JP2021512177A - 皮膚バリア破壊の治療および予防のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、被験体における皮膚バリア破壊、皮膚侵襲および皮膚状態を治療、または軽減および／または予防するための組成物および方法を提供する。本発明のリオトロピック液晶組成物は、少なくとも１つの相変化物質、および少なくとも１つの角質層成分を含む。

Description

本発明は、一般に、局所侵襲の治療および予防方法に関し、より具体的には、皮膚バリア破壊、皮膚侵襲および皮膚状態を治療および予防する組成物の製造方法に関する。

我々の皮膚は、体内で最大の器官であり、複数の重要な機能を果たす。「皮膚バリア」の存在により、皮膚は体温を調節し、蒸発による体液の損失を防ぎ、感染を防ぐために機能する。それには、環境に関する重要な情報を提供する感覚受容器も含まれる。

皮膚バリアとは、実は表皮の最外層である角質層（ＳＣ）である。角質層は、深部組織を感染、脱水、化学物質および機械的ストレスから保護するバリアを形成するように機能する。この層は、角質細胞と呼ばれる、死んだ、または非分化のケラチノサイトで構成され、主にリン脂質／セラミド、コレステロール、および脂肪酸で構成される脂質マトリックスの液晶（ＬＣ）相に埋め込まれたケラチンタンパク質である。

角質層の液晶相自体によって、皮膚は、体の恒常性を保護することができる。周囲または体内の温度変化、および分子の熱的または何らかの動態学的な振動に付随して、角質層の成分は「サーモトロピック相転移」を起こし、液晶相を中間相の範囲へとわずかに変化させ、水分を喪失させるか（蒸散によって冷却する）、反転する状況（ｍｉｒｒｏｒ ｓｉｔｕａｔｉｏｎ）では、水分喪失を防ぐことで体温を維持する。例えば、冷却プロセスでは、全身から内部エネルギーを除去する。したがって角質層自体は、その液晶状態により、相変化物質（ＰＣＭ）として機能し、動態学エネルギーまたは熱エネルギーの変動によって相を変化させる能力を有し、潜熱、熱の放射、吸収または維持を引き起こすことができる。

熱傷は、侵襲がもたらす皮膚の状態であり、熱、放射線、レーザー、放射能、極低温、電気、機械的な擦過、擦れおよび摩擦を含む、皮膚に加えられたあらゆるエネルギーによって引き起こされ、角質層の破壊により「皮膚バリア」を損傷する。化学物質もまた、化学物質がもたらす角質層の破壊によって、簡単に熱傷の原因になり得る。熱、ＵＶ、またはその他の照射による侵襲は、同様の病態生理学的プロセスを通じて皮膚を損傷する。皮膚層への熱によっても、皮膚バリアの破壊につながる皮膚の炎症および皮膚の脱水が生じ得る。皮膚バリア破壊は、炎症（虫刺され、皮膚炎など）および脱水症（乾燥症など）の原因にもなり得る。

重大な侵襲を受けた直後に皮膚の深層部が破壊されることはあるが、ほとんどの場合、最初に損傷を受けるのは、角質層／「皮膚バリア」である。次に、皮膚バリアの破壊に起因する「ドミノ効果」により、より深い皮膚層が影響を受ける可能性がある。

熱傷状態の重症度、または熱傷状態の結果は、侵襲の強度および継続時間（例えば、エネルギー）の関数である。例えば、熱源の温度および／または皮膚での継続時間によって、熱傷の重症度が決定される。熱傷の重症度は、浅達性部分層（Ｉ度）、深達性部分層（ＩＩ度）、および全層（ＩＩＩ度）の３つに大きく分類される。

以下の表１に要約するように、熱、機械、放射線、レーザー、およびその他の侵襲がもたらす皮膚の傷害は、「ドミノ効果」および創傷進行の事象の連鎖を引き起こす。

熱傷を上記の代謝および炎症段階まで進行させた場合、主に体液の喪失および感染による合併症のリスクが、指数関数的に増加する。熱傷に関連する合併症は、既存の初期熱傷処置を適用しても発生することがあり、中程度熱傷のための強度の低い治療でさえ、合併症がある場合、治療あたり２００，０００ドル以上の費用がかかり得る。

熱傷（あらゆる種類）患者数の正確な統計はないが、世界中で少なくとも６００万人の患者が、毎年熱傷の治療を求めており、熱傷が医療システムへの深刻な負担となっていることはわかっている。２０１５年に米国だけで、４８６，０００人の患者が病院および緊急治療室で熱傷の治療を受け、その大部分は、自宅または職場で発生した。これらのうち、約５０，０００人が入院および治療を必要とし、その費用は１０４億ドルを超えた。

現在の最先端の熱傷治療は、患部を冷却して水／ヒドロゲルまたはアルコールベースの製剤による水分補給を増やすこと、汚染および感染を予防すること（例えば、銀ベースの製剤）、鎮痛剤／麻酔剤により疼痛を軽減すること、および創傷治癒を補助すること（例えば、酵素ベースおよび細胞ベースの製剤）を目的とし、初期の侵襲に続くことが現在知られている、連鎖反応の各段階によって異なる多数の治療レジメンを必要とする。それは、日常の看護から外科医、皮膚科医、心理学者、作業療法士などによる入院加療まで、多種の専門家を必要とする。

より重度の熱傷の場合、修復治療には、損傷した上皮層の部分的な破壊、例えば水疱（膨疹）の切除ならびに付着した壊死（死んだ）組織および焼痂の除去（デブリードマン）などを要することが多い。これらの治療は、上皮バリアの喪失による多数の合併症に関連しており、修復不可能な瘢痕を引き起こし得る。それらが効果的でない場合、修復不可能に損傷した皮膚を、移植および代用皮膚に代える必要があり得る。

著しい数の熱傷患者が、感染症、脱水症、回復の欠如、および敗血症により死亡している。さらに、多くの熱傷患者が、最初の熱傷後数年間、身体障害を伴う創傷および瘢痕を負う。それに加えて、またはその代わりに、患者の外形が損なわれ、形成手術を要することもある。

したがって、本発明の目的は、被験体における皮膚バリア破壊を予防、治療、緩和、および／または軽減するための局所用組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、皮膚バリア破壊に苦しむ被験体を治療するための医薬組成物、および／または医薬「担体」を提供することである。

一態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、および（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含み、哺乳動物の皮膚バリア破壊を治療、軽減、または予防する、局所塗布用リオトロピック液晶組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、リオトロピック液晶組成物は、六方相、ラメラ相、立方相、逆トポロジーリオトロピック相、およびそれらの任意の組み合わせから選択される相で存在する。

いくつかの実施形態では、相変化物質（ＰＣＭ）は、パラフィン炭化水素、脂肪酸、脂肪酸塩水和物、リン脂質脂肪酸塩水和物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多価アルコール、鉱油、吸湿性物質、無機塩水和物、および脂肪酸と酢酸ナトリウム三水和物の組み合わせである。

いくつかの実施形態では、角質層（ＳＣ）成分は、リン脂質、コレステロール、遊離脂肪酸、スクアラン、ｎ−アルカン、トリグリセリド、セラミド、ケラチノサイト由来成分、タンパク質、ケラチン、およびケラチン由来成分から選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの両親媒性化合物、界面活性剤、および水、水相、または非水相から選択される溶媒をさらに含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ビタミン、日焼け止め、ジグリセリド、トリグリセリド、抗生物質、抗真菌剤、クエン酸、防虫剤、鎮痛剤、活性化粧品成分、ポリオール、消毒剤、収斂剤、草本抽出物、果実抽出物、防腐剤、顔料、サーモトロピック液晶顔料、油、エーテル油、香料、芳香剤、麻酔、研磨剤および乳化剤から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含む。

別の実施形態では、組成物は薬物をさらに含む。

さらに別の実施形態では、本発明は、化粧品に使用するための組成物を提供する。

さらなるいくつかの実施形態では、本発明の組成物は、石鹸、石鹸ベースの組成物、皮膚保護剤ファイヤーエクスティングイッシャー（ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｒ）または皮膚保護剤ファイヤーエクスティングイッシャー（ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｒ）ベースの組成物である。

いくつかの実施形態では、本発明による皮膚バリア破壊は、皮膚侵襲、局所侵襲、皮膚障害、皮膚エネルギー破壊、皮膚疾患、皮膚アレルギー、皮膚不快感、皮膚変色、皮膚摂動、浅達性熱傷(superficial burn)、深達性熱傷(partial deep burn)、全層熱傷(deep burn)、水疱、充血、局所疼痛、局所創傷、急性または慢性侵襲後の皮膚炎症および瘢痕、ならびに急性または慢性皮膚刺激から選択される。前記急性または慢性皮膚刺激は、熱皮膚傷害、虫刺され、擦過、照射、レーザー、極低温への曝露、ニキビ、しわ、乳房皮膚損傷の促進、皮膚擦傷、および皮膚乾燥からの刺激から選択される。

いくつかの実施形態では、組成物は、皮膚医療処置、獣医学皮膚処置、医療用の衛生剤、衛生用の製剤、石鹸、真菌または害虫を駆除するための製剤から選択され、皮膚バリア破壊予防のために適合される。

いくつかの実施形態では、前記局所投与は、ドレッシングを用いてもしくは用いずに、直接皮膚バリア破壊部に、または布ワイプ、紙ワイプ、シリコンパッド、絆創膏もしくは包帯に、組成物を塗布、石鹸として塗布、塗抹または噴霧することから選択される。

別の態様では、本発明は、哺乳動物の皮膚バリア破壊を治療、軽減、または予防するための方法であって、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、および（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含む組成物を、皮膚バリア破壊部に投与することを含む方法を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、皮膚領域における皮膚バリア破壊後の瘢痕化を軽減する方法であって、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、および（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含む組成物を、前記皮膚バリア破壊の周辺の皮膚の局所領域へ塗布することを含む方法を提供する。

さらなる態様では、本発明は、本発明によるリオトロピック液晶組成物の製造方法であって、（ａ）少なくとも１つのＰＣＭ成分および少なくとも１つのＳＣ成分を加水分解および／または鹸化および／または可溶化して、両親媒性生成物を生成すること、（ｂ）前記両親媒性生成物を水和すること、および任意で（ｃ）少なくとも１つの添加剤を加えることを含む方法を提供する。特定の実施形態によれば、ＰＣＭは、脂肪酸塩水和物、またはリン脂質脂肪酸塩水和物である。

さらに別の態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、および（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含む、哺乳動物の皮膚バリア破壊の治療、軽減、または予防に使用するためのリオトロピック液晶組成物を提供する。

本発明は、より完全に理解されるように、以下の例示的な図を参照して、特定の好ましい実施形態に関連して説明される。

ここで図に関して特に詳細に言及すると、示されている事項は、例としてのものであり、本発明の好ましい実施形態の例証的説明のみを目的としており、本発明の原理および概念的側面の最も有用で容易に理解される説明、と考えられるものを提供するために提示されていることを強調しておく。これに関して、本発明の基本的な理解に必要なものよりも詳細に本発明の構造の詳細を示す試みは行われない。図面を用いた説明により、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具現化され得るか、当業者には明らかになる。

侵襲による損傷、および本発明の実施形態による皮膚バリアの修復機構の簡略化ブロック図である。 本発明の実施形態による皮膚塗布用製剤を調製する方法を要約した、簡略化概略フローチャートである。 ３ヶ月齢のブタに無菌条件下で使用された、背部皮膚への熱傷侵襲ツール、３００ｍｍの真鍮ロッド棒の画像である。皮膚上の熱傷スポットは、製剤の塗布なし（治療なし）（Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３）、対照治療薬である銀ベースのＳｉｌｖｅｒｏｌの塗布（Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３）、および本発明の実施形態によるＡ製剤の塗布（Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３）で記す。 ３ヶ月齢のブタにおける、熱傷侵襲前（対照）、熱傷侵襲後１時間、３時間、２４時間、および７２時間に測定した９つの背部皮膚スポットの、製剤の塗布なし（「未治療」）、対照の銀ベースの治療薬（「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」）塗布、および本発明の組成物（「Ａ組成物」）塗布の場合の、温度測定値（℃）のグラフ表示である。 ３ヶ月齢のブタの背部皮膚における、製剤の塗布なし（治療なし）（Ｎ２）、対照の銀ベース治療薬、Ｓｉｌｖｅｒｏｌ（Ｓ１）の塗布、および本発明の実施形態によるＡ製剤（Ｄ１）の塗布の場合の、１５日後の熱傷侵襲の画像である。 ２匹の３ヶ月齢のブタの背部皮膚における１８の熱傷侵襲の、製剤の塗布なし「治療なし」、対照の銀ベース治療薬「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」塗布、および本発明の実施形態による「Ａ製剤」塗布の場合の、１５日後のグラフ表示である。 ３ヶ月齢のブタの背部皮膚における熱傷侵襲の、製剤の塗布なし（治療なし）（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ３）、対照の銀ベース治療薬、Ｓｉｌｖｅｒｏｌ塗布（Ｓ１，Ｓ２，Ｓ３）、および本発明の実施形態によるＡ製剤塗布（Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３）の場合の、１８日後の画像である。 ３ヶ月齢のブタの背部皮膚における熱傷侵襲の２４日後の画像であり、本発明の実施形態によるＡ製剤を塗布した（Ｄ２）侵襲スポット、および剥がれた焼痂（右側）にスキンマーカーを添えている。 ３ヶ月齢のブタの背部皮膚における１８の熱傷侵襲の、製剤の塗布なし「治療なし」、対照の銀ベース治療薬「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」塗布、および本発明の実施形態による「Ａ製剤」塗布の場合の、１５、１８および２４日後の直径測定値（ミリメートル）の、０日目と比較したグラフ表示である。 ３ヶ月齢のブタの背部皮膚における熱傷侵襲の、製剤の塗布なし（未治療）、対照の銀ベース治療薬、「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」塗布、および本発明の実施形態による「Ａ製剤」塗布の場合の、０日目と比較した１８日後の皮膚片の光学顕微鏡画像、およびカメラ写真（挿入図）である。 １１歳少年の肩の皮膚のＵＶ侵襲の画像である。画像は、本発明の実施形態による組成物を塗布せずに（対照）、ＵＶ侵襲の４日後に撮影された。 １１歳少年の肩の皮膚のＵＶ侵襲の画像である。画像は、本発明の実施形態による組成物の塗布の４６時間後に撮影された。 ４８歳の女性の腕の皮膚熱（沸騰油からの火傷）侵襲へ、本発明の実施形態による組成物を塗布した５時間後の被験体の画像である。 本発明の実施形態による組成物の塗布の４日後の、４８歳の女性の腕の皮膚熱（沸騰油からの火傷）侵襲の画像である。 本発明の実施形態による組成物の塗布７日後の、４８歳の女性の腕の皮膚熱（沸騰油からの火傷）侵襲の画像である。 いかなる組成物も塗布していない（対照）、８５歳の女性の腕の皮膚乾燥症の画像である。 本発明の実施形態による組成物の塗布２週間後の、８５歳の女性の腕の皮膚乾燥症の画像である。 本発明の実施形態による組成物の塗布４週間後の、８５歳の女性の腕の皮膚乾燥症の画像である。 被験体（ｎ＝１８）における、未治療および本発明の実施形態による局所用組成物での治療後の水疱、充血および疼痛の相対的な程度（パーセンテージ）のグラフである。

すべての図において、同様の参照番号は同様の部分を識別する。

一態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、および（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含む、哺乳動物の皮膚バリア破壊を治療、軽減、または予防するためのリオトロピック液晶組成物を提供する。

相変化物質（ＰＣＭ）は、固体（結晶）から液体に変化しながら熱を吸収および蓄積し、その後冷却されると、固体（結晶）相に戻りながらこの潜熱を放出する能力を有することは、よく知られている。ＰＣＭの独自性は、そのような相変化の間、ＰＣＭ自体の温度がほぼ一定に保たれ、ＰＣＭの周囲の空間も一定であることである。

高濃度の脂肪酸塩、脂肪酸塩水和物、界面活性剤、両親媒性化合物または分子などは、液晶構造のラメラ相および六方相および他の中間相へと結晶化し、それは、角質層、皮膚バリア、および生体系の膜に擬態できる。

液晶は、結晶／固相と等方性液相との間の、液体の流動性を伴う光学異方性化合物として特徴付けられるが、固体として分子軸に沿って互いに対して平均的な構造秩序があり、静的条件下で偏光（複屈折）を透過させる。つまり、液晶は液体のような流動性を有するが、分子は結晶のような様式で配向している。多くの化合物が液晶中間相を形成することは、知られている。それらは、天然または合成の、高分子ポリマー両親媒性もしくは非両親媒性液晶、または有機界面活性両親媒性液晶として低分子量であり得る。液晶中間相の範囲は、温度の変化（サーモトロピック液晶）または溶媒中の濃度の変化（リオトロピック液晶）のいずれかに影響される。低濃度では、両親媒性化合物または分子が、例えば等方相を形成する。しかしながら、溶媒中のその濃度が上昇するにつれて、均質な異方性液晶が得られるまで、等方相中に徐々に液晶相が形成される。添加または蒸発／乾燥プロセスのいずれかの後に生じる濃度の上昇により、液晶（リオトロピック結晶）および結晶相の混合物が、完全に結晶化する。これらは、相の吸熱変化の例である。再水和／溶媒吸収時に、発熱プロセスが起こる。エンタルピーのこれらの効果は、場合によってはＰＣＭに類似する。

したがって、「リオトロピック液晶」という用語は、適切な濃度、温度、および圧力の条件下で、両親媒性分子を適切な溶媒に溶解または乳化することによって形成される中間相を指す。水中の高い石鹸濃度の混合物は、リオトロピック液晶の例である。両親媒性分子または化合物は、疎水性基に結合した親水性頭部基（イオン性でも非イオン性でもよい）を含む。リオトロピック液晶は、濃度というさらなる自由度を有し、それが様々な異なる相の誘発を可能にする。両親媒性分子の濃度が上昇するにつれて、いくつかの異なるタイプのリオトロピック液晶構造が溶液中に生じる。これらの異なるタイプはそれぞれ、溶媒マトリックス内での分子配列の程度が異なる。本発明によるリオトロピック液晶は、六方相、ラメラ相、立方相、逆トポロジーリオトロピック相、またはそれらの任意の組み合わせの構造を形成することができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、液晶相は、六方相、ラメラ相、立方相、逆トポロジーリオトロピック相およびそれらの組み合わせが選択されるが、これらに限定されない。

皮膚バリアおよび角質層（ラメラ液晶など）に暫定的に擬態するために、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸塩水和物、液晶形成物質および／または脂質は、安定性のために最小限の水分を必要とし、ＰＣＭとして、または相変化時に分散しやすいＰＣＭ用の担体として機能することもできる。その水の濃度を下回ると、液晶が形成される。さらに、ＰＣＭおよび／または角質層成分を製剤して、液晶相を形成すること、および／または液晶を形成する物質の一部にすること、および／または液晶を形成する物質に挿入することができる。

熱傷皮膚、皮膚刺激、創傷およびその他の皮膚の状態など皮膚バリア破壊に対する、ＰＣＭの液晶（ＬＣ）中間相での即時の有益な作用は、吸熱相転移および皮膚バリアの支持による冷却に関連しているのは明らかである。

したがって、一態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含む、哺乳動物の皮膚バリア破壊を治療、軽減、または予防するためのリオトロピック液晶組成物を提供する。

いくつかの実施形態では、本発明のリオトロピック液晶組成物は、組成物の総重量に基づいて、１０％〜６０％ｗ／ｗの水分を含む。

いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物外皮系の局所領域、具体的には皮膚に対する局所侵襲などの皮膚バリア破壊を治療、または軽減、または予防、および／またはそれから保護するための組成物を提供する。少なくとも１つの相変化物質および少なくとも１つの角質層成分を含む組成物は、皮膚バリア破壊を治療するために、および侵襲から保護するために、皮膚領域からエネルギー（例えば、熱）を吸収および移送するように構成される。

したがって、本発明の実施形態によれば、哺乳動物の皮膚の局所領域への皮膚侵襲を治療、または軽減および／またはそれから保護する局所塗布用の組成物であって、（ａ）少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）、および（ｂ）少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分を含み、局所領域からエネルギー（熱）を吸収して、皮膚侵襲を治療、または軽減および／またはそれから保護するように構成される組成物が提供される。

いくつかの実施形態によれば、組成物は、１つのＰＣＭ、２つのＰＣＭまたは最大２０のＰＣＭ、特に、本明細書で定義される５つのＰＣＭグループから選択される少なくとも１つのＰＣＭを含む。

いくつかの実施形態によれば、組成物は、１つの角質層（ＳＣ）成分、２つの角質層（ＳＣ）成分、または最大２０の角質層（ＳＣ）成分を含む。特定の実施形態によれば、組成物は、５、６または７つの角質層（ＳＣ）成分を含む。

場合によっては、角質層（ＳＣ）成分が相変化物質（ＰＣＭ）として機能し得ることに留意されたい。そのような場合、本発明の組成物は、角質層（ＳＣ）成分および相変化物質（ＰＣＭ）の両方として機能し、所望の特性を有する組成物を提供できる単一の活性化合物のみを含む。

ＰＣＭは、固体−固体（固体−液晶）および固体−液体相転移中、５０〜２００Ｊ／ｇの熱を吸収または放出することを特徴とし得る。

いくつかの実施形態によれば、ＰＣＭは、パラフィン炭化水素、非パラフィン化合物、吸湿性物質および共融ＰＣＭ化合物からなる群から選択される単一の化合物または化合物の混合物である。

パラフィン炭化水素には鉱油生成物が含まれ、通常はｎ−アルカンの直鎖ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_３、またはより一般的には（Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２）、ｎ≧１６からなる。鎖の長さが増すと、鎖を構成する炭素原子の数とともに上昇する傾向を有する融解熱温度（ＨｏＦ）、または潜熱が上昇する。パラフィンは安全で信頼性が高く、予測可能で非腐食性である。一般にパラフィンワックスは、通常は異なるアルカンから構成される混合物である。

非パラフィン化合物には、脂肪酸、塩水和物、グリコール、および多価アルコールが含まれる。

脂肪酸（ＦＡ）は、一般化学式ＣＨ_３（ＣＨ_２）_２ｎＣＯＯＨによって特徴付けられる。

脂肪酸共融混合物は、より優れた熱信頼性を有し、二成分および三成分脂肪酸共融混合物は、対応する単一脂肪酸と比較して相転移温度が低い。脂肪酸共融混合物は、約１２〜約２２個、および８〜２５個の炭素原子を有する高級モノカルボン酸を含む。飽和または不飽和の、置換または非置換脂肪酸、またはそれらの組み合わせが有用である。飽和脂肪酸の融点は、分子量とともに徐々に上昇する。

塩水和物は、脂肪酸塩水和物などの塩と水との合金ＡＢ_ｎＨ_２Ｏ、および無機塩水和物Ｍ_ｎＨ_２Ｏ、例えば銅塩水和物である。

注目すべきことに、脂肪酸は、例えば、アルカリ（例えば、酸化亜鉛、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムとしての金属水酸化物）で中和した後に、塩を形成することができる。

一般名がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のグリコールは、一般化学式ＨＯ−ＣＨ_２−（ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−）ｎ−ＣＨ_２−ＯＨで定義される。グリコールは、水および有機化合物に可溶である。化合物の平均分子量（ＭＷ）が増加すると、溶融温度ＨｏＦが上昇する。

多価アルコールは、いくつかの特定の多価アルコールアミン誘導体とともに、比較的低い融解エンタルピーを特徴とするＰＣＭである。それにもかかわらず、それらは固体−固体または液晶中間相転移中に、大量の熱を放出および吸収することができる。例えば、ＰＥＧは、１５℃〜６０℃の温度で相転移する。

例えば、セルロース、ケラチンなどの吸湿性物質は、熱の吸収または放出と並行して水を吸収および放出することができる。

共融ＰＣＭは、脂肪酸などのＰＣＭと酢酸ナトリウム三水和物との組み合わせであり得る。

したがって、本発明による相変化物質（ＰＣＭ）は、パラフィン炭化水素、脂肪酸、脂肪酸塩水和物、リン脂質脂肪酸塩水和物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多価アルコール、鉱油、吸湿性物質、無機塩水和物、および脂肪酸と酢酸ナトリウム三水和物との組み合わせであってもよい。

いくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、有機塩水和物である脂肪酸塩水和物を含み、２００ｋＪ／ｋｇを超える熱を十分に吸収することができる。ＰＣＭは、場合により、１０〜４００Ｗ／ｍ・ｋの熱伝導率を有するパラフィン油をさらに含む。

１つの化合物または２つ以上の化合物の混合物が、本発明の組成物中のＰＣＭ成分として機能することができる。

本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１つのＰＣＭは、組成物中に０〜９０重量％、より具体的には５０〜７０重量％の濃度で存在する。

さらなるいくつかの実施形態によれば、角質層（ＳＣ）成分は、脂質、グリセリド、脂肪酸、スクアレン、スクアラン、フィトスクアレン、ステロール（フィトステロール、コレステロール、ラノリンなど）、ケラチノサイト由来の成分、タンパク質、ケラチンおよびケラチン由来の成分からなる群から選択される、単一の化合物または化合物混合物である。角質層（ＳＣ）成分には、以下が含まれる。
−非極性脂質：蜜蝋および／またはｎ−アルカンとして、ステロール／ワックスエステルから得られる。
−リン脂質：水素化またはヒドロキシル化された、レシチン、フィトスフィンゴシン、セラミド、スフィンゴシン、スフィンガニンおよびフィトスフィンゴシン、およびそれらの混合物。酸化安定性の観点から、約２０のヨウ素価で水素化またはヒドロキシル化されたリン脂質が好ましい。角質層の脂質ラメラに１重量％程度の少量の存在であっても、フィトスフィンゴシンは、その抗菌活性のため、非常に重要である。加えて、フィトスフィンゴシンは、セラミドの前駆体である。
−脂肪または油としてのトリグリセリド（例えば、パーム、ココナッツ、オリーブ、ニーム、ザクロ、アボカド、およびその他既存のものすべて）。
−脂肪酸（ＦＡ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）カルボン酸。８−２５個の炭素原子を含む飽和もしくは不飽和脂肪酸、またはそれらの組み合わせが使用される（例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキジン酸およびその他すべての既存のもの）。好ましくは約１２〜約２２個の炭素原子を有する高級モノカルボン酸。飽和または不飽和の、置換または非置換脂肪酸。

１つの角質層化合物、または２つ以上の化合物の混合物は、本発明の組成物中の角質層成分として機能することができる。

ＳＣ成分のうち、組成物は、スフィンゴ脂質および／またはリン脂質および／またホスファチジルコリン、例えばレシチンおよび／またはセラミドなど（０−９０％、具体的には１５−２５％）、ステロール、例えばフィトステロール、ラノリン、コレステロール（０−９０％、具体的には１０−２０％）、ワックスエステル、例えば蜜蝋、カルナウバ蝋（０−９０％、具体的には４−８％）、アルケン、例えばカメリナワックス／オイルとしてのｎ−アルカン（０−９０％、具体的には２−７％）、スクアレンおよび／またはフィトスクアレン（スクアラン）（０−９０％、具体的には４−８％）、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）（０−９０％、具体的には０．０１−１５％）を含み得る。

いくつかの実施形態では、組成物は、以下の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、すなわちステアリン酸（例えば、９．９％）、ミリスチン酸（例えば、３．８％）、アラキジン酸（例えば、０．３％）、リノール酸（例えば、１２．５％）、パルミチン酸（例えば、３６．８％）、パルミトレイン酸（例えば、３．６％）、オレイン酸（例えば、３３．１％）を含み得る。その他のＦＦＡも含み得る。

したがって、本発明の角質層（ＳＣ）成分は、リン脂質、コレステロール、遊離脂肪酸、スクアラン、ｎ−アルカン、トリグリセリド、セラミド、ケラチノサイト由来成分、タンパク質、ケラチン、およびケラチン由来成分から選択され得る。

本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分は、０〜９０重量％、より具体的には５０〜７０重量％の濃度で組成物中に存在する。

いくつかの実施形態によれば、本発明の組成物は、薬物、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＫ）、日焼け止め、ジグリセリド、トリグリセリド、抗生物質、抗真菌剤、クエン酸、乳酸、防虫剤、鎮痛剤、活性化粧品成分、ポリオール、消毒剤、収斂剤、草本抽出物、果実抽出物、防腐剤、顔料、サーモトロピック液晶顔料、脂質、油、エーテル油、香料、芳香剤、麻酔、研磨剤および乳化剤からなる群から選択される、少なくとも１つの添加剤をさらに含む。

したがって、本発明の組成物は、トリエタノールアミン、トロラミン／アルギン酸ナトリウム；ステロイドとしての抗炎症薬；最大２．５％のヒドロコルチゾン；抗ヒスタミン薬；０．１−３％のコールタール、過酸化ベンゾイル；０．１％−３％の抗菌剤／抗真菌剤（例えば０．１−２％の銀スルファジアジンまたは０．１−２％のビフォナゾールなどの銀ベース成分）；０．３−２％の硝酸ミコナゾールなど；３，４ジ−および３、４’、５トリブロモサリチルアニド；４、４’ジクロロ−３（トリフルオロメチル）カルバニリド；３，４、４’トリクロロカルバニリドおよび混合物；シアル酸およびグリコール酸；鎮痛剤、例えばリドカイン；ならびに治療用酵素などの様々な薬物を含み得る。

本発明の組成物は、択一的な／タルクおよび美白材料、静電気防止剤および皮膚調整剤、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸化合物、コラーゲン、ｓｉｎｅ ａｄｉｐｅ ｌａｃなどの乳抽出物、草本材料、保湿剤、抗酸化剤および充填剤、粘土、蜂蜜、酸化亜鉛としての収斂剤、グリセロ酸亜鉛、塩化亜鉛、磁性粒子、鉱物、金粒子、ナトリウム、塩化ナトリウム、ペンテト酸五ナトリウムなどのキレート剤、ペンテト酸を含み得る。

本発明の組成物は、水混和性または水溶性日焼け止め剤またはＵＶ保護剤、例えば、サリチル酸ベンジル；抗酸化剤、例えばテトラ−ジ−ｔ−ブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル；防虫剤、例えばシトロネロール；化学的忌避剤；粘度調整剤；Ｄ−パンテノール；加水分解コラーゲン；動物性タンパク質、およびそれらの混合物からなる群から選択されるアジュバントを含み得る。

本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１つの添加剤は、組成物の総重量に基づいて、０〜３０重量％、１〜２０重量％、２〜１５重量％、３〜１０重量％の濃度で組成物または製剤中に存在する。

本発明のいくつかの実施形態によれば、組成物は、少なくとも１つの溶媒またはハイドラント（ｈｙｄｒａｎｔ）をさらに含む。場合により、ハイドラント（ｈｙｄｒａｎｔ）は、二重蒸留水などの水である。

本発明のいくつかの実施形態によれば、少なくとも１つの溶媒またはハイドラント（ｈｙｄｒａｎｔ）は水であり、組成物中に１０〜６０重量％、具体的には２０〜４０％、より具体的には３０重量％の濃度で存在する。

溶媒またはハイドラント（ｈｙｄｒａｎｔ）は、酸または塩基などのｐＨ調整剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムおよび酸、乳酸を含む。

皮膚バリア破壊を治療および／または予防するための局所塗布用組成物であって、
飽和または不飽和脂肪、脂肪誘導体、脂質、脂質誘導体、脂肪酸、飽和または不飽和脂肪酸、脂肪酸塩水和物、脂肪酸エステル、脂肪酸誘導体、脂肪酸塩、塩基性金属脂肪酸、塩基性金属脂肪酸塩、塩基性金属脂肪酸塩誘導体、酸性金属脂肪酸、酸性金属脂肪酸塩、酸性金属脂肪酸塩誘導体、ステロール、グリセロールエステル、両親媒性脂質、ホモおよび／またはヘテロトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、トリアシルグリセロール、非極性脂質、グリセロールリン酸エステル、グリセロホスファチド、ホスファチジン酸、ホスファチジン酸誘導体、ホスファチジルコリン（別名レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン（別名セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リン脂質、スフィンゴ脂質、プラズマロゲン、ステロール、ステロールエステル、プレノール脂質、ポリプレノール、プレノールエステル、アルカン、タンパク質、リポソーム、吸湿性物質のうちの少なくとも１つ、および／またはそれらの組み合わせを、少なくとも４０、５０、６０、７０、８０または９０％ｗ／ｗ含む組成物。脂質は、自然発生分子の基を有し、脂肪、ワックス、ステロール、フィトステロール、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＫなど）が含まれる。

科学者は、脂質を疎水性または両親媒性の小分子として広く定義できる。一部の脂質は両親媒性であるため、水性および非水性溶媒中で小胞、マルチラメラ／ユニラメラリポソーム、液晶または膜などの構造を形成できる。生物学的脂質は、２つの異なるタイプの生化学サブユニットまたは「ビルディングブロック」、すなわちケトアシルおよびイソプレン基に全体的または部分的に由来する。このアプローチを使用すると、脂質は８つのカテゴリ、すなわち脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、およびポリケチド（ケトアシルサブユニットの縮合から誘導）、ステロール脂質、およびプレノール脂質（イソプレンサブユニットの縮合から誘導）に分類できる。

「脂質」という用語は、脂肪の同義語として使用される場合もあるが、脂肪は、トリグリセリドと呼ばれる脂質の下位集団である。脂質はまた、脂肪酸およびそれらの誘導体（トリ、ジ、モノグリセリド、およびリン脂質を含む）などの分子、ならびにコレステロールなど、他のステロール含有代謝産物も包含する。

いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚侵襲などの皮膚バリア破壊を治療、軽減、または予防するためのリオトロピック液晶局所用組成物を提供し、製剤または組成物は、以下を含む。
ａ．任意で、皮膚バリア機能への損傷が比較的少ないか、ほとんどない、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％の両親媒性分子。
ｂ．任意で、水、炭化水素またはそれらの混合物、または非水性溶媒担体から選択される少なくとも１つの、６０、５０、４０、３０、または２０、１０％ｗ／ｗ未満の液相。
ｃ．任意で、有機および／または無機の相変化物質（ＰＣＭ）から選択される、０〜９０％の濃度の少なくとも１つのＰＣＭまたはＰＣＭの組み合わせ、ならびに充填剤、例えば脂肪酸、パラフィンなどの鉱物油、ＰＥＧ１０などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ならびにセルロース、ケラチンなどの吸湿性物質。
ｄ．任意で、１５％ｗ／ｗ未満の濃度の安定剤、皮膚軟化剤、ワックス、防腐剤、抗真菌剤、抗生物質、鎮痛剤、抗炎症薬、防虫剤、保湿剤、麻酔剤、鉱物、草本、果実、およびそれらの誘導体、充填剤、添加剤、スキンブースターおよび香料、美白剤の少なくとも１つ。
ｅ．任意で、３，４ジおよび３，４’、５トリブロモサリチルアニリド、４，４’ジクロロ３（トリフルオロメチル）カルバニリド、３，４，４’トリクロロカルバニリドおよびこれらの物質の混合物としての、０〜４％の抗菌剤。
ｆ．任意で、水、炭化水素、プロピレングリコール、グリセリン、それらの混合物、非水性溶媒としての、１０％〜６０％の溶媒。草本および／または果実および／または樹木および／または花の抽出物、チンキ、ミント、アロエ、カモミール、センテラなどその他すべての溶解物（ｆｕｓｉｏｎ）、植物性および／または動物性乳、蜂蜜を含んでも含まなくてもよい。
ｇ．任意で、タンパク質、両親媒性タンパク質、セラミド、アミノ酸。
ｈ．任意で、皮膚成分、皮膚角質層成分、皮膚バリア成分、および擬態物および類似体。
ｉ．任意で、アルカンおよびｎ−アルカン。
ｊ．任意で、エアゾール噴射剤。
ｋ．任意で、発泡／起泡化学的または機械的要素、炭化水素、界面活性剤、液晶。

本発明の組成物は、水性または非水性媒体中でＳＣ成分（コレステロール、スクアラン、ｎ−アルカン、トリグリセリド、リン脂質など）と混合され、乳化されたＰＣＭ成分（ＰＥＧ、鉱油、ＦＦＡなど）を、防腐剤、顔料、鎮痛剤などと共に含み得る。

本発明の組成物は、水性または非水性媒体中でＳＣ成分（コレステロール、スクアラン、ｎ−アルカン、トリグリセリド、リン脂質など）と混合され、乳化されたＰＣＭ成分（ＰＥＧ、鉱油、ＦＦＡなど）を、例えば、キサンタンガム液晶と組み合わせたレシチン、吸湿性物質、鹸化された吸湿性物質、防腐剤、顔料、鎮痛剤など共に含み得る。

本発明のさらなるいくつかの実施形態によれば、ＳＣ成分（コレステロール、スクアラン、ｎ−アルカン、トリグリセリド、リン脂質、ケラチン）と混合されたＰＣＭ成分（ＰＥＧ、鉱油、ＦＦＡなど）が、購入され、および／または、中和および／または鹸化プロセスから誘導され、部分的にＰＣＭおよび／またはＳＣ成分から誘導されるＦＡ塩に添加される。混合物は、水性または非水性媒体でさらに拡散され、毛管力によって、再水和されて液晶中間相を形成するＦＡ塩に吸収されてもよい。ＰＣＭおよび／またはＳＣ成分をさらに追加できる。リオトロピック液晶相が得られ、これをキサンタンガム液晶で乳化し、防腐剤、任意の薬物部類、保湿剤、顔料、鎮痛剤およびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。

本発明のさらなるいくつかの実施形態によれば、組成物は、レシチン（１８％）、ラノリン（１４％）、蜜蝋（６％）、アルケン、例えばｎ−アルカン（３．７％）、スクアラン（６．５％）、遊離脂肪酸（１９．３％）、ステアリン酸（９．９％）、ミリスチン酸（３．８％）、アラキジン酸（０．３％）、リノール酸（１２．５％）、パルミチン酸（３６．８％）、パルミトレイン酸（３．６％）、オレイン酸（３３．１％）、酸化亜鉛（０．５％）、ミントチンキ（６％）、有機相変化物質（ＰＣＭ）ＰＥＧ−１０（３％）、パラフィン（２％）、および液晶キサンタンガム（２０％）を含む。

本発明のいくつかの態様は、皮膚侵襲に苦しむ哺乳動物被験体に、救済を与えるための医薬組成物を提供する。

本発明のいくつかの態様は、哺乳動物被験体を皮膚侵襲から保護するための医薬組成物を提供する。

本発明のさらなるいくつかの態様は、皮膚侵襲に苦しむ哺乳動物被験体を治療するための医薬組成物を提供する。

本発明のさらなるいくつかの実施形態は、哺乳動物被験体における皮膚バリア破壊を治療、予防、緩和および／または軽減するための組成物および方法を提供する。

本発明による皮膚バリア破壊は、皮膚侵襲、局所侵襲、皮膚障害、皮膚エネルギー破壊、皮膚疾患、皮膚アレルギー、皮膚不快感、皮膚変色、皮膚摂動、浅達性熱傷、深達性熱傷、全層熱傷、水疱、充血、局所疼痛、局所創傷、皮膚炎症、急性または慢性侵襲後の瘢痕、および皮膚バリアの破壊を伴う急性または慢性皮膚刺激である。急性または慢性皮膚刺激は、熱皮膚傷害後の刺激、虫刺され、擦過、照射、レーザー傷害、極低温への曝露、ニキビ、しわ、乳房皮膚損傷の促進、皮膚乾燥、およびスポーツ、運動、肥満、または兵役活動による皮膚擦傷である。

本発明のいくつかの実施形態では、熱傷治療のための方法および組成物が提供される。

本発明のいくつかの実施形態では、方法および組成物は、皮膚バリアの破壊を伴う慢性皮膚状態の治療のために提供される。

本発明のさらなるいくつかの実施形態では、哺乳動物の皮膚への急性侵襲後の水疱、充血、疼痛、創傷の進行およびその後の瘢痕を治療、予防および／または軽減するための方法および組成物が提供される。

本発明のさらなるいくつかの実施形態では、哺乳動物の皮膚への慢性侵襲後の水疱、充血、疼痛、創傷進行、炎症およびその後の瘢痕を予防、治療、および／または軽減するための方法および組成物が提供される。

本発明のさらなるいくつか実施形態では、哺乳動物の皮膚の浅達性および／または深達性熱傷および／または全層熱傷を治療、軽減、および／またはそれから保護するための方法および組成物が提供される。

本発明のさらなるいくつかの実施形態では、皮膚医療処置、獣医学皮膚処置、医療用衛生剤、衛生用の製剤、真菌または害虫を駆除する製剤から選択される、皮膚バリア破壊を予防するための方法および組成物が提供される。

本発明のいくつかの実施形態では、方法および組成物は、人工皮膚および皮膚補完組成物における付加的成分として、または主成分として使用するために提供される。

本発明のいくつかの実施形態は、薬物、麻酔、鎮痛剤、水和促進物質、コラーゲン、尿素、ヒアルロン酸、ＵＶ保護剤、防虫剤、抗真菌剤、抗生物質、脱毛用化合物、制汗剤、育毛用化合物などのための、「担体」材料として使用する方法および組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態は、美容用途の方法および組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態は、美容用途の方法および組成物を提供する。

本発明のいくつかの実施形態は、被験体の皮膚バリア破壊を治療するための応急処置である、局所用組成物を提供する。この応急処置は、さらなる医療処置または治療を必要とせずに、皮膚バリアの破壊（すなわち熱傷）を治療するのに十分である。

本発明の一実施形態では、組成物は石鹸である。

本発明の一実施形態では、組成物は、石鹸、石鹸ベースの組成物、皮膚保護剤ファイヤーエクスティングイッシャー（ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｒ）または皮膚保護剤ファイヤーエクスティングイッシャー（ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｒ）ベースの組成物である。

本発明による哺乳動物被験体は、ヒトまたは動物であり得る。

さらに、本発明のいくつかの実施形態によれば、組成物は、皮膚に直接塗布、塗抹、または噴霧されて、皮膚バリア破壊（すなわち、皮膚侵襲）を治療、または軽減および／または予防するように構成される。

したがって、本発明の組成物は、液晶ベースの乳濁液、液晶石鹸、液晶ベースのペースト、液晶ベースの発泡体／ムース、液晶ベースのクリームまたは液晶ベースのローションとして、ドレッシングの有無にかかわらず、皮膚侵襲の周囲皮膚領域、および／または皮膚侵襲に塗布されて、および／または塗抹されて、および／または噴霧されて、および／または置かれて、前記皮膚侵襲を治療および／またはそれから保護するように構成される。

本発明の他の実施形態は、熱傷害後の創傷、機械的傷害、放射線傷害、レーザー傷害、虫刺され、擦過、極低温傷害、ニキビ、しわ、皮膚乾燥、および／または皮膚バリアの破壊を含む慢性皮膚状態など、哺乳動物における皮膚バリア破壊の刺激を治療、軽減、予防、および／または阻害するための組成物を含む医療デバイスを提供する。

本発明による医療デバイスは、皮膚バリア破壊を治療するために皮膚上に使用できる医療用ドレッシング、包帯、布ワイプ、紙ワイプ、シリコンパッド、および絆創膏を含む。

したがって、本発明の実施形態によれば、被験体における皮膚バリア破壊（例えば、皮膚侵襲）を治療、または軽減および／または予防する方法が提供され、方法は、本明細書に記載する組成物を皮膚バリア破壊の周辺の皮膚領域に塗布し、それにより、角質層構造への損傷を減らすことで、皮膚バリア破壊を治療、および／または軽減および／または予防することを含む。

さらに、本発明の一実施形態によれば、組成物は、角質層構造を修復するように構成される。

さらに、本発明の別の実施形態によれば、組成物は、角質層構造を修復するための前駆体、または角質層構造要素を提供する。

さらに、本発明の実施形態によれば、組成物は、角質層構造要素を再生するように構成される。

さらに、本発明の実施形態によれば、組成物は、角質層の構造および／または機能を擬態するように構成される。

重要なことに、本発明の実施形態によれば、組成物は、皮膚バリア破壊の周辺の皮膚領域の瘢痕を予防または軽減する。

さらに、本発明の実施形態によれば、組成物は、未治療の皮膚領域に比べ、より短い期間で皮膚バリア破壊の皮膚領域の治癒をもたらす。

さらに別の実施形態では、組成物は、創傷の進行を予防する。

さらに、本発明の実施形態によれば、組成物は、壊死した（死んだ）皮膚領域からの焼痂の脱落をもたらす。

別の態様では、本発明は、哺乳動物の皮膚バリア破壊の治療、軽減、または予防に使用するための、本明細書に詳述されるリオトロピック液晶組成物を提供する。

図１Ａは、皮膚バリアへの侵襲による損傷および本発明の修復機構の簡略化ブロック図を示す。この図は、皮膚熱傷または他の皮膚侵襲のプロセス、本発明の組成物の塗布、およびその後の皮膚修復を説明している。

７００−侵襲（熱／擦過／ＵＶ／レーザー／放射線治療／炎症／虫刺され／極低温など）（７１０）により、エネルギーが皮膚上および皮膚中（７１４）で作用し（７１２）、これはさらに急性期（７２０）へとつながり（７１６）（７１８）、表皮（７２２）および真皮（７２４）における角質層（ＳＣ）としての異なる皮膚層への損傷に関与する。これらの皮膚層への損傷は、侵襲の強度および／または継続時間との線形相関で、皮膚バリア破壊（７３２）へとつながり（７２６）、（７２８）、急性期から慢性期（７３０）への転換につながる。通常、このステージは、疼痛、充血、水疱、および細胞壊死を伴う慢性期へと進行する（７３６）。皮膚バリアの損傷は、乾癬、乾燥症、アトピー性皮膚炎、ニキビなどの慢性状態（７３８）を引き起こす（７３５）ことが知られている。慢性状態、および侵襲による損傷の慢性期は、開放性創傷および慢性創傷（７３３）への進展につながり得る（７３１）、（７２９）。

対照的に、本発明の製剤または組成物であって、本明細書に記載されるように、相変化物質の機構（７４１）および角質層の回復機構（７６１）を含む「製剤」（７５１）は、皮膚を曝すと（７３９）、皮膚からの熱（エネルギー）を吸収（７４２）して、それをさらに製剤から放出（７６２）することで皮膚バリアを修復（７４０）、（７５０）、（７６０）しながら、侵襲の効果を無力化する。この機構は、皮膚によって吸収されるエネルギーを調整し、創傷進行からの寛解が達成される（７３７）「バイオミミクリー」（７５３）、（７５４）の機構での皮膚再生（７５２）をもたらす。

特定の理論に縛られることなく、機構は、角質層皮膚バリアの擬態を意図する材料と組み合わせた、相変化物質（ＰＣＭ）に基づくと考えられる。そのため、それは正常な皮膚として機能し、植皮片（７６６）および人工皮膚（７６７）を支持できる。

本発明の組成物自体は、皮膚、および病態生理学的プロセスの破壊をさらに促進するある種の液体包帯への塗布時に、皮膚から熱を吸収することにより（正のエンタルピー）、液晶から薄層結晶へと相変化する。さらなる相転移中に、熱が製剤または組成物から放出され（負のエンタルピー）、侵襲を無力化する（７４０）、（７５０）、および（７６０）。これにより、慢性期から急性期、および急性期から正常な皮膚機能への「出口」（７７０）がある。

別の態様では、本出願は、本発明の組成物を調製するための方法を提供する。

図１Ｂは、本発明の実施形態による、局所塗布用組成物を調製するための工程の概要フローチャートの簡略図である。

８００は、相変化物質（ＰＣＭ）（１００）および角質層（ＳＣ）成分（２００）から構成される生成物を得るための、並行または択一的工程の簡略図である。これらを組み合わせて、１つ以上のＰＣＭ（１１１、１１２）および／または１つ以上のＳＣ成分（２２２、２１２）を含む組成物を液晶（ＬＣ）相で得る。それらを直接仕上げ工程（５００）にかけて、最終生成物（５５５）を得てもよい。

より具体的には、本発明は、ＰＣＭおよび／またはＳＣ成分を組み合わせてリオトロピック液晶（ＬＣ）中間相を形成することを含む、皮膚塗布用組成物の調製方法を提供する。

ＰＣＭまたはＰＣＭ生成物（ＰＣＭの混合物）は、ＳＣ成分またはＳＣ成分の混合物と共に、任意で脂肪メチルエステル（ＦＭＥ）などさらなる脂質と共に、容器／反応器に加えられる。これらは、好ましくは溶融混合される。注入できる物質（「流動可能な」混合物）にするためには、完全な均質化が達成されるまで、ミキサーで継続的に撹拌および混合しながらの溶融（３０−８５℃）が、より好適である。混合は、手で（すなわち、手道具、プロペラ付きまたは無しのハンドミキサーを使用して）、または家庭、施設、もしくは産業での食品もしくは化粧品調製に有用な機械装置を使用して実施できる。しばしばニーダーと呼ばれる生地ミキサーが有用である。その他の利用可能な混合装置には、「プラネタリー」ミキサーおよびホバートミキサーが含まれる。混合と共に剪断作業を提供する押出機を使用することができる（例えば、押出機を備えたシグマミキサー）。ミキサーは、加熱および冷却用のジャケット付きボウルを特徴としてもよい。

次に、ＰＣＭおよびＳＣ成分の混合物は、塩基による中和および／または鹸化にかけられてもよい。「塩基」は、アルカリ、アルカリ土類もしくは遷移金属またはそれらの化合物、例えば酸化物、水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、塩化物であり得、ＤＤＷ、チンキ、抽出物、植物性乳、動物性乳、油などでのアルカリ金属塩の生成（例えばＮａＯＨ）に使用される。鹸化は、必須ではなく、バッチ反応器内で実施できるが、当技術分野で知られている鹸化値（例えば、スクアランＳＡＰ ＮａＯＨ：０．１３４０、レシチンＳＡＰ：０．１１０−０．１４０）に従って、１つ以上の可溶性塩基を添加した後にのみ生じる。

一般に、アルカリ金属塩は、金属、および溶媒または油中の溶液として供給される酸の部分で構成される。それらは一般式（ＲＣＯＯ）ｘＭで表すことができ、式中、Ｒは脂肪族または脂環式ラジカルであり、Ｍは原子価ｘの金属である。中性塩の場合、ｘは金属Ｍの原子価に相当する。酸性塩（金属当量に対する酸当量の比は１を超える）は遊離酸を含むが、中性塩は遊離酸を含まない。

アルカリ金属塩は、可溶性、難溶性、または不溶性である。金属イオン源および脂肪酸の選択は、当技術分野で公知のプロセスのタイプおよび方法に依存する。金属塩、この場合は好ましくは脂肪酸塩は、通常、ナトリウム、アルミニウム、バリウム、カドミウム、カルシウム、コバルト、銅、鉄、鉛、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ニッケル、亜鉛およびジルコニウムの塩を含む。金属塩の重要な用途分野には、潤滑剤およびゲル増粘剤、乳化剤、撥水剤、および殺菌剤が含まれる。適切なアルカリ金属カチオンは、カリウムおよびナトリウムのカチオンである。適切な塩対イオンには、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、アルキルまたはヒドロキシアルキルアンモニウムカチオンおよびそれらの混合物が含まれる。少量の硫酸塩も存在し得ることが望ましい。これらの塩は、重亜硫酸塩、ヒドロ亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、亜硫酸塩およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。

塩が約６０〜８０％、Ｈ_２Ｏが４０〜２０％、好ましくは７０：３０である水和塩または鹸化された物質が得られる。７０：３０の水和塩は、鹸化のプロセスでは「ニート」／「スメクチック」／「ラメラ」相として知られている。

この混合物は、角質層構造のように、脂質を収容する非常に低濃度の水／溶媒でラメラ液晶（ＬＣ）を形成する。

したがって組成物は、特定の実施形態によれば、溶媒中の濃度に依存する、リオトロピック液晶相でのアルカリ（例えば、ナトリウム）−ＦＡ−塩からなる。

溶媒は、水、炭化水素またはそれらの混合物、水相または非水相（１０〜６０％、具体的には２０〜４０％、より具体的には３０％）であり得、草本および／または果実および／または樹木および／または花の抽出物、チンキ、ミント、アロエ、カモミール、センテラおよびその他すべてのフュージョン（ｆｕｓｉｏｎ）、植物性および／または動物性乳、蜂蜜を含んでも含まなくてもよい。

水和塩は、次いで１つ以上の添加剤とさらに混合してもよく、添加剤には、以下が含まれる。トリエタノールアミン、トロラミン／アルギン酸ナトリウムのような様々な薬物カテゴリ、ステロイドのような抗炎症薬、ヒドロコルチゾン、抗ヒスタミン剤、コールタール、過酸化ベンゾイル、抗菌剤／抗真菌剤、例えばスルファジアジン銀またはビフォナゾールのような銀ベース成分、硝酸ミコナゾールなど、３，４ジおよび３、４’、５トリブロモサリチルアニリド；４、４’ジクロロ３（トリフルオロメチル）カルバニリド；３，４、４’トリクロロカルバニリドおよび混合物、シアル酸およびグリコール酸、鎮痛剤、例えばリドカイン、治療用酵素、従来の防腐剤、香料および従来の染料、顔料、サーモトロピック顔料、択一的／タルクおよび美白材料、静電気防止剤および皮膚調整剤、乳抽出物、例えばｓｉｎｅ ａｄｉｐｅ ｌａｃ。他の添加剤には、草本材料、保湿剤、抗酸化剤および充填剤、粘土、蜂蜜、酸化亜鉛としての収斂剤、亜鉛グリセロラート、塩化亜鉛、磁性粒子、鉱物、金粒子、ナトリウム、塩化ナトリウム、キレート剤、例えばペンテト酸五ナトリウム、ペンテト酸、水混和性または水溶性日焼け止め剤またはＵＶ保護剤、例えば、サリチル酸ベンジル、抗酸化剤、例えばテトラ−ジ−ｔ−ブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル、防虫剤、例えばシトロネロール、化学的忌避剤、粘度調整剤、Ｄ−パンテノール、加水分解コラーゲンまたは動物性タンパク質、およびそれらの混合物他からなる群から選択されるアジュバントを含み得る。

さらなるＰＣＭおよび／またはＳＣ成分またはそれらの混合物をこの段階で加えることができる。

得られる生成物のリオトロピック液晶相、例えば、ラメラ相は、例えば、双極顕微鏡法および／またはＮＭＲおよび／またはＸ線によって測定される手短に言えば、生成物の液晶（ＬＣ）中間相は、例えば顕微鏡付き偏光顕微鏡（ＮＩＫＯＮ ＥＣＬＩＰＳＥ Ｅ２００）で測定される。サンプルプレパラート用に、ピンチップ（ｐｉｎ−ｔｉｐ）量の生成物を顕微鏡のスライドガラスに塗り、カバーガラスですばやく覆う。サンプルを指で押して、できるだけ薄くする。明視野で４０倍の対物レンズおよび１０ ４０倍の接眼レンズを交差偏光子と共に使用して、複屈折を検出する。顕微鏡写真は、偏光顕微鏡で撮影される。本発明のラメラ相液晶組成物を製造するために、例えば、ラメラ液晶が選択的に形成されるように、両親媒性脂質の濃度を選択する。

一般に、両親媒性脂質の濃度が５０〜８５質量％の場合、ラメラ液晶の単相領域が現れることが多い。したがって、ラメラ液晶は、このような濃度範囲で生成されることが好ましい。より具体的には、ラメラ液晶の単相領域をもたらす濃度−温度範囲は、両親媒性脂質のタイプに依存する。したがって、濃度は、両親媒性脂質／水システムの「濃度−温度依存相図」に基づいて選択され得る。より正確には、そのような温度は、相図の作成を含む従来の技術に従って決定され得る。

必要であれば、液晶相の「微調整」を、蒸発／再水和「ループ」によって実行できる。次に、ＬＣ中間相生成物は、さらに仕上げ工程にかけられる。

いくつかの実施形態では、本発明は、皮膚塗布用の組成物を調製する方法を提供し、この方法は、ＰＣＭおよび／またはＳＣ成分を、液晶（ＬＣ）中間相である物質、または液晶（ＬＣ）中間相を形成する物質と組み合わせることを含む。

ＰＣＭまたはＰＣＭ生成物（ＰＣＭの混合物）、およびＳＣ成分またはＳＣ成分の混合物、および任意でいくつかの添加剤および／またはさらなる脂質は、少なくとも１つの液晶形成物質（ＬＣ−ＦＭ）と組み合わせてもよい。ＬＣ−ＦＭおよび生成物は、例えば、溶媒、好ましくは水（それぞれ約５０％および１５〜３５％）中の多糖（例えば、キサンタンガム）、または油性ゲル、アルギン酸をベースとするアルギン酸ナトリウムなどであり得る。水溶液から直接ラメラ液晶を形成する界面活性剤は、例えば、レシチン、オリゴエチレングリコール−アルキル−エーテル、モノグリセリドなどである。ラメラ液晶を形成するＬＣ−ＦＭは、アルカリ脂肪酸塩、卵レシチン、大豆レシチン、ジガラクトシルジアシルグリセロール、ジグルコシルジアシルグリセロール、マルトシルフィタニルエーテル、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、およびポリオキシエチレン鎖付加リン脂質、オレイン酸カリウム、タイプＩミセルまたはタイプＩヘキサゴナル液晶を形成する両親媒性脂質、および界面活性剤であり得る。両親媒性脂質（曲率変更脂質）は、曲率調節物質として使用される。

当業者は、両親媒性脂質／曲率調節物質／水の３成分系の相図に基づいて、添加される曲率調節物質の最適量を容易に決定することができる。例えば、このような曲率調整物質は、好ましくは曲率調整物質および両親媒性脂質の合計量の２０〜８５質量％、より好ましくは５０〜７０質量％で使用される。

製剤または組成物成分は、最初にミリングミキサー（例えば、冷却ローラーミル機）で混合および粉砕され、さらに約８〜１５分間押出しによって精製される。次に、精製された混合物を混練システム中で、６０〜９５℃で約６０分間、その後室温で約２４時間連続的に攪拌しながら、ＤＤＷなどの溶媒、チンキ、抽出物、植物性乳、動物性乳、油を徐々に添加することで水和する。ＰＣＭ、および／またはＳＣ、および／またはそれらの混合物、および／または脂質を含むさらなる添加剤を、ＬＣ−ＦＭ混合物に添加してもよい。

挿入された添加剤およびＳＣおよびＰＣＭを含む液晶生成物（例えば、ＦＡ塩水和物）が、約４０〜９０％の塩および１０〜６０％の溶媒、好ましくは水ベースの溶媒の水和で得られるはずである。特定の実施形態によれば、液晶生成物は、７０％の塩および３０％のＨ_２Ｏを含む。次に、溶媒（水、炭化水素またはそれらの混合物または非水性溶媒）を混合物に添加し、均質化するまで穏やかな混合を続ける。いくつかの等方性溶液またはいくつかのゲルと混合された液晶も、この製剤または組成の例において使用することができる。

生成物のリオトロピック液晶（ＬＣ）相、例えば、ラメラ相および／または六方相が決定される。中間相は、六方相、ラメラ相、立方相、および逆トポロジーリオトロピック相、およびそれらの任意の混合物または組み合わせの範囲にあり得る。必要であれば、液晶相の「微調整」を、蒸発／再水和「ループ」によって実行できる。次に、リオトロピック液晶中間相生成物は、さらに仕上げ工程にかけられる。

本発明の実施形態によれば、局所塗布用組成物の調製方法は、最終段階を伴う仕上げ工程をさらに含む。

したがって、本発明は、上で詳述したように、リオトロピック液晶組成物を製造する方法であって
（ａ）少なくとも１つのＰＣＭおよび少なくとも１つのＳＣ成分を加水分解、および／または可溶化、および／または鹸化して、生成物（任意で両親媒性）を生成すること、
（ｂ）前記生成物（任意で両親媒性）の水和すること、および任意で
（ｃ）少なくとも１つの添加剤を加えること、を含む方法を提供する。

本発明の特定の実施形態によれば、ＰＣＭは、脂肪酸塩水和物、またはリン脂質脂肪酸塩水和物である。

本発明の方法により得られる液晶組成物は、発泡体、乳濁液または分散液の界面に存在することができる。すなわち、それらは、液体／液体系（乳濁液）、固体／液体系（分散液）、または気体／液体または気体／固体系（発泡体）の界面に存在できる。本発明の組成物は、ディスペンサー、缶、バッグ、サシェ、瓶、もしくはチューブに直接注入、またはクリーム、軟膏、ペーストもしくは任意の局所用「クリーム基剤」に直接配合することができる。次に、組成物を布ドレッシング（例えばガーゼ）、「バンドエイド」上に散布するか、または乳濁液およびローションに直接配合するか、またはカプセル化し、次いで、乳濁液またはローションまたはクリーム、軟膏、ペースト中に組み込み、ディスペンサー中に分散させて製品組成物を得る。

したがって、本発明の組成物は、ドレッシングの有無にかかわらず、治療される皮膚バリア破壊に直接、または皮膚バリア破壊に適用される布ワイプ、紙ワイプ、シリコンパッド、絆創膏、もしくは包帯に塗布、塗抹、もしくは噴霧することができる。

本明細書で使用される「乳濁液」という用語は、液晶ベースの乳濁液および／または液晶ベースのゲル乳濁液を指す。一般に、乳濁液は油相、水相、およびその他の成分で構成される。本発明の組成物の乳濁液は、ＰＣＭおよびＳＣ成分を含むことができる油相、ならびに油およびアルキルポリグリコシド乳化剤を含み、水相は、脱イオン水および／または水ベース溶液および保湿剤（例えば、セチルアルコール、ジメチコンなど）、炭化水素またはそれらの混合物を含むことができる。水相での混合と均質化は、例えばＦ２５ Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘを用いて、１３，０００ｒｐｍで３分間で実施できる。

本発明の組成物は、組成物の水分含有量を１０〜６０％に低下させることにより得られる、リオトロピック液晶マイクロ乳濁液である。

組成物のカプセル化は、当業者によって過去に記載および詳述されているように実施することができる。

組成物の発泡／ムースは、発泡剤の使用により、または機械的発泡により、従来の方法で実施できる。発泡体は、純粋な液晶製剤または組成物から直接形成することができる。発泡体は、液晶製剤を含む液体から形成することもできる。発泡剤が使用される場合、それは、窒素、二酸化炭素などのガスを放出する従来の発泡剤のいずれであってもよい。あるいは、発泡剤は、乳濁液中の別の成分と反応して、反応生成物として非凝固ガスを遊離させることによって分解されるものであってもよい。

機械的発泡が使用される場合、それは、従来の泡立て装置を使用することによって、または従来型のフォーミングヘッドを通して乳濁液をポンピングすることによって実施され得る。二酸化炭素、プロパン／ブタン／イソブテンなどの適切な噴射剤を、ジメチルエーテルまたは窒素と４０〜６０ｐｓｉ以上で混合し、当技術分野で知られているように、ムースとして小分けして、圧力缶に充填して製品組成物を得る。

本発明の実施において使用される発泡剤は、以下の言及される物質の１つ以上からなり得るが、組成物は、それら自体が発泡剤および泡安定剤として知られている液晶材料および／またはアルカリ金属塩を含む。必要に応じて、発泡剤は、１つ以上の泡安定剤または起泡増進剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、炭素原子数１０〜１６の脂肪族アルコール、脂肪アルコールと酸化エチレンの縮合生成物、アルキルアリールポリエトキシエタノール、アルキルアリールスルホナートのアルカリ金属塩、スルホン化アルキルアリールポリエトキシエタノールのアルカリ金属塩、コロイダルシリカ、および水溶性ポリアクリレートのアルカリ金属塩などを含み得る。

本発明の実施において使用され得る発泡剤には、アルキル基が１２〜１４個の炭素原子を有するアルカリ金属のアルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム；酸化エチレンと１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪族アルコールとの硫酸化縮合生成物のアルカリ金属塩；１０〜１６個の炭素原子を有するα−スルホ置換脂肪酸のエステルのアルカリ金属塩；パルミチン酸またはオレイン酸やリノール酸などの炭素原子数が１４を超える不飽和脂肪酸のアルカリ金属塩；Ｒが炭素原子数１０〜１８のアルキルラジカルであり、Ｒが水素または炭素原子数１２以下のアルキルラジカルであり、Ｒ’’が炭素原子数１以上の二価脂肪族炭化水素ラジカルである、一般式ＲＲＮＲ’’ＣＯＯＨの両性界面活性剤のアルカリ金属塩；スルホ酢酸と１８個までの炭素原子を有する脂肪族アルコールとのエステルのアルカリ金属塩；アルキルラジカルが１０〜１８個の炭素原子を有するイソチオン酸アルキルのアルカリ金属塩；１０〜１６個の炭素原子を有するスルホ置換脂肪酸のアミドのアルカリ金属塩；Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）Ｎ−アルキルスルホコハク酸のテトラアルカリ金属塩；Ｎ−アルキルスルホコハク酸のジアルカリ金属塩；１０〜１４個の炭素原子を有する脂肪酸のＮ−メチルタウリンのアルカリ金属塩；Ｒが１０〜１８個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、Ｒ’がＨ、ＮａまたはＣＨ ＣＯＯＭであり、ＭがＮａまたは有機塩基である、一般式ＨＯ ＣＨｚＣＯＯＭを有する両性界面活性剤；およびＲが１０〜１８個の炭素原子を有するアルキルラジカルであり、ＭがＮａまたは有機塩基である、一般式ＨＯ Ｃ_ｚＥＬ_ｚＳＯ_ａＣを有する両性界面活性剤が含まれる。

典型的な局所用「クリーム基剤」には、セチルアルコール、メチルパラベン、プロピレングリコールプロピルパラベン、精製水、ラウリル硫酸ナトリウム、およびステアリルアルコールおよび軟膏、鉱油および白色ワセリンが含まれる。

したがって、本発明による生成物は、カプセル化された粒子の有無にかかわらず、圧力缶内の発泡体／ムース、ペースト、クリーム、軟膏、ローション、溶液、石鹸、乳濁液、ドレッシング、ドレッシング添加剤、液体包帯、「ロールオン」であってもよい。それらはまた、化粧品（例えばファンデーション、アイメイク、着色または非着色リップトリートメント、例えば口紅など）、ならびに治療を補助する、および／または外皮系の審美性を保護、および／または処理する任意の製剤または組成物に組み込むこともできる。適切な生成物は、軟膏または膏薬、クリーム、乳濁液、ゲル、発泡体、ムース、スプレーまたは医療用ドレッシングまたは包帯の形態であり得、これらは、皮膚または患部に直接塗布されなければならず、皮膚および外皮系との接触を維持されなければならない。

例
例１
図２Ａは、本発明の実施形態による、皮膚熱傷侵襲を得るために実施するプロセスの画像である。

倫理委員会の指導に従って、沸騰水に浸した３００ｍｍの真鍮ロッド棒を使用して、滅菌および監視条件下で５０秒間、３ヶ月齢のメスのブタの背部皮膚に押し当て、皮膚熱傷侵襲を得る。ブタの皮膚は、体温が７０℃に達すると、体重に圧力を加えることなく棒に曝される。各スポットは、製剤の塗布なし（治療なし／未治療）（Ｎ２）、対照治療薬、Ｓｉｌｖｅｒｏｌ（Ｓ１）の塗布、および本発明の実施形態によるＡ組成物（Ｄ１）の塗布の印を付け、経時的に監視する。熱傷のない皮膚（ピンク）と比較すると、ＩＩ度深達性熱傷を特徴付ける蒼白色（オフホワイト）スポットが、熱い棒に皮膚を５０秒間曝した直後に形成される。これは、血管新生の喪失を示す。

図２Ｂは、皮膚熱傷侵襲において、本発明による組成物の塗布の前後、および対照の銀ベース治療薬の塗布後に測定された、エネルギー（温度）のグラフ表示である。３ヶ月齢のブタ（メス）において、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍ真鍮棒を使用して先に発生させた背部皮膚の熱傷侵襲の、塗布前（「対照」）、および製剤を塗布しない場合（治療なし）、対照の銀ベース治療薬、「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」を塗布した場合、本発明の実施形態による「Ａ組成物」を塗布した場合の、１時間、３時間、２４時間、および７２時間後の皮膚温度（℃）。本発明の組成物を用いた治療は、１時間で皮膚上のエネルギーの統計的に有意な変化を示し、未治療の熱傷スポットと比較した場合、１〜３度の低下を示した。当技術分野で既知の銀ベースの治療薬（Ｓｉｌｖｅｒｏｌ）は、未治療の熱傷と同様の結果を示した。２つの実験は、同様の結果を示す（ｎ＝３）。Ｐ＜０．０５

例２
図３Ａは、本発明による組成物（「Ａ製剤」）の塗布の前後、および対照の銀ベース治療薬（「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」）の塗布後の、皮膚熱傷侵襲の画像である。背部皮膚の侵襲は、３ヶ月齢のブタ（メス）に、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍの真鍮棒を使用して得た。製剤の塗布なし（治療なし）（Ｎ２）、対照治療薬、Ｓｉｌｖｅｒｏｌの塗布（Ｓ１）、および本発明の実施形態によるＡ製剤の塗布（Ｄ１）の場合の、１５日後の侵襲を検査した。未治療の熱傷部位（Ｎ２）と比較して、製剤による治療では、１５日目までに血管新生の開始（再血管新生）、上皮組織回復の開始（再上皮化）、および焼痂の脱落が見られた。当技術分野で既知の銀ベースの治療薬（Ｓｉｌｖｅｒｏｌ）は、未治療の熱傷と同様の結果を示した。２つの実験は、同様の結果を示す（ｎ＝３）。

図３Ｂは、本発明による組成物（「Ａ製剤」）の塗布の前後、および対照の銀ベース治療薬の塗布後の、皮膚熱傷侵襲のグラフ表示である。背部皮膚の侵襲は、３ヶ月齢のブタ（メス）に、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍの真鍮棒を使用して、７０℃で得た。製剤の塗布なし（治療なし）、対照治療薬、「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」の塗布、および本発明による組成物（「Ａ製剤」）の塗布の場合の、１５日後の侵襲を検査した。未治療の熱傷部位（治療なし）と比較して、組成物（Ａ製剤）による治療では、１５日目までに統計的に有意な血管新生の開始（再血管新生）、上皮組織回復の開始（再上皮化）、および焼痂の脱落が見られた。当技術分野で既知の銀ベースの治療薬（Ｓｉｌｖｅｒｏｌ）は、初期の壊死組織を伴い、未治療の熱傷と同様の結果を示した。２つの実験は、同様の結果を示す（ｎ＝３）。Ｐ＜０．０２．

例３
図４Ａは、本発明の組成物の塗布の前後、および対照の銀ベース治療薬の塗布後の、皮膚熱傷侵襲の画像である。３ヶ月齢のブタ（メス）の背部皮膚に、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍの真鍮棒を使用して、７０℃で侵襲した。製剤の塗布なし（治療なし）（Ｎ１、Ｎ２およびＮ３）、対照治療薬、Ｓｉｌｖｅｒｏｌの塗布（Ｓ１、Ｓ２およびＳ３）、および本発明による組成物（「Ａ製剤」）の塗布（Ｄ１、Ｄ２およびＤ３）の場合の、１８日後の侵襲を検査した。未治療の熱傷部位（Ｎ１〜Ｎ３）と比較して、本発明の組成物による治療（Ｄ１〜Ｄ３、特にＤ２）は、１８日目までに上皮組織の回復（再上皮化）および焼痂の脱落が見られた。当技術分野で既知の銀ベースの治療薬（Ｓｉｌｖｅｒｏｌ）は、初期の壊死組織を伴い、未治療の熱傷と同様の結果を示した。２つの実験は、同様の結果を示す（ｎ＝３）。

図４Ｂは、本発明の実施形態による組成物の塗布後の皮膚熱傷侵襲の画像である。３ヶ月齢のブタ（メス）の背部皮膚に、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍの真鍮棒を使用して、７０℃で侵襲した。本発明の実施形態による組成物を塗布して（Ｄ２）、２４日後に侵襲を検査した。侵襲スポットおよび焼痂（右側）のスキンマーカーは、創傷直径が３００から１００ｍｍに７０％減少したことを示した。

図４Ｃは、本発明の組成物の塗布の前後、および対照の銀ベース治療薬の塗布後の皮膚熱傷侵襲から測定された直径（ｍｍ）のグラフ表示である。背部皮膚の侵襲は、３ヶ月齢のブタ（メス）に、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍの真鍮棒を使用して、７０℃で得た。製剤の塗布なし（「治療なし」）、対照治療薬「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」の塗布、および本発明の組成物（「Ａ製剤」）の塗布の場合の、１５、１８および２４日後の侵襲を、０日目と比較して検査した。０、１５、１８、および２４日目の未治療（「治療なし」）の熱傷部位と比較して、組成物（Ａ製剤）による治療では、熱傷部位の直径が、統計的に有意に減少した。当技術分野で既知の銀ベース治療薬（Ｓｉｌｖｅｒｏｌ）は、未治療の熱傷と同様の結果を示し、熱傷部位の直径は減少しなかった。２つの実験は、同様の結果を示す（ｎ＝３）。Ｐ＜０．０２。

例４
図５は、本発明の組成物塗布の前後、および対照の銀ベース治療薬塗布後の皮膚熱傷侵襲の、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色した皮膚切片の光学顕微鏡画像（×４０）、およびカメラ写真（挿入）である。３ヶ月齢のブタ（メス）の背部皮膚に、沸騰水に５０秒間浸した３００ｍｍの真鍮棒を使用して、７０℃で侵襲した。製剤の塗布なし（治療なし）、対照治療薬「Ｓｉｌｖｅｒｏｌ」の塗布、および本発明の実施形態による「Ａ製剤」の塗布の場合の、２４日後の侵襲を検査して、０日目と比較した。２４日目の未治療（「未治療」）熱傷部位および標準の皮膚（０日目）と比較すると、本発明の組成物（Ａ製剤）による治療は、表皮および真皮の著しい回復を示した。当技術分野で既知の銀ベース治療薬（Ｓｉｌｖｅｒｏｌ）は、未治療の熱傷と同様の結果を示し、回復せずに熱傷部位の皮膚切片に損傷層を有した。２つの実験は、同様の結果を示す（ｎ＝３）。

例５
図６Ａは、本発明の実施形態による組成物の塗布前の皮膚侵襲の画像である。１２歳の少年は、十分な日焼け防止をせず、ほぼ５時間太陽光に曝露された。特徴的な充血および水疱を伴う典型的な日焼けが、はっきりと見られた。写真は、日焼けの２４時間後に撮影された。日焼け症状からの寛解は、わずか６日後であった。

図６Ｂは、本発明の実施形態による組成物の塗布後の、皮膚ＵＶ侵襲の画像である。１２．５歳の少年は、十分な日焼け防止をせず、ほぼ５時間太陽光に曝露された。本発明の組成物は、ＵＶ侵襲後に塗布された。特徴的な充血および水疱を伴う典型的な日焼けの症状は、日焼けから４８時間後に撮影された写真に見られるように、明らかに抑制された。日焼け症状からの寛解は、２日経たずに認められた。

例６
図７Ａは、皮膚熱（沸騰油からの火傷）侵襲の、本発明の実施形態による組成物を塗布した５時間後の画像である。数滴の沸騰油が、偶然に４８歳の女性の手にはねた。熱侵襲の５時間後に組成物を塗布した。５時間後に熱傷がはっきりと確認された（充血スポットを参照）。

図７Ｂは、本発明の実施形態による組成物の塗布４日後の、皮膚熱侵襲の画像である。数滴の沸騰油が、偶然に４８歳の女性の手にはねた。熱侵襲の５時間後に組成物を塗布した。治療の４８時間後、熱傷スポットに明らかな寛解が、はっきりと確認された（充血スポットのほぼ不存在を参照）。

図７Ｃは、本発明の実施形態による組成物の塗布７日後の、皮膚熱侵襲の画像である。数滴の沸騰油が、偶然に４８歳の女性の手にはねた。熱侵襲の５時間後に組成物を塗布した。治療の７日目に、熱傷スポットの完全寛解が明確に認められ（充血スポットの不存在を参照）、皮膚には瘢痕または創傷後の表現型がない。

例７
図８Ａは、本発明の実施形態による組成物の塗布前の皮膚侵襲（乾燥症）の画像である。８５歳の女性は、乾燥症と診断され、皮膚の炎症を３年間患っていた。治療前に、充血を伴う落屑が明確に認められる。

図８Ｂは、本発明の実施形態による組成物の塗布の２週間後の皮膚侵襲の画像である。８５歳の女性は、乾燥症と診断され、皮膚の炎症を３年間患っていた。充血を伴う落屑が、組成物での治療の２週間後に明らかに軽減されている。

図８Ｃは、本発明の実施形態による組成物の塗布の４週間後の皮膚侵襲の画像である。８５歳の女性は、乾燥症と診断され、皮膚の炎症を３年間患っていた。充血を伴う落屑が、製剤による治療の４週間後に明らかにほぼ完全になくなっている

例８
図９は、数人の被験体における、本発明の実施形態による局所組成物での治療後の相対的な水疱、充血（発赤）および疼痛のグラフである。本発明によるいくつかの製剤は、熱傷後の表皮皮膚バリア機能を再構築することが間接的に示された。１８人の熱傷または火傷を治療するためにその場限りで製剤を使用して、水疱、充血（血流増加および血管拡張）および疼痛が大幅に減少することが判明し、いくつかの製剤が、侵襲時の皮膚傷害の進行を阻止できることを示している。

例９
表２は、いくつかの「当技術分野で既知の」熱傷治療における、本発明の実施形態による局所用組成物と比較した相対的疼痛制御、敗血症制御、創傷制御および瘢痕制御の要約を示す。いくつかの製剤は、熱損傷後の表皮皮膚バリア機能を再構築することが間接的に示されていた。本発明による製剤は、前臨床実験（２、ｎ＝３）において、およびヒト１２人の熱傷または火傷を治療するために、その場限りで使用した。疼痛、敗血症、創傷および瘢痕が大幅に減少したことが判明し、いくつかの製剤は、当技術分野で既知のヒドロゲル、抗菌剤ベースのクリームおよび鎮痛剤と比べて、侵襲時の皮膚傷害の進行を阻止ことができることを示している。

例１０
表３は、当技術分野で既知のいくつかの熱傷治療薬を示す。いくつかの製剤は、熱傷害後の創傷進行の様々な段階をサポートすることが示されている。

例１１
本発明によるリオトロピック液晶組成物は、以下の工程に従って調製される。

ａ．脂質相の調製
以下の表４で指定されているＰＣＭおよびＳＣの成分を、５０〜７０℃、具体的には６０℃で反応器内で混合および溶融する。得られた液体脂質相を４０℃に冷却する。

ｂ．塩基の水相の調製
塩基の水溶液は、以下の表５に詳述される材料を含む。前記溶液は、ＮａＯＨを水性溶媒（すなわち、０．５％のアロエ抽出粉末を含むＤＤＷ）に添加することにより、プラスチック容器内で調製する。酸化亜鉛を徐々に加え、溶液を４０℃で攪拌する。

ｃ．両親媒性または鹸化生成物の調製
上記の工程（ｂ）で得られた塩基の水溶液を、中和および／または鹸化のために、上記の工程（ａ）で反応器内に得られた脂質相にゆっくりと加える。混合物を４０℃で約４０分、均質化されたエマルジョンが得られるまで混合する。次に、混合物を９０〜９５℃で約９０分間攪拌することにより中和および／または鹸化反応を起こし、両親媒性生成物または鹸化生成物を生成する。

ｄ．両親媒性または鹸化生成物の水和
草本抽出物または果実抽出物（例えば、緑茶、カモミール）を任意で含むＤＤＷを、以下の表６に指定されている添加剤に添加して、水溶液を得る。任意で、以下の材料、すなわち０．０１〜０．５％の染料／顔料、熱変色性顔料、および／または乳白剤ＴｉＯ_２、および／または０．０１〜２％の薬物、スキンブースター、ＨＡナトリウム塩、金属ケイ酸塩、多糖類、鎮痛剤、抗生物質、抗真菌剤、鉱物、および／または収斂剤も水溶液に添加する。

水溶液を、上記の工程（ｃ）で得られた両親媒性または鹸化生成物に反応器内でゆっくりと加え、６０〜７０℃で少なくとも１時間絶えず撹拌する。乳酸、クエン酸、サリチル酸などの酸を加えることにより、反応混合物をｐＨ ５〜６にする。脂肪酸塩水和物を含むリオトロピック液晶組成物が得られる。

本発明は、その用途において、本明細書に含まれる、または図面に示されている説明に記載されている詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施および実行することができる。当業者は、添付の特許請求の範囲で定義された範囲から逸脱することなく、前述の本発明の実施形態に様々な修正および変更を適用できることを容易に理解するであろう。

Claims (18)

1. リオトロピック液晶組成物であって、
   ａ．少なくとも１つの相変化物質（ＰＣＭ）および
   ｂ．少なくとも１つの角質層（ＳＣ）成分
   を含む、哺乳動物の皮膚バリア破壊の治療、軽減、または予防において局所投与するためのリオトロピック液晶組成物。
2. 前記リオトロピック液晶組成物が、六方相、ラメラ相、立方相、逆トポロジーリオトロピック相、およびそれらの任意の組み合わせから選択される相である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記相変化物質（ＰＣＭ）が、パラフィン炭化水素、脂肪酸、脂肪酸塩水和物、リン脂質脂肪酸塩水和物、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多価アルコール、鉱油、吸湿性物質、無機塩水和物、および脂肪酸と酢酸ナトリウム三水和物との組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
4. 前記角質層（ＳＣ）成分が、リン脂質、コレステロール、遊離脂肪酸、スクアラン、ｎ−アルカン、トリグリセリド、セラミド、ケラチノサイト由来成分、タンパク質、ケラチン、およびケラチン由来成分から選択される、請求項１に記載の組成物。
5. 少なくとも１つの両親媒性化合物、界面活性剤、および水、水相、または非水相から選択される溶媒をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
6. ビタミン、日焼け止め、ジグリセリド、トリグリセリド、抗生物質、抗真菌剤、クエン酸、防虫剤、鎮痛剤、活性化粧品成分、ポリオール、消毒剤、収斂剤、草本抽出物、果実抽出物、防腐剤、顔料、サーモトロピック液晶顔料、油、エーテル油、香料、芳香剤、麻酔、研磨剤および乳化剤から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
7. 薬物をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
8. 化粧品用途のための、請求項１に記載の組成物。
9. 石鹸、石鹸ベースの組成物、皮膚保護剤ファイヤーエクスティングイッシャー（ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｒ）、または皮膚保護剤ファイヤーエクスティングイッシャー（ｆｉｒｅ ｅｘｔｉｎｇｕｉｓｈｅｒ）ベースの組成物である、請求項１に記載の組成物。
10. 前記皮膚バリア破壊が、皮膚侵襲、局所侵襲、皮膚障害、皮膚エネルギー破壊、皮膚疾患、皮膚アレルギー、皮膚不快感、皮膚変色、皮膚摂動、浅達性熱傷、深達性熱傷、全層熱傷、水疱、充血、局所疼痛、局所創傷、急性または慢性侵襲後の皮膚炎症および瘢痕、ならびに急性または慢性皮膚刺激から選択される、請求項１に記載の組成物。
11. 前記急性または慢性皮膚刺激が、熱皮膚傷害、虫刺され、擦過、照射、レーザー、極低温への曝露、ニキビ、しわ、乳房皮膚損傷の促進、皮膚擦傷、および皮膚乾燥に続く刺激から選択される、請求項１０に記載の組成物。
12. 皮膚医療処置、獣医学皮膚処置、医療用の衛生剤、衛生用の製剤、石鹸、真菌または害虫を駆除するための製剤から選択され、皮膚バリア破壊予防のために構成される、請求項１に記載の組成物。
13. 前記局所投与が、ドレッシングを用いてもしくは用いずに、直接皮膚バリア破壊に、または布ワイプ、紙ワイプ、シリコンパッド、絆創膏もしくは包帯に、前記組成物を塗布、石鹸として塗布、塗抹または噴霧することから選択される、請求項１に記載の組成物。
14. 請求項１に記載の組成物を皮膚バリア破壊部に投与することを含む、哺乳動物における皮膚バリア破壊を治療、軽減または予防する方法。
15. 皮膚バリア破壊後の皮膚領域の瘢痕を低減する方法であって、請求項１に記載の組成物を前記皮膚バリア破壊の周辺の皮膚局所領域に塗布することを含む方法。
16. 請求項１に記載のリオトロピック液晶組成物の製造方法であって、
    （ａ）少なくとも１つのＰＣＭ成分および少なくとも１つのＳＣ成分を加水分解および／または鹸化および／または可溶化して、両親媒性生成物を生成すること
    （ｂ）前記両親媒性生成物を水和すること、および任意で
    （ｃ）少なくとも１つの添加剤を加えることを含む方法。
17. 前記ＰＣＭが、脂肪酸塩水和物、またはリン脂質脂肪酸塩水和物である、請求項１６に記載の方法。
18. 哺乳動物の皮膚バリア破壊の治療、軽減、または予防に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のリオトロピック液晶組成物。
    

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