WO2006118245A1 - 皮膚再生促進剤 - Google Patents

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skin
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Yoko Yamaguchi
Rie Igarashi
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Japan Science And Technology Agency
Nanoegg Research Laboratories, Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel skin regeneration promoting agent that exerts an effect when applied externally.
  • the skin consists of the epidermis and dermis, and the epidermis is stratified in the order of the basal layer, spiny layer, granule layer, and stratum corneum from the inside.
  • the keratinocytes that make up the epidermis are metabolized (turnover) in which basal cells generated by cell division differentiate into spinous cells, granule cells, and keratinocytes in this order, and then detach as horn pieces from the surface. (The cycle is said to be 28 days with healthy skin). If this turnover is not carried out normally, it will cause various problems, such as aging of the skin and the phenomenon that melanin produced by pigment cells in the epidermis is not discharged and remains as a spot (pigmentation). Become. Therefore, it is very important from the medical and cosmetic aspects that the epidermis turnover is performed normally and the skin is always regenerated.
  • dipropylendalicol dipropylendalicol, hexylenedalicol, isoparaffin, sodium lauryl sulfate, ethylene oxide adduct of lauryl alcohol, polyethylene glycol fatty acid ester
  • Non-patent Document 1 and Non-patent Document 2 Polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, propyl carbonate, sodium pyrrolidone carboxylate, urea, lactic acid, sodium lactate, lecithin, dimethyl sulfoxide, pyrrolidone rubonic acid ester, nicotinic acid ester, N-methylproline ester, oleic acid cholesteryl ester, Amamine oxide or the like is blended into an external preparation as a transdermal absorption enhancer.
  • the present inventors have energetically conducted research and development of a skin regeneration promoter. As a result, retinoic acid is encapsulated in nanometer-order capsules (nanoparticles), and the surface of the skin is encapsulated. It has been found that retinoic acid can be transdermally absorbed efficiently and in a sustained release without blending a transdermal absorption enhancer (Non-patent Document 1 and Non-patent Document 2).
  • Non-Patent Document 1 New nanotechnology for transdermal delivery, Yoko Yamaguchi, Bio Bencher, IV, No. 6, pp. 62–64, 2004
  • the skin regeneration-promoting agent comprising the above-mentioned retinoic acid-encapsulated nanoparticles as an active ingredient is expected to be clinically applied because it has a high effect and has little irritation to the skin of retinoic acid.
  • the search for better skin regeneration promoters is meaningful.
  • an object of this invention is to provide a novel skin regeneration promoter.
  • lyotropic liquid crystal itself intended to be used as a base material has a skin regeneration promoting action. It was.
  • lyotropic liquid crystals are known as a base material for topical medicines and cosmetics (for example, Patent No. 2547151 and Patent No. 3459253), a document describing or suggesting that lyotropic liquid crystals have an action of promoting skin regeneration. Does not exist.
  • the skin regeneration-promoting agent of the present invention made based on the above findings is characterized in that, as described in claim 1, lyotropic liquid crystal is an active ingredient.
  • the skin regeneration promoter according to claim 2 is the skin regeneration promoter according to claim 1, wherein the lyotropic liquid crystal contains 5 wt% to 80 wt% of a surfactant and 5 wt% to 80 wt% of water. It is characterized by that.
  • the skin regeneration promoting agent according to claim 3 is characterized in that, in the skin regeneration promoting agent according to claim 2, the surfactant is a nonionic surfactant and Z or lecithin.
  • the skin regeneration promoter according to claim 4 is the skin regeneration promoter according to claim 3, wherein the nonionic surfactant is a polyoxyethylene alkyl ether, a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, a polyoxyethylene hydrogenated castor oil. It is characterized by at least one force selected.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 5 is the skin regeneration-promoting agent according to claim 2, wherein the lyotropic liquid crystal further contains 1% by weight to 80% by weight of oil.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 6 is characterized in that in the skin regeneration-promoting agent according to claim 5, the oil is squalane.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 7 is the skin regeneration-promoting agent according to claim 2, wherein the lyotropic liquid crystal further contains 1% to 55% by weight of a polyhydric alcohol.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 8 is the skin regeneration-promoting agent according to claim 7, characterized in that the polyhydric alcohol is glycerin.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 9 is characterized in that, in the skin regeneration-promoting agent according to claim 2, the lyotropic liquid crystal further contains 0.01 to 10% by weight of an auxiliary surfactant.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 10 is characterized in that the auxiliary surfactant is cholesterol compared to the skin regeneration-promoting agent according to claim 9.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 11 is the same as the skin regeneration-promoting agent according to claim 1, V, a substance having a keratinocyte separation / proliferation-promoting action on lyotropic liquid crystal, and Z or melanin pigment production inhibition.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 12 is characterized in that, in the skin regeneration-promoting agent according to claim 11, a substance having an action of promoting differentiation and proliferation of keratinocytes Retinal, 3-dehydr Loretinal, retinoic acid, 3-dehydroretinoic acid, retinoic acid analogue, retinoyl, retinol fatty acid ester, 3-dehydroretinol fatty acid ester power is at least one selected.
  • the skin regeneration promoting agent according to claim 13 is the skin regeneration promoting agent according to claim 11, wherein the substance having a melanin pigment production inhibitory action is selected from ascorbic acid darcoside, arbutin, superoxide dismutase. It is characterized by being one.
  • the skin regeneration-promoting agent according to claim 14 has a function of promoting keratinocyte separation and growth and a Z or melanin pigment production-inhibiting effect in addition to the skin regeneration-promoting agent according to claim 11. It is characterized in that the substance is blended in the form of being encapsulated inside the divalent metal inorganic acid salt fine particles.
  • a skin regeneration-promoting agent as a novel medicinal use of a lyotopically picked liquid crystal that has been used as a base material for externally used pharmaceuticals and cosmetics.
  • the agent exhibits an excellent inhibitory effect on skin aging and the occurrence of spots.
  • skin mainly means the epidermis, but does not exclude mucous membranes.
  • FIG. 1 Incorporating the retinoic acid of (A) of Example 1! / Wow! / Is a cross-sectional photograph of skin coated with lyotropic liquid crystal.
  • FIG. 2 is a cross-sectional photograph of the skin coated with lyotropic liquid crystal containing retinoic acid-encapsulated nanoparticles of (B).
  • FIG. 3 (C) is a cross-sectional photograph of the skin where nothing is applied.
  • FIG. 4 is a graph showing changes in HB-EGF production when each of the four types of lyotropic liquid crystals in Example 2 is applied, and HB-EGF production in the skin where nothing is applied.
  • FIG. 5 is a cross-sectional photograph of the skin to which each of four types of samples including a lotion containing a lyotropic liquid crystal compounded in three ratios in Example 3 and a lotion base alone are applied.
  • FIG. 6 A cross-sectional photograph of the skin and the cross-section of the skin on which each of the four samples of the lyotropic liquid crystal and its constituent components, surfactant, oil, and polyhydric alcohol in Example 4 were applied. It is a photograph.
  • FIG. 7 is a cross-sectional photograph of the skin to which each of four types of samples including a lotion containing lyotropic liquid crystal and a lotion base compounded in three ratios in Example 5 were applied.
  • FIG. 8 is a graph showing changes over time in skin viscoelasticity when lyotropic liquid crystal is applied in Example 6.
  • FIG. 9 is a photograph of the surface of keratinocytes on the skin to which two types of samples containing only a lotion containing a lyotropic liquid crystal and a lotion base in Example 7 were applied.
  • FIG. 10 is a graph showing the time course of stratum corneum moisture content.
  • FIG. 11 is a cross-sectional photograph of the skin coated with the lyotropic liquid crystal of Formula 1 in Example 9.
  • FIG. 12 is a cross-sectional photograph of the skin to which the lyotropic liquid crystal of Formula 2 was applied.
  • FIG. 13 A cross-sectional photograph of the skin with nothing applied.
  • the skin regeneration-promoting agent of the present invention is characterized by comprising a lyotropic liquid crystal as an active ingredient.
  • the lyotropic liquid crystal in the present invention is a coexisting system of a surfactant (an amphiphilic molecule having a hydrophilic part and a hydrophobic (lipophilic) part in the molecule) and water. It means a liquid crystal state (a state in which the molecular arrangement has a certain fluidity like a liquid while maintaining a certain regularity like a crystal) depending on the mixing ratio and temperature of the two.
  • lyotropic liquid crystal water is added to a solid-state surfactant having a crystalline structure in which hydrophobic portions (hydrophobic groups such as alkyl groups) face each other in a predetermined temperature range.
  • the part loses regularity due to thermal motion and becomes a liquid state, but this time the hydrophilic part acts by hydrogen bonding and maintains a long period to take an associative structure (hexagonal structure, lamellar structure, etc.) (If necessary, see “Toshiyuki Suzuki, Liquid Crystal, Vol. 2, 194–201, 1998”).
  • Surfactant which is a constituent of lyotropic liquid crystal, is used in combination with water in a coexisting system with water. If it can form a liquid crystal state (especially, a periodic structure with an interplanar spacing of ⁇ ! To 800 nm is desirable) depending on the mixing ratio and temperature, it is not particularly limited.
  • the surfactant may be any type of cationic, amphoteric, or amphoteric, or it may be a naturally occurring surfactant such as lecithin (egg yolk lecithin or soy lecithin) or saponin. .
  • a single surfactant may be used alone, or a plurality of surfactants may be mixed and used.
  • Nonionic surfactants include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl phenol ether, alkyl darcoside, polyoxyethylene fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Fatty acid alkanolamide, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • key-on surfactants include soaps (such as sodium and potassium salts of fatty acids), alkylbenzene sulfonates (such as sodium salts), higher alcohol sulfates (such as sodium salts), and polyoxyethylene alkyl ethers.
  • Cationic surfactants include alkyltrimethyl ammonium salts (such as chloride), dialkyldimethyl ammonium salts (such as chloride), alkyldimethylbenzyl ammonium salts (such as chloride), amine salts (such as chloride). Acetate, hydrochloride, etc.).
  • amphoteric surfactants include alkylamino fatty acid salts (such as sodium salts), alkylbetaines, and alkylamine oxides.
  • the proportion of the surfactant in the lyotropic liquid crystal is preferably 5 to 80% by weight, more preferably 7 to 70% by weight, and even more preferably 10 to 65% by weight.
  • Surfactant HLB value is preferably 8 or more, more preferably 10 or more, and even more preferably 12 or more
  • Distilled water or the like can be used as water as a constituent component of the lyotropic liquid crystal.
  • Water may contain an organic solvent compatible with water, such as ethanol or isopropanol.
  • the proportion of water in the lyotropic liquid crystal is preferably 5% to 80% by weight, more preferably 10% to 60% by weight, and even more preferably 13% to 50% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal may contain an oil component in addition to the surfactant and water. By containing oil, the liquid crystal structure approximates to the lamellar structure formed by intercellular lipids in the stratum corneum, making it easier to cause phase transition of intercellular lipid structures when applied to the skin surface. Excellent skin regeneration promoting effect.
  • Oils include wheat germ oil, corn oil, castor oil, castor oil, soybean oil and other vegetable oils, silicone oil, isopropyl myristate glyceryl trioctanoate, diethylene glycol monopropylene pentaerythritol ether, and pentaerythrityl tetraocta. Ester oil such as noate, squalane
  • the proportion of oil in the lyotropic liquid crystal is preferably 1 to 80% by weight, more preferably 5 to 70% by weight, and even more preferably 10 to 65% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal may contain a polyhydric alcohol.
  • polyhydric alcohol such as polyethylene glycol and polyalkylene glycol, glycerin, propylene glycol, 1,3 propanediol, 2-butene 1,4-diol, pentane 1,5 diol, 2,2 dimethylpropane 1 , 3 diol, 3-methylpentane 1,5 diol, pentane 1,2 diol, 2, 2, 4 trimethylpentane 1,3 diol, 2 methylpropane 1,3 diol, hexylene glycol, 1,3 butylene glycol , Dipropylene glycol, polyethylene glycol, triethylene glycol and the like.
  • a single polyhydric alcohol may be used alone, or a plurality of types may be mixed and used.
  • the proportion of polyhydric alcohol in the lyotropic liquid crystal is preferably 1% to 55% by weight, more preferably 3% to 52% by weight, and further preferably 5% to 50% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal may contain cholesterol or the like as an auxiliary surfactant.
  • the auxiliary surfactant even when a wide variety of surfactants are used, it is possible to reduce the curvature of the interface film, thereby facilitating the formation and stability of the liquid crystal structure.
  • the proportion of the cosurfactant in the lyotropic liquid crystal is preferably 0.01% to 10% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal can be prepared by mixing a surfactant or water as its constituent components at a predetermined ratio at a predetermined temperature. If necessary, the operation may be performed when the components are heated temporarily before or after mixing.
  • the skin regeneration-promoting agent of the present invention may contain a substance having a keratinocyte differentiation-promoting action or a melanin production inhibitory action in lyotropic liquid crystals.
  • the skin regeneration-promoting agent of the present invention exhibits an even more excellent inhibitory effect on skin aging and the occurrence of spots.
  • the compounding amount of these substances is, for example, 0.01% to 50% by weight with respect to the lyotropic liquid crystal. Retinal, 3-dehydroretinal, retinoic acid, 3-dehydroretinoic acid, retinoic acid analogs, retinol, retinol fatty acid ester, 3-dehydroretinol fatty acid ester, etc.
  • substances that have keratinocyte differentiation 'proliferation promoting action are listed as substances that have keratinocyte differentiation 'proliferation promoting action. It is done.
  • substances having an inhibitory action on melanin pigment production include ascorbic acid darcoside, arbutin, superoxide dismutase and the like. These substances may be blended by dispersing themselves in lyotropic liquid crystals and incorporating them between phases of the liquid crystal structure, or divalent metal inorganic acid salt fine particles, for example, having a diameter of ⁇ ! ⁇
  • divalent metal inorganic acid salt fine particles for example, having a diameter of ⁇ ! ⁇
  • fine particles (nanoparticles) in which these substances are encapsulated may be uniformly dispersed in lyotropic liquid crystal and incorporated between phases of the liquid crystal structure.
  • lyotropic liquid crystal interfacial film
  • the physical and physical stability of the substance incorporated between the phases is increased. Can be improved.
  • the skin regeneration-promoting agent of the present invention contains lyotropic liquid crystal that has been used as a base material for externally used pharmaceuticals and cosmetics as an active ingredient, it may be directly applied to the skin surface as an external preparation, It may be dispersed in an ointment base, cream base or lotion base and applied to the skin surface. Needless to say, well-known ingredients such as preservatives, moisturizers and antioxidants may be appropriately added during formulation.
  • Example 1 Example 1:
  • a colored guinea pig with melanin-producing cells (Weiser Maples, 6 weeks old, male) is shaved, and the shaved portion is washed with lukewarm water and then washed with lukewarm water. 30 mg of was applied.
  • Two days after the application date under the irradiation of either UVA, UVB, UVA or UVB the skin of the area where the lyotropic liquid crystal has been applied is collected, the slice is fixed with formalin, embedded in paraffin, and melanin It was stained by the Fontana Masson method, which dyes the pigment in black, and the skin regeneration promoting action was evaluated.
  • Fig. 1 shows a cross-sectional photograph of the skin.
  • FIG. 3 shows a cross-sectional photograph of the skin.
  • the lyotropic liquid crystal itself showed an effect of increasing HB-EGF production, and this effect was enhanced by adding retinoic acid, regardless of the formulation.
  • the lyotropic liquid crystals (a) to (u) were excellent in the storage stability of retinoic acid, and retinoic acid remained at 95% or more even after 80 days from the preparation.
  • Lyotropic liquid crystal (atRAZ liquid crystal) formulated to 1%
  • a lotion preparation prepared by blending the lyotropic liquid crystal of Example 1 (A) with a self-prepared lotion base (emulsion) 10%, 20%, 30% (weight ratio), and a lotion base
  • the four samples of mino acids were applied on the back of the ddY mouse (5 weeks old, male) and then washed with lukewarm water at a rate of 13.5 mgZcm 2 for 4 days.
  • the skin to which the sample was applied was collected on the day, and the sections were fixed with formalin, embedded in paraffin, and stained with hyaluronic acid (colloidal iron) to evaluate the skin regeneration promoting action.
  • Fig. 5 shows cross-sectional photographs of the skin to which each sample was applied. As is clear from Fig. 5, the degree of thickening of the epidermis was dependent on the amount of lyotropic liquid crystal.
  • Example 6 The skin regeneration promoting effect of the four types of samples was evaluated in the same manner as in Example 3 except that Ki-67 staining (a marker indicating that the cells are in a proliferative state) was used instead of hyaluronic acid staining.
  • Fig. 7 shows cross-sectional photographs of the skin where each sample was applied. As is clear from FIG. 7, the number of proliferating cells is significantly increased in the skin coated with the lotion prepared by blending the lyotropic liquid crystal, which promotes skin regeneration of the lyotropic liquid crystal. It was suggested that the action was partly due to the growth promoting action on basal cells. [0028]
  • Ki-67 staining a marker indicating that the cells are in a proliferative state
  • Example 1 (A) Before applying the lyotropic liquid crystal of Example 1 (A) to the human (female) buttocks at a rate of lOmg / cm 2 , 30 seconds, 5 minutes, 30 minutes, 1 hour after application Later, the skin viscoelasticity was evaluated by measuring the tensile strength and the degree of return when the skin was aspirated with negative pressure (400mba) using a cute meter and then released immediately. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 8, by applying the lyotropic liquid crystal of Example 1 (A), the viscoelasticity of the skin decreased over time until 30 minutes after application. It increased and remained the same until 5 hours (not shown). The above results were thought to be due to skin softness caused by stratum corneum structural changes.
  • a lotion preparation prepared by blending the lyotropic liquid crystal of Example 1 (A) with a self-prepared lotion base (emulsion) at a ratio (weight ratio) of 30%, and two types of samples containing only the lotion base, After applying an appropriate amount to the human (female) buttocks for 1 month, the skin keratinocytes of the part applied by the tape split method were transferred and stained with a mixed solution of gentian violet and brilliant green.
  • Fig. 9 shows a photograph of the surface of the keratinocytes of the skin where each sample was applied. As can be seen from Fig.
  • Fig. 10 shows changes over time in the stratum corneum moisture content of the skin where each of the two types of samples measured using a cut meter was applied. As can be seen, the stratum corneum water content increased markedly when a lotion preparation prepared by blending lyotropic liquid crystals was applied, compared to the case where only the lotion base was applied.
  • the lyotropic liquid crystal of (A) of Example 1 was blended with a commercially available lotion base at a ratio of 30% (weight ratio), and ascorbic acid darcoside having a whitening effect and a melanin pigment production inhibitory effect was ratio of 2% (weight ratio).
  • lotion preparation prepared with ascorbic acid Apply two samples of lotion preparations prepared by blending only dalcoside at a ratio of 2% (weight ratio) to the human (female) buttocks for 2 months, and then apply each sample.
  • a lotion preparation prepared by blending lyotropic liquid crystal and ascorbate darcoside was compared with the case where a lotion preparation prepared by combining only ascorbic acid dalcoside was applied.
  • the brightness of the skin increased.
  • L * value when the change in lightness of the skin was evaluated by L * value, when a lotion prepared with only ascorbic acid glucoside was applied, it was 57.43 before application. After application, there was little change to 56.48, but when a lotion prepared with lyotropic liquid crystal and ascorbic acid darcoside was applied, it was 5 7.59 before application. After painting, it increased to 60.34 (the larger the L * value, the more judged white).
  • Table 1 Four types of formulations (unit:% by weight) listed in Table 1 were prepared by mixing the constituents. Specifically, after mixing all ingredients except distilled water, heat to about 60 ° C to melt soybean lecithin, cholesterol, POE (60) hydrogenated castor oil, and then add a predetermined amount of distilled water. It was prepared by adding and stirring.
  • FIGS. 11 to 13 shows a cross-sectional photograph of the skin to which nothing was applied.
  • the lyotropic liquid crystal of Formula 1 and Treatment 2 when the lyotropic liquid crystal of Formula 1 and Treatment 2 is applied, the thickening of the epidermis is more remarkable than the control, and the skin regeneration promoting action is excellent, and the melanin pigment is better than the control. The amount was too small.
  • a commercial preservative was added to the lyotropic liquid crystal of Formula 1 of Example 9 to prepare a formulation.
  • the lyotropic liquid crystal of Formula 2 of Example 9 was blended with a self-prepared lotion base (milky lotion), and a commercially available antiseptic was added to formulate a lotion.
  • the lotion base was prepared by mixing and emulsifying soy lecithin, cholesterol, PEG4000, cyclic silicone, carbopol (polymer gelling agent), celtrol (polymer gelling agent), and distilled water.
  • the present invention is industrially applicable in that it can provide a skin regeneration promoter as a novel pharmaceutical use of lyotropic liquid crystal, which has been used as a base material for externally used pharmaceuticals and cosmetics.

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Abstract

　本発明の課題は、新規な皮膚再生促進剤を提供することである。本発明によれば、これまで外用医薬品や化粧品の基材として利用されてきたリオトロピック液晶の新規な医薬用途としての皮膚再生促進剤が提供され、本発明の皮膚再生促進剤は、皮膚の老化やシミの発生などに対して優れた抑制効果を発揮する。

Description

明 細 書
皮膚再生促進剤
技術分野
[0001] 本発明は、外用により効果を発揮する新規な皮膚再生促進剤に関する。
背景技術
[0002] 皮膚は表皮と真皮からなり、表皮は内部から基底層、有棘層、顆粒層、角質層の順 で層状をなしている。表皮を構成する角化細胞 (ケラチノサイト）は、細胞分裂によつ て生成した基底細胞が有棘細胞、顆粒細胞、角質細胞の順に分化した後、表面から 角片として剥離する新陳代謝 (ターンオーバー）を繰り返している（その周期は健康な 肌で 28日と言われている）。このターンオーバーが正常に行われなくなると様々な支 障を来たし、皮膚の老化現象や表皮内の色素細胞で生成したメラニン色素が排出さ れずにシミ（色素沈着）として残る現象などが目立つようになる。従って、表皮のター ンオーバーが正常に行われ、常に皮膚が再生されるようにすることは、医療面におい ても美容面においても非常に重要である。
[0003] 従来から知られて!/ヽるケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖を促進させることで皮膚の再生を 促進させる方法に、レチノイン酸 (ビタミン A酸)などのケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖促 進作用を有する物質を含有する外用剤を皮膚表面に塗付して行うものがある。しかし ながら、有効成分を生体の一次バリアを構成する皮膚を介して体内に浸透させること は容易なことではなぐその生物学的利用能 (薬物が血流に吸収される量）は本来的 に低いものである。従って、有効成分の生物学的利用能の改善を図るために、ジプロ ピレンダリコール、へキシレンダリコール、イソパラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウ リルアルコールのエチレンオキサイド付加物、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、炭酸プロピル、ピロリドンカルボン酸 ナトリウム、尿素、乳酸、乳酸ナトリウム、レシチン、ジメチルスルホキシド、ピロリドン力 ルボン酸エステル、ニコチン酸エステル、 N—メチルプロリンエステル、ォレイン酸コレ ステリルエステル、ァミンオキサイドなどを経皮吸収促進剤として外用製剤に配合す ることが行われる。 [0004] 本発明者らは、これまでに皮膚再生促進剤の研究開発を精力的に行ってきており 、その成果として、レチノイン酸をナノメートルオーダーのカプセル (ナノ粒子）に封入 して皮膚表面に塗付することで、経皮吸収促進剤を配合することなくレチノイン酸を 効率的かつ徐放的に経皮吸収させることができることを見出している（非特許文献 1 および非特許文献 2)。
非特許文献 1 :経皮デリバリーのための新規ナノテクノロジー、山口葉子、 Bioベンチ ヤー、第 4卷、第 6号、 62頁— 64頁、 2004年
特干文献 2 :Y.Yamaguchi, T.Nagasawa, N.Nakamura, M.Takenaga, M.Mizoguchi, S.Kawai, Y.Mizushima, R.Igarashi, Successlul treatment of photo-damaged skin of na no-scale atRA particles using a novel transdermal delivery, 104, 29—40, 2005 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 上記のレチノイン酸封入ナノ粒子を有効成分とする皮膚再生促進剤は、その効果 が高ぐまた、レチノイン酸が有する皮膚に対する刺激が少ないことから、臨床応用が 期待されるところであるが、より優れた皮膚再生促進剤の探求は意義のあることであ る。
そこで本発明は、新規な皮膚再生促進剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記のレチノイン酸封入ナノ粒子を配合する皮膚外用基剤の検討 を行う過程において、基材として利用しょうとしたリオトロピック液晶自体に皮膚再生 促進作用があることを見出した。リオトロピック液晶は外用医薬品やィ匕粧品の基材とし て公知であるが（例えば特許第 2547151号や特許第 3459253号など）、リオトロピ ック液晶が皮膚再生促進作用を有することを記載や示唆した文献は存在しない。
[0007] 上記の知見に基づいてなされた本発明の皮膚再生促進剤は、請求項 1記載の通り 、リオトロピック液晶を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求項 2記載の皮膚再生促進剤は、請求項 1記載の皮膚再生促進剤におい て、リオトロピック液晶が界面活性剤 5重量％〜80重量％と水 5重量％〜80重量％ を含むものであることを特徴とする。 また、請求項 3記載の皮膚再生促進剤は、請求項 2記載の皮膚再生促進剤におい て、界面活性剤が非イオン性界面活性剤および Zまたはレシチンであることを特徴と する。
また、請求項 4記載の皮膚再生促進剤は、請求項 3記載の皮膚再生促進剤におい て、非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチ レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油力も選ばれる少なく とも 1つであることを特徴とする。
また、請求項 5記載の皮膚再生促進剤は、請求項 2記載の皮膚再生促進剤におい て、リオトロピック液晶がさらに油分 1重量％〜80重量％を含むものであることを特徴 とする。
また、請求項 6記載の皮膚再生促進剤は、請求項 5記載の皮膚再生促進剤におい て、油分がスクァランであるであることを特徴とする。
また、請求項 7記載の皮膚再生促進剤は、請求項 2記載の皮膚再生促進剤におい て、リオトロピック液晶がさらに多価アルコール 1重量％〜55重量％を含むものである ことを特徴とする。
また、請求項 8記載の皮膚再生促進剤は、請求項 7記載の皮膚再生促進剤におい て、多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする。
また、請求項 9記載の皮膚再生促進剤は、請求項 2記載の皮膚再生促進剤におい て、リオトロピック液晶がさらに補助界面活性剤 0. 01重量％〜10重量％を含むもの であることを特徴とする。
また、請求項 10記載の皮膚再生促進剤は、請求項 9記載の皮膚再生促進剤にお Vヽて、補助界面活性剤がコレステロールであることを特徴とする。
また、請求項 11記載の皮膚再生促進剤は、請求項 1記載の皮膚再生促進剤にお V、て、リオトロピック液晶にケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖促進作用を有する物質および Zまたはメラニン色素産生抑制作用を有する物質が配合されてなることを特徴とする また、請求項 12記載の皮膚再生促進剤は、請求項 11記載の皮膚再生促進剤に おいて、ケラチノサイトの分化'増殖促進作用を有する物質がレチナール、 3—デヒド ロレチナール、レチノイン酸、 3—デヒドロレチノイン酸、レチノイン酸類似物、レチノー ル、レチノール脂肪酸エステル、 3—デヒドロレチノール脂肪酸エステル力 選ばれる 少なくとも 1つであることを特徴とする。
また、請求項 13記載の皮膚再生促進剤は、請求項 11記載の皮膚再生促進剤に おいて、メラニン色素産生抑制作用を有する物質がァスコルビン酸ダルコシド、アル ブチン、スーパーオキサイド ·デイスムターゼカも選ばれる少なくとも 1つであることを 特徴とする。
また、請求項 14記載の皮膚再生促進剤は、請求項 11記載の皮膚再生促進剤に ぉ 、て、ケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖促進作用を有する物質および Zまたはメラニン色 素産生抑制作用を有する物質が 2価金属無機酸塩微粒子の内部に封入された形態 で配合されてなることを特徴とする。
発明の効果
[0008] 本発明によれば、これまで外用医薬品やィ匕粧品の基材として利用されてきたリオト 口ピック液晶の新規な医薬用途としての皮膚再生促進剤が提供され、本発明の皮膚 再生促進剤は、皮膚の老化やシミの発生などに対して優れた抑制効果を発揮する。 なお、本発明における「皮膚」とは主として表皮を意味するものであるが、粘膜を排除 するものではない。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]実施例 1の (A)のレチノイン酸を配合して！/、な！/、リオトロピック液晶を塗付した皮 膚の断面写真である。
[図 2]同、（B)のレチノイン酸封入ナノ粒子を配合したリオトロピック液晶を塗付した皮 膚の断面写真である。
[図 3]同、（C)の何も塗布していない皮膚の断面写真である。
[図 4]実施例 2における 4種類のリオトロピック液晶をそれぞれ塗付した際の HB— EG F産生量の変化と何も塗布していない皮膚の HB— EGF産生量を示すグラフである。
[図 5]実施例 3における 3種類の比率で配合したリオトロピック液晶を含むローション剤 とローション基剤だけの 4種類のサンプルをそれぞれ塗付した皮膚の断面写真である [図 6]実施例 4におけるリオトロピック液晶とその構成成分である界面活性剤，油分， 多価アルコールの 4種類のサンプルをそれぞれ塗布した皮膚の断面写真と何も塗布 して 、な 、皮膚の断面写真である。
[図 7]実施例 5における 3種類の比率で配合したリオトロピック液晶を含むローション剤 とローション基剤だけの 4種類のサンプルをそれぞれ塗付した皮膚の断面写真である
[図 8]実施例 6におけるリオトロピック液晶を塗付した際の皮膚の粘弾性の経時変化を 示すグラフである。
[図 9]実施例 7におけるリオトロピック液晶を含むローション剤とローション基剤だけの 2種類のサンプルをそれぞれ塗付した皮膚の角質細胞の表面写真である。
[図 10]同、角質層水分量の経時変化を示すグラフである。
[図 11]実施例 9における処方 1のリオトロピック液晶を塗布した皮膚の断面写真である
[図 12]同、処方 2のリオトロピック液晶を塗布した皮膚の断面写真である。
[図 13]同、何も塗布して 、な 、皮膚の断面写真である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明の皮膚再生促進剤は、リオトロピック液晶を有効成分とすることを特徴とする ものである。本発明におけるリオトロピック液晶（lyotropic liquid crystal)とは、界 面活性剤 (分子内に親水性部分と疎水性 (親油性)部分を有する両親媒性分子)と 水との共存系にお 、て、両者の混合比率と温度によって液晶状態 (結晶のようにその 分子配列に一定の規則性を保ちながら液体のような流動性を兼ね備えた状態)を形 成するものを意味する。リオトロピック液晶は、原理的には、疎水性部分 (アルキル基 などの疎水性基）同士を向け合った結晶構造をとる固体状態の界面活性剤に所定の 温度範囲で水を加えていくと、当該部分が熱運動により規則性を失って液体状態と なるが、今度は親水性部分が水素結合により作用しあって長周期を維持して会合構 造 (へキサゴナル構造ゃラメラ構造など）をとるものと理解することができる（必要であ れば「鈴木敏幸、液晶、第 2卷、 194頁— 201頁、 1998年」を参照のこと)。
[0011] リオトロピック液晶の構成成分となる界面活性剤は、水との共存系において、水との 混合比率と温度によって液晶状態（とりわけ面間隔が ΙΟηπ！〜 800nmの周期構造が 望ましい）を形成することができるものであれば特段制限されるものではなぐ非ィォ ン性タイプ、ァ-オン性タイプ、カチオン性タイプ、両性タイプのいずれのタイプの界 面活性剤であってもよぐまた、レシチン (卵黄レシチンや大豆レシチンなど）やサボ ニンなどの天然由来の界面活性剤であってもよい。界面活性剤は単一のものを単独 で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。
[0012] 非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ エチレンアルキルフエノールエーテル、アルキルダルコシド、ポリオキシエチレン脂肪 酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アル力ノールアミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油などが挙げられる。ァ-オン性界面活性剤としては、セッケン (脂肪酸のナトリウ ム塩ゃカリウム塩など）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（ナトリウム塩など）、高級ァ ルコール硫酸エステル塩（ナトリウム塩など）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル 硫酸塩 (ナトリウム塩など）、 α—スルホ脂肪酸エステル、 α—才レフインスルホン酸塩 (ナトリウム塩など）、モノアルキルリン酸エステル塩（ナトリウム塩など）、アルカンスル ホン酸塩 (ナトリウム塩など)などが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アル キルトリメチルアンモ-ゥム塩（クロリドなど）、ジアルキルジメチルアンモ-ゥム塩（クロ リドなど）、アルキルジメチルベンジルアンモ-ゥム塩（クロリドなど）、アミン塩（酢酸塩 や塩酸塩など)などが挙げられる。両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸 塩 (ナトリウム塩など）、アルキルべタイン、アルキルアミンォキシドなどが挙げられる。 リオトロピック液晶に占める界面活性剤の割合は 5重量％〜80重量％が望ましぐ 7 重量％〜70重量％がより望ましぐ 10重量％〜65重量％がさらに望ましい。界面活 性剤の HLB値は 8以上が望ましぐ 10以上がより望ましぐ 12以上がさらに望ましい
[0013] リオトロピック液晶の構成成分となる水としては、蒸留水などを用いることができる。
水には水と相溶性のあるエタノールやイソプロパノールなどの有機溶媒が含まれてい てもよい。リオトロピック液晶に占める水の割合は 5重量％〜80重量％が望ましぐ 10 重量％〜60重量％がより望ましぐ 13重量％〜50重量％がさらに望ましい。 [0014] リオトロピック液晶は、界面活性剤と水の他に油分を含んでもよい。油分を含むこと で液晶構造は角質層の細胞間脂質が形成するラメラ構造に近似したものとなり、皮 膚表面に塗付した際に細胞間脂質構造の相転移を起こさせやすくし、この結果とし て優れた皮膚再生促進作用を発揮する。油分としては、小麦胚芽油やトウモロコシ油 やヒマヮリ油ゃヒマシ油や大豆油などの植物油、シリコーン油、イソプロピルミリステー トゃグリセリルトリオクタノエートゃジエチレングリコールモノプロピレンペンタエリスリト ールエーテルやペンタエリスリチルテトラオクタノエートなどのエステル油、スクァラン
、スクアレン、流動パラフィン、ポリブテンなどが挙げられる。油分は単一のものを単独 で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。リオトロピック液晶に占める油 分の割合は 1重量％〜80重量％が望ましぐ 5重量％〜70重量％がより望ましぐ 1 0重量％〜65重量％がさらに望ましい。
[0015] また、リオトロピック液晶は、多価アルコールを含んでもよい。多価アルコールを含 むことで液晶構造の形成容易化 (相領域の拡大)や安定ィ匕を図ることができる。多価 アルコールとしては、ポリエチレングリコールやポリアルキレングリコールなどのポリア ノレキレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、 1, 3 プロパンジオール、 2- ブテン 1, 4ージオール、ペンタン 1, 5 ジオール、 2, 2 ジメチルプロパン 1 , 3 ジオール、 3—メチルペンタン 1, 5 ジオール、ペンタン 1, 2 ジオール、 2, 2, 4 トリメチルペンタン 1, 3 ジオール、 2 メチルプロパン 1, 3 ジォー ル、へキシレングリコール、 1, 3 ブチレングリコーノレ、ジプロピレングリコール、ジェ チレングリコール、トリエチレングリコールなどが挙げられる。多価アルコールは単一 のものを単独で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。リオトロピック液 晶に占める多価アルコールの割合は 1重量％〜55重量％が望ましぐ 3重量％〜52 重量％がより望ましく、 5重量％〜 50重量％がさらに望まし 、。
[0016] また、リオトロピック液晶は、コレステロールなどを補助界面活性剤として含んでもよ V、。補助界面活性剤を含むことで多種多様の界面活性剤を用いた場合でも界面膜 曲率の低減ィ匕を図ることができ、よって、液晶構造の形成容易化や安定ィ匕を図ること ができる。リオトロピック液晶に占める補助界面活性剤の割合は 0. 01重量％〜10重 量％が望ましい。 [0017] リオトロピック液晶は、その構成成分となる界面活性剤や水を、所定の温度におい て所定の比率で混合することにより調製することができる。必要に応じて構成成分を 混合前や混合後に一時的に加温するといつた操作を行ってもよい。
[0018] 本発明の皮膚再生促進剤には、リオトロピック液晶にケラチノサイトの分化'増殖促 進作用を有する物質やメラニン色素産生抑制作用を有する物質が配合されてもよい 。これらの物質がリオトロピック液晶に配合されることで、本発明の皮膚再生促進剤は 皮膚の老化やシミの発生などに対してよりいっそう優れた抑制効果を発揮する。これ らの物質の配合量は、リオトロピック液晶に対して重量比で例えば 0. 01%〜50%で ある。ケラチノサイトの分化'増殖促進作用を有する物質としては、レチナール、 3- デヒドロレチナール、レチノイン酸、 3—デヒドロレチノイン酸、レチノイン酸類似物、レ チノール、レチノール脂肪酸エステル、 3—デヒドロレチノール脂肪酸エステルなどが 挙げられる。メラニン色素産生抑制作用を有する物質としては、ァスコルビン酸ダルコ シド、アルブチン、スーパーオキサイド'デイスムターゼなどが挙げられる。これらの物 質は、それ自体をリオトロピック液晶に均一分散させて液晶構造の相間に取り込ませ ることで配合してもよいし、 2価金属無機酸塩微粒子、例えば、直径が ΙΟΟηπ！〜 100 Onmの炭酸カルシウム微粒子、炭酸マグネシウム微粒子、炭酸亜鉛微粒子、リン酸 カルシウム微粒子、リン酸マグネシウム微粒子、リン酸亜鉛微粒子などの内部に封入 し (その方法は必要であれば国際公開第 02Z096396号パンフレットを参照のこと） 、これらの物質が封入された微粒子 (ナノ粒子)をリオトロピック液晶に均一分散させ て液晶構造の相間に取り込ませることで配合してもよい。また、リオトロピック液晶の面 上 (界面膜)に 2価金属イオンとその対イオンを吸着させて膜の粘弾性を上昇させるこ とで、相間に取り込まれた物質の物理ィ匕学的安定性を向上させることができる。
[0019] 本発明の皮膚再生促進剤は、これまで外用医薬品や化粧品の基材として利用され てきたリオトロピック液晶を有効成分とするので、そのまま外用製剤として皮膚表面に 塗付してもよいし、軟膏基剤やクリーム基剤やローション基剤に分散させて皮膚表面 に塗付してもよい。なお、製剤化の際には、防腐剤や保湿剤ゃ抗酸化剤などの公知 の成分を適宜添カ卩してもょ 、ことは言うまでもな 、。
実施例 [0020] 実施例 1 :
(A:実施例） 17mLの蒸留水が入ったビーカーに 3 lmLのグリセリン（多価アルコー ル)を添加してこれを均一に溶解させた。次いで、 28mLの花王株式会社の非イオン 性界面活性剤である商品名：ェマルゲン 2020G—HA (ポリオキシエチレンォクチル ドデシルエーテル)を添加してこれを均一に分散させた。この際、液の粘性が上昇す るので、その現象を各原料の均一分散の目安とした。続いて、 20mLのスクァラン (油 分）を添カ卩してこれを均一に混合した後、さらに 10mLのスクアレンを添カ卩して約 5分 間攪拌し続けた。さらに 5mLのスクァランを添加して攪拌を続けると、液の粘性が徐 々に上昇し、瞬間的にゲルィ匕した。この現象を液晶形成の目安とした。その後も数分 間攪拌を続け、リオトロピック液晶（界面活性剤 28. 0重量％,水 16. 0重量％,油分 25. 0重量％,多価アルコール 31. 0重量％)を得た。なお、以上の操作は、全て遮 光下で行 、、非イオン性界面活性剤は約 60°Cで融解させて力 用いた (以下同じ)。 メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Weiser Maples, 6週齢，雄）の背 部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 2cm X 5cmの面積に、上記のリ オト口ピック液晶を 30mg塗布した。 UVA, UVB, UVAと UVBの両方のいずれかの 照射下で塗付日から 2日後、リオトロピック液晶を塗布した部分の皮膚を採取し、切 片をホルマリンで固定した後、パラフィン包埋し、メラニン色素を黒く染め出すフォンタ ナマッソン法で染色し、皮膚再生促進作用を評価した。皮膚の断面写真を図 1に示 す。
[0021] (B :実施例）ビーカーにレチノイン酸（全トランス体）を 140mg、エタノールを 400 L 、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 560 L入れ、レチノイン酸を均一に溶解させた。続 いて、グリセリンを 5mLとェマルゲン 2020G— HAを 2mL添カ卩し、約 10分間攪拌し た。次いで、蒸留水を 17. 72mL添加して約 10分間攪拌を続けることでレチノイン酸 と非イオン界面活性剤の混合ミセルを得た。その後、 5M塩ィ匕マグネシウム水溶液を 46. 5 L添加して約 1時間攪拌を続けた。最後に、 1M炭酸ナトリウム水溶液を 46. 5 μ L添カ卩して約 1時間攪拌し、直径が 100nm〜1000nmの炭酸マグネシウム薄膜 にレチノイン酸が封入されたナノ粒子を得た。（A)で得たリオトロピック液晶に対し、こ のナノ粒子を、レチノイン酸の配合量がリオトロピック液晶に対して重量比で 0. 1%に なるように配合し、レチノイン酸が封入されたナノ粒子が分解することなく均一分散し たリオトロピック液晶を得た。このレチノイン酸封入ナノ粒子を配合したリオトロピック液 晶の皮膚再生促進作用を上記の (A)に記載の方法で評価した。皮膚の断面写真を 図 2に示す。
[0022] (C：コントロール)何も塗布して 、な 、皮膚を採取し、切片をホルマリンで固定した後 、 ノラフィン包埋し、メラニン色素を黒く染め出すフォンタナマッソン法で染色した。皮 膚の断面写真を図 3に示す。
[0023] 図 1〜図 3から明らかなように、（A)と (B)のリオトロピック液晶を塗付した場合、レチ ノイン酸の有無によらず、（C)のコントロールよりも表皮の肥厚が顕著であり、皮膚再 生促進作用に優れていた。また、（A)のリオトロピック液晶を塗付した場合、（C)のコ ントロールよりもメラニン色素量が格段に少なかった（黒色のスポットやエリアが少ない ことで判定)。
[0024] 実施例 2 :
ddYマウス（7週齢，雄)の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 1 . 5cm X l. 5cmの面積に、以下の（ァ）〜（ェ）の 4種類のリオトロピック液晶をそれぞ れ 30mg塗布した。塗付日から 1日後、 2日後、 3日後の皮膚再生機能を担う HB— E GF (heparin - binding EGF—like growth factor)の産生量の変化を測定し（ 測定手法の詳細は必要であれば非特許文献 2を参照のこと）、それぞれの皮膚再生 促進作用を評価した。結果を何も塗布して 、な 、皮膚の HB— EGF産生量とともに 図 4に示す。図 4から明らかなように、リオトロピック液晶自体に HB— EGF産生増加 作用が認められ、その作用はレチノイン酸を配合することで、その配合形態によらず 増強された。なお、（ァ）〜（ゥ）のリオトロピック液晶はレチノイン酸の保存安定性に優 れ、調製後 80日経過した時点でもレチノイン酸は 95%以上残存していた。
(ァ）実施例 1の（B)のレチノイン酸封入ナノ粒子を配合したリオトロピック液晶（Mg— atRAZ液晶）
(ィ)実施例 1の（B)のレチノイン酸封入ナノ粒子を調製する際に得られたレチノイン 酸と非イオン界面活性剤の混合ミセルをレチノイン酸の配合量がリオトロピック液晶に 対して重量比で 0. 1%になるように配合したリオトロピック液晶（atRAミセル Z液晶） (ゥ）レチノイン酸自体をレチノイン酸の配合量がリオトロピック液晶に対して重量比で
0. 1%になるように配合したリオトロピック液晶（atRAZ液晶）
(ェ）実施例 1の (A)のレチノイン酸を配合して ヽな 、リオトロピック液晶（液晶のみ） [0025] 実施例 3 :
実施例 1の (A)のリオトロピック液晶を自家調製したローション基剤（乳液）〖こ 10%, 20%, 30%の割合 (重量比）で配合して調製したローション剤と、ローション基剤の みの 4種類のサンプルを、 ddYマウス（5週齢，雄）の背部の毛弟 IJりしてからぬるま湯 で洗浄した部分にそれぞれ 13. 5mgZcm2の割合で 4日間連続塗付した後、 5日目 にサンプルを塗付した皮膚を採取し、切片をホルマリンで固定した後、パラフィン包 埋し、ヒアルロン酸染色 (コロイド鉄染色)し、皮膚再生促進作用を評価した。それぞ れのサンプルを塗布した皮膚の断面写真を図 5に示す。図 5から明らかなように、表 皮の肥厚の程度はリオトロピック液晶の配合量に依存した。
[0026] 実施例 4 :
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Weiser Maples, 5週齢，雄）の背 部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 2cm X 2cmの面積に、実施例 1 の (A)のリオトロピック液晶とその構成成分である界面活性剤，油分，多価アルコー ルの 4種類のサンプルをそれぞれ 30mg塗布し、実施例 1の (A)に記載の方法で皮 膚再生促進作用を評価した。それぞれのサンプルを塗布した皮膚の断面写真を何も 塗布していない皮膚の断面写真とともに図 6に示す。図 6から明らかなように、リオトロ ピック液晶の構成成分を単独で塗付しても、皮膚再生促進作用は認められず、皮膚 再生促進作用はリオトロピック液晶にのみ認められた。
[0027] 実施例 5 :
ヒアルロン酸染色のかわりに Ki— 67染色 (細胞が増殖状態にあることを示すマーカ 一)すること以外は実施例 3と同様にして 4種類のサンプルの皮膚再生促進作用を評 価した。それぞれのサンプルを塗布した皮膚の断面写真を図 7に示す。図 7から明ら かなように、リオトロピック液晶を配合して調製したローション剤を塗付した皮膚にぉ ヽ ては、増殖状態にある細胞が顕著に増加しており、リオトロピック液晶の皮膚再生促 進作用は、基底細胞に対する増殖促進作用が一因となっていることが示唆された。 [0028] 実施例 6 :
ヒト（女性)の頰部に実施例 1の (A)のリオトロピック液晶を lOmg/cm2の割合で塗 布する前、塗付してから 30秒後， 5分後， 30分後， 1時間後に、キュートメーターを用 いて、当該部分の皮膚を陰圧 (400mba)で吸引した後、瞬時に開放した際の引っ張 り強度と戻り度を測定することにより、皮膚の粘弾性を評価した。結果を図 8に示す。 図 8から明らかなように、実施例 1の (A)のリオトロピック液晶を塗付することで、塗付 してから 30分後までは皮膚の粘弾性は経時的に低下した力 1時間後には増大し、 5時間後まで同じ程度であった (図示せず)。以上の結果は、角質層の構造変化によ り皮膚の柔軟ィ匕が起こったためであると考えられた。
[0029] 実施例 7 :
実施例 1の (A)のリオトロピック液晶を自家調製したローション基剤（乳液）に 30% の割合 (重量比）で配合して調製したローション剤と、ローション基剤のみの 2種類の サンプルを、ヒト（女性)の頰部にそれぞれ適量を 1ヶ月塗布した後、テープスプリット 法で塗付した部分の皮膚の角質細胞を転写し、ゲンチアナバイオレットとブリリアント グリーンとの混合液で染色した。それぞれのサンプルを塗付した皮膚の角質細胞の 表面写真を図 9に示す。図 9から明らかなように、ローション基剤のみを塗布した場合 に比較して、リオトロピック液晶を配合して調製したローション剤を塗付した場合、角 質細胞の重なりが少なぐ角質細胞の分ィヒが正常に行われて表皮のターンオーバー が促進されていることを示唆した。また、図 10にキュートメーターを用いて測定した 2 種類のサンプルをそれぞれ塗布した皮膚の角質層水分量の経時変化を示す。図 10 力 明らかなように、ローション基剤のみを塗布した場合に比較して、リオトロピック液 晶を配合して調製したローション剤を塗付した場合、角質層水分量は格段に増加し た。以上の結果は、リオトロピック液晶の皮膚再生促進作用によって表皮層内でのヒ アルロン酸の産生量が増加したことによるものと考えられた。
[0030] 実施例 8 :
実施例 1の (A)のリオトロピック液晶を市販のローション基剤に 30%の割合 (重量比 )で配合するとともに美白効果やメラニン色素産生抑止効果を有するァスコルビン酸 ダルコシドを 2%の割合 (重量比）で配合して調製したローション剤と、ァスコルビン酸 ダルコシドだけを 2%の割合 (重量比）で配合して調製したローション剤の 2種類のサ ンプルを、ヒト (女性)の頰部にそれぞれ適量を 2ヶ月塗布した後、それぞれのサンプ ルを塗付した皮膚の外観を比較観察したところ、ァスコルビン酸ダルコシドだけを配 合して調製したローション剤を塗付した場合に比較して、リオトロピック液晶とァスコル ビン酸ダルコシドを配合して調製したローション剤を塗付した場合、皮膚の明度が上 昇した。具体的には、皮膚の明度の変化を L*値で評価したところ、ァスコルビン酸グ ルコシドだけを配合して調製したローション剤を塗付した場合、塗付前が 57. 43であ つたのが塗付後は 56. 48とほとんど変化がな力つたのに対し、リオトロピック液晶とァ スコルビン酸ダルコシドを配合して調製したローション剤を塗付した場合、塗付前が 5 7. 59であったのが塗付後は 60. 34に増加した (L*値が大きいほど白いと判定される )。以上の結果は、リオトロピック液晶の皮膚再生促進作用によって表皮のターンォ 一バーが促進されたこととともに、リオトロピック液晶を皮膚表面に塗付することによつ て角質層の細胞間脂質構造の相転移が起こったことでアルコルビン酸ダルコシドの 経皮吸収が促進され、シミが除去されたことによるものと考えられた。
[0031] 実施例 9 :
表 1に記載の 4種類の処方（単位は重量％)力 なるリオトロピック液晶を構成成分 を混合することで調製した。具体的には、蒸留水を除く全ての成分を混合後、約 60 °Cに加熱し、大豆レシチン、コレステロール、 POE (60)硬化ヒマシ油を融解させ、そ の後、所定量の蒸留水を添加して攪拌することで調製した。
[0032] [表 1]
Figure imgf000014_0001
[0033] メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Weiser Maples, 5週齢，雄）の背 部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 2cm X 2cmの面積に、処方 1と 処方 2のリオトロピック液晶それぞれ 30mgを、 UVA, UVB, UVAと UVBの両方の いずれかの照射下で 10日間連続塗布し、実施例 1の (A)に記載の方法で皮膚再生 促進作用を評価した。処方 1のリオトロピック液晶を塗布した皮膚の断面写真を図 11 に、処方 2のリオトロピック液晶を塗布した皮膚の断面写真を図 12に、何も塗布して いない皮膚の断面写真を図 13に示す。図 11〜図 13から明らかなように、処方 1と処 方 2のリオトロピック液晶を塗付した場合、コントロールよりも表皮の肥厚が顕著であり 、皮膚再生促進作用に優れるとともに、コントロールよりもメラニン色素量が少なかつ た。
[0034] 製剤例 1 :
実施例 9の処方 1のリオトロピック液晶に市販の防腐剤を添加して製剤化した。
[0035] 製剤例 2 :
実施例 9の処方 2のリオトロピック液晶を自家調製したローション基剤（乳液）に配合 し、市販の防腐剤を添加してローション剤に製剤化した。ローション基剤は、大豆レシ チン、コレステロール、 PEG4000、環状シリコーン、カーボポール（高分子ゲル化剤 )、ケルトロール (高分子ゲル化剤）、蒸留水を混合して乳化することで調製した。 産業上の利用可能性
[0036] 本発明は、これまで外用医薬品やィ匕粧品の基材として利用されてきたリオトロピック 液晶の新規な医薬用途としての皮膚再生促進剤を提供することができる点において 産業上の利用可能性を有する。

Claims

請求の範囲
[I] リオトロピック液晶を有効成分とすることを特徴とする皮膚再生促進剤。
[2] リオトロピック液晶が界面活性剤 5重量％〜80重量％と水 5重量％〜80重量％を 含むものであることを特徴とする請求項 1記載の皮膚再生促進剤。
[3] 界面活性剤が非イオン性界面活性剤および Zまたはレシチンであることを特徴とす る請求項 2記載の皮膚再生促進剤。
[4] 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油力 選ばれる少なくと も 1つであることを特徴とする請求項 3記載の皮膚再生促進剤。
[5] リオトロピック液晶がさらに油分 1重量％〜80重量％を含むものであることを特徴と する請求項 2記載の皮膚再生促進剤。
[6] 油分力 Sスクァランであるであることを特徴とする請求項 5記載の皮膚再生促進剤。
[7] リオトロピック液晶がさらに多価アルコール 1重量％〜55重量％を含むものであるこ とを特徴とする請求項 2記載の皮膚再生促進剤。
[8] 多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする請求項 7記載の皮膚再生促進 剤。
[9] リオトロピック液晶がさらに補助界面活性剤 0. 01重量％〜10重量％を含むもので あることを特徴とする請求項 2記載の皮膚再生促進剤。
[10] 補助界面活性剤がコレステロールであることを特徴とする請求項 9記載の皮膚再生 促進剤。
[I I] リオトロピック液晶にケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖促進作用を有する物質および Zま たはメラニン色素産生抑制作用を有する物質が配合されてなることを特徴とする請求 項 1記載の皮膚再生促進剤。
[12] ケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖促進作用を有する物質がレチナール、 3—デヒドロレチ ナール、レチノイン酸、 3—デヒドロレチノイン酸、レチノイン酸類似物、レチノール、レ チノール脂肪酸エステル、 3—デヒドロレチノール脂肪酸エステル力 選ばれる少なく とも 1つであることを特徴とする請求項 11記載の皮膚再生促進剤。
[13] メラニン色素産生抑制作用を有する物質がァスコルビン酸ダルコシド、アルブチン、 スーパーオキサイド ·デイスムターゼ力 選ばれる少なくとも 1つであることを特徴とす る請求項 11記載の皮膚再生促進剤。
ケラチノサイトの分ィ匕 ·増殖促進作用を有する物質および Zまたはメラニン色素産 生抑制作用を有する物質が 2価金属無機酸塩微粒子の内部に封入された形態で配 合されてなることを特徴とする請求項 11記載の皮膚再生促進剤。
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