, 예를 들면, 아스코르빈산, 알긴산나트륨, 알긴산 프로필렌 글리콜, 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸 히드록시 아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 갈산 프로필, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 부틸, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 메틸, 2－메르캅토 벤즈 이미다졸 등을 들 수 있다.

점착 부여제로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 에스테르 검, 글리세롤, 수소 첨가 로진의 글리세롤 에스테르, 석유 수지, 로진, 폴리부텐 등을 들 수 있다. 가소제로는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 폴리부텐, 글리세롤, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 향료로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, dl－멘톨, 오렌지유, 박하유, 레몬유, 로즈유 등을 들 수 있다. 충전제로는 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 산화 티탄, 산화 아연, 아크릴산 전분 100 등을 들 수 있다.

증점제로서는, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오스, 카라기난, 펙틴, 폴리(N－비닐아세트아미드), N－비닐아세트아미드와 아크릴산 나트륨의 공중합체 등을 들 수 있다

추가로 점착제중에서 의약적으로 유효 성분에 대해 화합물 A 이외의 다른 의약적으로 유효 성분을 포함하고 있어도 좋다. 예를 들면, 다른 할로페리돌, 크로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 아미술프라이드, 이로페리돈, 칼리프라진, 세르틴돌, 조테핀, 팔리페리돈, 비페프루녹스 등의 항정신병약 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 첩부 제제

본 발명에 있어서의 첩부 제제는 지지체, 지지체의 한 면에 형성된 상술한 점착제층, 점착제층의 지지체와 접촉하지 않는 다른 면에 적당한 박리 라이너로 이루어져 있다. 사용시에 이 박리 라이너를 박리하고, 해당 첩부 제제의 점착제층을 피부에 점착시키는 것으로 경피투여가 수행되게 된다.

본 발명의 첩부 제제는 경피흡수된 유효 성분을 전신 혈류에 도달시켜 약효를 기대하는 전신 작용형 외용제이다.

본 발명의 첩부 제제는 상술한 바와 같이 테이프 제제, 패치 제제, PAP 제제, 플라스터 제제 등을 포함하며 바람직하게는, 테이프 제제 또는 패치 제제이다.

지지체로는, 약물을 투과하지 않거나 혹은 투과하기 어려운 소재의 것, 또는 약물의 방출에 영향을 미치지 않는 것 혹은 약물의 방출에 영향을 미치기 어려운 것이면 특히 한정하지 않고, 신축성 또는 비신축성의 것일 수 있다. 예를 들면, 이들에 한정하는 것은 아니지만 에틸 셀룰로오스, 나일론, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리에스텔, 폴리프로필렌 등의 수지 필름 및 이들의 조합물을 예시할 수 있다. 또, 점착제층이 형성되지 않는 지지체의 한 면에 PET 등의 부직포가 형성되고 있어도 좋다. 또, 단층 구조의 지지체, 복수의 소재가 적층된 구조의 지지체일 수 있다. 지지체는 무색 투명하고 백색 또는 살색 등으로 착색한 것일 수 있다. 백색 또는 살색 등으로 착색한 지지체는 지지체의 표면을 색소로 코팅하거나 지지체중에 색소 또는 안료 등을 균일하게 반죽하여 함유되게 할 수 있다.

점착제층이 형성되는 지지체면은, 예를 들면, 코로나 방전 처리, 플라스마 처리, 산화 처리, 헤어라인 가공, 샌드 매트 가공 등의 표면 처리를 행하는 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부 제제는 통상의 방법으로 제조할 수가 있다. 예를 들면, 마츠모토 미츠오 감수(1985)의 「경피적용 제제 개발 메뉴얼」에 기재된 플라스터제의 제조에 관한 항목에 따라 제조할 수가 있다. 또, 예를 들면, 「경피치료 시스템용 첩부제제의 제조 장치의 개발(멤브레인, 32(2), 116-119 (2007))」에 기재한 장치, 방법 등에 의해 제조할 수가 있다.

구체적으로는, 본 발명의 첩부 제제의 제조에 대해, 점착제층을 형성하려면, 통상의 점착 테이프의 제조 방법을 적용할 수 있다. 그 대표적인 예로는 용제 도공법이며, 이외에도 핫-멜트 도공법, 전자선 경화 에멀젼 도공법 등이 이용된다.

점착제층을 용제 도공법으로 형성하려면, 예를 들면, 화합물 A 또는 그 산부가염, 점착제를 포함한 혼합액 및 젖산 및 첨가제, 필요에 따라서 경화제 등의 제제화 성분과 유기용매를 혼합하여 점착제층 혼합액을 조제하고, 해당 혼합액을 지지체 또는 박리 라이너의 한 면에 도포한 후, 건조시켜 유기용매를 제거하고, 건조 전후에 어떤 타이밍에 박리 라이너 또는 지지체를 점착시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 얻어진 점착제층의 두께는 약 10 ~ 약 400㎛ 정도, 바람직하게는 약 20~ 약 200㎛정도의 범위이다. 그러나, 해당 점착층의 두께는 이러한 범위에 제한되지 않고, 이들보다 두껍거나 얇아도 본 발명의 범위 내에 있다.

점착제층의 표면을 피복하는 박리 라이너로는 적당하게 선택되지만, 그 표면에 박리 성능을 가지는 박리층을 형성한 것, 이들에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 실리콘 수지 처리 등을 한 종이 라이너나 플라스틱 필름 등을 들 수 있다.

이와 같이 얻어진 본 발명의 첩부 제제는 투여량 등의 요인에 맞추어 적당한 크기로 제조할 수 있고 또는 절단하여 그러한 형태로 만들 수 있다. 이러한 크기의 첩부 제제는 실제로 붙이는 크기보다 큰 테이프로 하고 있어도 좋고, 또 반대로 작은 테이프로 할 수 있으며, 사용할 즈음에 적당하게 잘라서 사용하거나 적당한 매수를 늘어놓아 점착시킬 수 있다. 첩부되는 신체의 부위는 특히 제한하는 것은 아니지만, 예를 들면, 팔, 어깨, 목, 등, 허리, 복부, 흉부, 엉덩이, 다리 등을 들 수 있다. 본 발명의 첩부 제제는 첩부 제제에 관한 정보를 기재한 기재물과 함께 포장되어 유통된다. 기재물은 패키지상에 표시해도 좋고, 패키지 내에 지시서를 포함해도 좋다. 여기서, 「첩부 제제에 관한 정보」로서는, 예를 들면, 정신 분열증의 치료에 사용할 수가 있고 또는 사용해야만 한다라고 말한 정보를 포함한다.

이하의 실시예, 참고예, 시험예 등을 들어 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들로 한정되지 않는다. 덧붙여 이하의 실시예 등에 대해 「%」라고 있는 것은 「중량%」를 의미한다.

지지체는, 후지모리 공업 주식회사제의 25㎛ 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 사용하였다. 박리 라이너는 후지모리 공업 주식회사제의 Bynasheet 64 S－018 B를 사용하였다. 또한, 젖산은 DL－젖산을 사용하였다.

실시예 1

아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 38%) 4.25 g, 경화제(POLYTHICK SC－75, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 75 중량%) 9.0 mg, 초산에틸 1.2㎖ 및 점착제층 내의 함유율이 각각 5%가 되는 양으로 젖산과 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르를 각각 혼합했다. 이 혼합액에 점착제층 내의 함유율이 9%가 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반했다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 60㎛가 되도록 지지체상에 산포하고, 실온에서 1일간 건조했다. 그 후, 박리 라이너를 점착시켜서 테이프 제제를 제조하였다.

실시예 2~22

실시예 1의 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르 대신에 표 1에 나타낸 여러 가지의 첨가제를 이용하여 테이프 제제를 제조하였다.

참고예 1

아크릴계 점착제(POLYTHICK 410－SA, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 38 중량%) 4.25 g, 경화제(POLYTHICK SC－75, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 75 중량%) 9.0 mg, 초산에틸 1.2 ml 및 점착제층 내의 함유율이 10%가 되도록 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르를 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 내의 함유율이 9%가 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 60㎛가 되도록 지지체 상에 산포하고 실온에서 1일 동안 건조하였다. 그 후, 박리 라이너를 접착시켜서 테이프 제제를 제조하였다.

참고예 2~25

참고예 1의 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르 대신에 표 1에 나타낸 여러 가지의 첨가제를 이용하여 동일한 방식으로 테이프 제제를 제조하였다.

비교예 1및 2

실시예 1의 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르 대신에 글리세롤 혹은 세탄올-스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 혼합 왁스를 이용하여 테이프 제제를 제조하였다(각각 비교예 1, 비교예 2).

시험예 1

무모쥐 피부 투과 실험

In vitro 확산 셀을 이용하여, 5주에서 6주령의 무모쥐의 복부의 피부에 대해 실시예 1~22, 참고예 1~25, 및 비교예 1, 2로 얻어진 테이프 제제에 대한 화합물 A의 피부 투과성을 조사하였다. 즉, 투과 면적 1.13㎠의 In vitro 확산 셀에 무모쥐의 피부를 세트하고, 리시버액으로서 폴리에틸렌 글리콜 200(매크로 골 200)과 인산 완충액의 2：1 혼합액 0. 75㎖를 사용하여 도너측의 피부에 각 제제를 점착시켰다(n=4). 24시간에 걸쳐 37℃ 보온하에서 리시버액을 교반한 후, 리시버액 중의 화합물 A 농도를 고속 액체 크로마토그래피(컬럼：YMC　AM312　ODS　5㎛(6 mmψx150 mm；YMC), 이동상：0.01 mol/l　도데실 황산 Na-함유 수용액(인산으로 pH 2.4로 조정)：아세트니트릴：메타놀 (2：5：3), 컬럼 온도：40℃, 유속：1.0 ml/분)에 의해 측정하였다. 각 제제에서 화합물 A의 투과량을 결정하였다. 그 결과를 표 1에 나타냈다.

(주석) 「젖산과 첨가제의 조합에 의한 투과성에 대한 상승효과」는 「젖산 5%와 첨가제 5%를 조합하여 첨가한 조제에서의 화합물 A의 투과량(c)」를「젖산 10%만을 첨가한 조제에서의 화합물 A의 투과량(a)」과「첨가제 10% 만을 첨가한 조제에서의 화합물 A의 투과량(b)」의 평균값으로 나누어서 얻어진 값, 즉 (c) ÷Ave [(a), (b)]이다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 얻어진 투과성의 데이터로부터, 「젖산과 첨가제의 조합에 의한 투과성의 상승효과」의 값, 즉, (c)÷Aｖe[(a), (b)]는, 1 보다 분명하게 크다. 이것은 젖산과 첨가제를 조합하는 것에 의해 화합물 A의 피부 투과성을 상승적으로 촉진한다고 하는 본 발명의 우수한 특징을 나타내는 것이다. 이것으로부터 첩부 제제에 있어서의 화합물 A의 피부 투과성은, 첨가제로서 젖산 및 특정의 첨가제의 조합으로부터 되는 실시예 1~22 등의 것을 사용한 경우에, 특히 현저하게 향상되는 것을 알았다.

실시예 23~29

실시예 1와 동일한 방법으로, 표 2에 기재한 각 원료를 이용하여 테이프 제제를 제조하였다.

즉, 예를 들면, 표 2의 실시예 23에서, 아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 38중량%) 3.72 g, 경화제(POLYTHICK SC－75, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 75 중량%) 7.0 mg, 초산에틸 1.2 ㎖, 및 점착제층 내의 함유율이 각각 4%과 16%가 되는 것과 같은 양의 젖산과 참깨유를 혼합했다. 이 혼합액에 점착제층 내의 함유율이 9%가 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 60㎛가 되도록 지지체 상에 산포하고, 실온에서 1일 동안 건조하였다. 그 후, 박리 라이너를 점착시켜서 테이프 제제를 제조하였다.

참고예 26~33

참고예 1과 같은 방법으로 표 2에 기재한 각 출발 원료를 이용하여 테이프 제제를 제조하였다.

즉, 예를 들면, 표 2의 참고예 27에서 아크릴계 점착제(POLYTHICK 410－SA, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 38 중량%) 3.93 g, 경화제(POLYTHICK SC－75, 산요 화성공업 주식회사제, 고형분 75 중량%) 8.0 mg, 초산에틸 1.2 ㎖ 및 점착제층 내의 함유율이 16%가 되도록 참깨유를 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 내의 함유율이 9%가 되도록 화합물 A를 첨가하여 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 60㎛가 되도록 지지체상에 산포하고 실온에서 1일 동안 건조하였다. 그 후, 박리 라이너를 점착시켜서 테이프 제제를 제조하였다.

시험예 2

시험예 1과 동일한 방식으로 In vitro 확산 셀을 이용하여 무모쥐의 복부의 피부에 대해서 실시예 23~29 및 참고예 26~33에서 얻어진 테이프 제제에 있어서의 화합물 A의 피부 투과성을 조사했다. 결과를 표 3에 나타내었다.

표 3에 나타낸 바와 같이, 젖산과 특정의 첨가제의 일례인 참깨유를 함유 하는 본 발명의 제제에 있어서의 화합물 A의 투과량은, 적어도 참깨유가 젖산의 12배까지의 범위로 첨가된 경우, 젖산이 그것과 같은 함량을 단독으로 함유하는 참고예의 제제, 및 참기름이 그것과 같은 함량을 단독으로 함유하는 참고예의 제제에 있어서의 각 화합물 A의 투과량의 합계보다 분명하게 높아졌다. 이것은, 적어도 상기 배합비에 대해 젖산과 해당 특정의 첨가제를 조합하는 것에 의해 화합물 A의 피부 투과성을 상승적으로 촉진한다고 하는 본 발명의 우수한 특징을 나타내는 것이다.

실시예 30

아크릴계 점착제(DURO－TAK　387－2516(등록상표), 내셔널 전분 ＆ 케미컬 사제, 고형분 41.5%) 3.90 g, 초산에틸 1.2㎖, 점착제층 내의 함유율이 각각 5%가 되도록α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르와 젖산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 내의 함유율이 9%가 되도록 화합물 A를 첨가하고 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 60㎛가 되도록 지지체상에 산포하고 실온에서 3일 동안 건조하였다. 그 후, 박리 라이너를 점착시켜서 테이프 제제를 제조하였다.

실시예 31

실시예 30에서 α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르 대신에 아디핀산 디이소프로필을 사용하여 테이프 제제를 제조하였다.

시험예 3

시험예 1과 동일한 방식으로 In vitro 확산 셀을 이용하여 무모쥐의 복부의 피부에 대해서 실시예 30 및 31로부터 얻어진 테이프 제제에서의 화합물 A의 피부 투과성을 조사하였다. 결과를 표 4에 나타냈다.

실시예 32

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(Quintac 3421, 일본 제온 주식회사제) 0.4 g, 유동 파라핀 0.4 g, 폴리부텐(HV－300, 일본 석유화학 주식회사제) 0.3 g, 지환족 포화 탄화수소 수지(ARKON P－100, 아라카와 화학공업 주식회사제) 0.5 g, 톨루엔 3.0 ㎖, 점착제층 내의 함유율이 각각 5%가 되도록 참깨유와 젖산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 내의 함유율이 10%가 되도록 화합물 A를 첨가하여 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 60㎛가 되도록 지지체상에 산포하고 실온에서 7일 동안 건조하였다. 그 후, 박리 라이너를 점착시켜서 테이프 제제를 제조하였다.

본 발명의 첩부 제제에 의하면, 젖산 및 특정의 피부 투과 촉진제로부터 되는 첨가제의 배합에 의해 피부 투과성을 현저하게 향상시킬 수가 있다. 이것에 의해 첩부 제제의 소형화가 가능해져 사용성 및 경제성이 우수한 실용상 매우 적합한 첩부 제제를 제공할 수가 있다.

이상, 본 발명의 몇가지 구현예를 상세하게 설명했지만, 당업자이면 예시한 특정의 구현예를 본 발명의 교시와 이점으로부터 실질적으로 벗어남이 없이 여러가지 수정 및 변경을 이루는 것이 가능할 것이다. 따라서, 이러한 수정 및 변경은 모두 후술하는 청구의 범위에서 청구하는 본 발명의 정신과 범위내에 포함된다고 할 수 있다.

본 출원은, 일본특허출원 제2011－021197호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되어 있다.

Claims

지지체와 해당 지지체의 한 면에 점착제 층을 가지는 첩부 제제에서, 해당 점착제 층은
(i) 2－(4－에틸-1－피페라지닐)－4－(4－플루오로 페닐)－5, 6, 7, 8, 9, 10－헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(이하, 「화합물 A」라 칭함) 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 산부가염,
(ii) 점착제,
(iii) 젖산, 및
(iv) 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 라우로마크로골, 크로타미톤, 모노스테아린산 소르비탄, 젖산 세틸, 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 세바신산 디에틸, 세스퀴올레인산 소르비탄, 난황 레시틴, 탄산 프로필렌, 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아린산 프로필렌 글리콜, 옥틸 알코올 및 벤질 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류의 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항에 있어서, 상기 첨가제는 폴리에틸렌 글리콜 모노-p－이소옥틸페닐 에테르, 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 초산, 프로필렌 글리콜, 참깨유 및 라우로마크로골로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 첨가제는 아디핀산 디이소프로필, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 올레인산, 프로필렌 글리콜, 참깨유 및 라우로마크로골로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가제는 참깨유로 이루어진 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 점착제 층에서 젖산의 함유량은 0.01 ~ 20 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 첨가제는 상기 젖산 1중량부에 대해 0.5 ~ 20 중량부의 비율로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제6항에 있어서, 상기 첨가제는 상기 젖산 1 중량부에 대해 0.8 ~ 12 중량부의 비율로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 점착제 층중에서 젖산 및 첨가제의 함유량의 합계가 0.1 ~ 60 중량%인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘계 점착제로부터 선택되는 적어도 한 종류인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제9항에 있어서, 상기 점착제는 아크릴계 점착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제는 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르를 주체로 하는 (공)중합체 및 (메타) 아크릴산 알킬 에스테르와 관능성 모노머와의 공중합체로부터 선택되는 적어도 한 종류인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 점착제는 고무계 점착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제9항 또는 제12항에 있어서, 상기 고무계 점착제는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 한 종류인 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 점착제 층은 화합물 A로 환산해서 0.5 ~ 40 중량%의 농도로 성분(i)을 함유하는 것을 특징으로 하는 첩부 제제.
정신분열증을 대상 질환으로 하는 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 첩부 제제.