JPWO2014007266A1 - 癌抗原ペプチド経皮剤 - Google Patents

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本発明の課題は、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドによるＣＴＬ誘導がより効率的な経皮剤を提供することである。本発明は、式（１）：［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、Ｒ２は、式（２）：で表される基または式（３）：（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）で表される基を表す。］で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する経皮剤を、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドに適用することで、より効率的なＣＴＬ誘導を可能とする。

Description

本発明は、癌免疫療法の分野に属し、細胞傷害性Ｔ細胞誘導活性を有するＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド用の経皮剤に関するものであり、特定のエーテル型添加剤を含有する経皮剤に関する。
異物を排除するための免疫機構は、一般に、液性免疫と細胞性免疫に大別される。液性免疫においては、抗原を認識して抗原提示細胞として機能するマクロファージ、該マクロファージの抗原提示を認識して種々のリンフォカインを産生して他のＴ細胞などを活性化するヘルパーＴ細胞、該リンフォカインの作用により抗体産生細胞に分化するＢリンパ球などが関与する。細胞性免疫においては、抗原の提示を受けて分化した細胞傷害性Ｔ細胞が標的細胞を攻撃し破壊する。
生体による癌細胞やウイルス感染細胞などの排除には、主として細胞性免疫、特に細胞傷害性Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ−ｃｅｌｌ。以下、ＣＴＬと称する）が重要な働きをしている。ＣＴＬは、癌抗原タンパク質由来の抗原ペプチド（癌抗原ペプチド）と主要組織適合抗原（Ｍａｊｏｒ Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＨＣ）のクラスＩ抗原により形成される複合体を認識した前駆体Ｔ細胞が分化増殖して生成されるものであり、このように生成したＣＴＬが癌細胞を攻撃、破壊する。この際、癌細胞はＭＨＣクラスＩ抗原と癌抗原との複合体をその細胞表面に提示しており、これがＣＴＬの標的とされる（非特許文献１−４参照）。ＭＨＣは、ヒトではヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）と呼ばれる。
このようなＣＴＬによる癌細胞の破壊を利用する癌免疫療法剤、すなわち癌ワクチンにとっては、ＣＴＬが効率良く誘導される製剤としての開発が望まれている。
標的細胞である癌細胞上にＭＨＣクラスＩ抗原に結合し提示される癌抗原は、癌細胞内で合成された癌抗原タンパク質が細胞内プロテアーゼにより分解（プロセシング）されて生成されるペプチドであり、一般には８〜１２残基のアミノ酸から成るペプチドであると考えられている（非特許文献１−４参照）。
多数の癌抗原タンパク質のうち、ウイルムス腫瘍の癌抑制遺伝子ＷＴ１の遺伝子産物であるタンパク質すなわちＷＴ１タンパク質（配列番号：１）に関して、複数の癌抗原ペプチドが次のように報告されている。
ウイルムス腫瘍遺伝子ＷＴ１は、小児腎腫瘍であるウイルムス腫瘍の腫瘍形成に関与する遺伝子として単離された（非特許文献５参照）。この遺伝子は、細胞増殖および細胞分化の調節機構、ならびにアポトーシスおよび組織発達と関連するジンク・フィンガー転写因子をコードする遺伝子である。
ＷＴ１遺伝子は、最初は腫瘍抑制遺伝子として分類されたが、近年以下の（i）〜（iii）の証拠；
（i）白血病および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）のような造血器悪性腫瘍を含む種々のヒトの悪性腫瘍および固形癌における野生型ＷＴ１遺伝子の高発現、
（ii）ＷＴ１アンチセンス・オリゴヌクレオチドで処理されたヒト白血病細胞および固形癌細胞の増殖阻害、
（iii）野生型ＷＴ１遺伝子の構成的発現によるマウス骨髄性前駆細胞の増殖促進と分化阻止
に基づき、野生型ＷＴ１遺伝子が、様々なタイプの悪性疾患で腫瘍抑制作用というより発癌作用を行っていることが示唆されている（非特許文献６参照）。
さらに、ＷＴ１遺伝子は、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌などの固形癌においても高発現することが知られている（非特許文献７参照）。
このようなＷＴ１遺伝子の癌抗原ペプチド、すなわちヒトのＷＴ１タンパク質由来の癌抗原ペプチドとして、ＷＴ１１２６−１３４ペプチド（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu、すなわちＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２））、ＷＴ１１８７−１９５ペプチド（Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val、すなわちＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：３））、ＷＴ１２３５−２４３ペプチド（Cys-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu、すなわちＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：６））、ＷＴ１１０−１８ペプチド（Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu、すなわちＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５））などが報告されている（特許文献１、特許文献２参照）。これらのペプチドはＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの一例に過ぎないものの、これら一例のペプチドの間でも各アミノ酸組成は様々であることがわかる。
アミノ酸組成により、癌抗原ペプチドの物性は様々であり、例えば水溶性に関しては、水溶性の高い癌抗原ペプチドもあれば、難溶性のものもある。よって、癌抗原ペプチドの種類や物性に影響されずに、様々な癌抗原ペプチドにとって効率良くＣＴＬが誘導できる汎用性のある製剤が望ましい。
これまでに開発されている癌ワクチンの製剤としては、例えば皮内投与、皮下投与、筋肉内投与などの侵襲性を伴う注射的投与が可能な製剤が一般的である。一方、経皮投与の場合、侵襲性を伴うことなく、また投与部位近傍の薬物濃度をより持続的に維持することができ、さらに初回通過効果を回避するため、肝臓における代謝を低減することや薬物相互作用の低減ができることから、有用である。また経皮剤、特に貼付製剤による投与では、投薬の確認および中断が容易であることや、食事の影響を受けないことなど、多くの優れた点がある。
しかし、皮膚は、外部からの異物の侵入を防ぐバリアの働きを有しているため、単に薬物を皮膚に塗布、または貼付しても、薬効を生じる必要かつ十分な量の薬物を体内に送り込むことは難しい。このため、一般的に、薬物の皮膚透過を促進することを目的とする添加剤すなわち経皮吸収促進剤を製剤中に配合して薬物を投与することにより薬効を発現させる方法が行われている。癌免疫療法における免疫賦活化促進剤の例として、Ｌ−乳酸などの低分子量カルボン酸化合物が、癌抗原などによる免疫賦活化を促進することが知られている（特許文献３参照）。また、経皮吸収促進剤の例として、例えば、リモネンなどのテルペン類が知られている（特許文献１０参照）。このような背景下、薬物の種類に依らず、安全で使用性に優れ、かつ効果の高い経皮吸収促進剤の開発が望まれていた。
国際公開第ＷＯ００／０６６０２号パンフレット 国際公開第ＷＯ００／１８７９５号パンフレット 特開２００８−１２７２７７号公報 国際公開第ＷＯ０２／０７９２５３号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／１０６６８２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０２６８９７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００９／０７２６１０号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／０６３９０３号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０６３２１７号パンフレット 特開平３−６３２３３号公報
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｎｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９３；５（５）；７０９−７１３ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｎｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９３；５（５）；７１９−７２５ Ｃｅｌｌ，１９９５；８２（１）；１３−１７ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５；１４６（１）；１７７−２１０ Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ ｊｏｕｒｎａｌ，１９９３；７；８９６−９０３ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１；７３（２）；１７７−１８７ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４；９５（７）；５８３−５８７
本発明の課題は、効率良くＣＴＬを誘導できるＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド用の経皮剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、添加剤として特定のエーテル型添加剤を含有させることにより、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドによる良好なＣＴＬ誘導が達成されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
項１．ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと、式（１）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、式（２）：
で表される基または式（３）：
（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する経皮剤。
項２．ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドが、以下のアミノ酸配列：
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val （配列番号：３）、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu （配列番号：４）、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu （配列番号：５）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または
配列番号：２、３、４および５の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含みかつＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、項１に記載の経皮剤。
項３．ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドが、
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）、
のアミノ酸配列で表されるペプチドである、項１または２に記載の経皮剤。
項４．エーテル型添加剤が、式（４）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表す。］
または式（５）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
ｎは、２〜１８の整数を表す。］
で表される、項１〜３のいずれか一項に記載の経皮剤。
項５．エーテル型添加剤が、式（６）：
［式中、Ｒ３は、炭素数１６〜１８の炭化水素基を表す。］
で表される、項１〜４のいずれか一項に記載の経皮剤。
項６．エーテル型添加剤が、式（７）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
ｐは、２〜１２の整数を表す。］
で表される、項１〜４のいずれか一項に記載の経皮剤。
項７．Ｒ１が、分枝状の炭素数８〜２４のアルキル基、直鎖状の炭素数８〜２４のアルケニル基または混合系の炭素数８〜２４のアルキル基である、項６に記載の経皮剤。
項８．エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルまたはこれらの混合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の経皮剤。
項９．エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよび／またはモノオレイルグリセリルエーテルである、項８に記載の経皮剤。
項１０．さらに乳酸を含有する、項１〜９のいずれか一項に記載の経皮剤。
項１１．さらにデカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、またはＮ−ラウロイルサルコシンからなる群から選択される少なくとも１種のＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤を含有する、項１０に記載の経皮剤。
項１２．剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、またはマイクロニードル剤である、項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮剤。
項１３．剤型が、貼付製剤である、項１２に記載の経皮剤。
項１４．支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、（１）ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド、（２）α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、および２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルからなる群から選択される少なくとも１種のエーテル型添加剤、ならびに（３）粘着剤を含有する項８に記載の経皮剤。
項１５．粘着剤が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、およびシリコーン粘着剤から選択される少なくとも１種である項１４に記載の経皮剤。
項１６．粘着剤が、アクリル系粘着剤を含む項１４または１５に記載の経皮剤。
項１７．アクリル系粘着剤が、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、および（メタ）アクリル酸アルキルエステルと官能性モノマーとの共重合体からなる群から選択される少なくとも１種である項１４〜１６のいずれか一項に記載の経皮剤。
項１８．粘着剤が、ゴム系粘着剤を含む項１４または１５に記載の経皮剤。
項１９．ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、およびポリイソブチレンからなる群から選択される少なくとも１種である項１８に記載の経皮剤。
項２０．ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと、式（１）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、式（２）：
で表される基または式（３）：
（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有するＣＴＬ誘導剤。
項２１．ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと、式（１）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、式（２）：
で表される基または式（３）：
（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する組成物を経皮投与することによりＣＴＬを誘導する方法。
項２２．貼付製剤が粘着添加剤層および粘着剤層を含有し、該粘着添加剤層が式（１）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、式（２）：
で表される基または式（３）：
（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有し、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを実質的に含有しない項１３に記載の経皮剤。
項２３．粘着剤層がＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドおよび式（１）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、式（２）：
で表される基または式（３）：
（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する項２２に記載の経皮剤。
項２４．粘着剤層および粘着添加剤層中に同じエーテル型添加剤を含有する項２３に記載の経皮剤。
項２５．粘着剤層および粘着添加剤層のエーテル型添加剤が同配合量である項２４に記載の経皮剤。
項２６．支持体上に粘着剤層および粘着添加剤層を含有する項２２〜２５のいずれか一項に記載の経皮剤。
項２７．支持体の片面に粘着添加剤層を形成する工程、剥離ライナーの片面に粘着剤層を形成する工程および該支持体の粘着添加剤層面と該剥離ライナーの粘着剤層面とを貼り合せる工程を含む項２２〜２６のいずれか一項に記載の経皮剤の製造方法。
従来癌抗原ペプチドなどの癌ワクチンの製剤としては一般には注射製剤が用いられていたが、本発明により、前記の式（１）で表されかつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する経皮剤を供給することが可能となり、注射製剤による侵襲性を生じることなく、癌抗原ペプチドを経皮投与することが可能となった。経皮投与が可能となったことで、投与部位近傍で薬物濃度をより長く持続的に維持することが可能となった。また経皮投与により、初回通過効果が回避され、肝臓における代謝の軽減や薬物相互作用の軽減も期待される。さらに、経皮投与により、投薬の確認や中断も容易となる。
図１は、試験例１において、実施例１で製造された配列番号：２のペプチドおよびα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを含むテープ製剤１の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図２は、試験例２において、実施例２で製造された配列番号：２のペプチドおよびモノオレイルグリセリルエーテルを含むテープ製剤２の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図３は、試験例２において、実施例３で製造された配列番号：２のペプチドおよびポリオキシエチレンイソステアリルエーテルを含むテープ製剤３の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図４は、試験例２において、実施例４で製造された配列番号：２のペプチドおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルを含むテープ製剤４の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図５は、試験例２において、実施例５で製造された配列番号：２のペプチドおよびポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルを含むテープ製剤５の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図６は、試験例２において、参考例１で製造された配列番号：２のペプチドおよび乳酸を含むテープ製剤Ａの、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図７は、試験例２において、参考例２で製造された配列番号：２のペプチドおよびイソステアリルグリセリルエステルを含むテープ製剤Ｂの、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図８は、試験例２において、参考例３で製造された配列番号：２のペプチドおよびイソステアリルアルコールを含むテープ製剤Ｃの、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図９は、試験例２において、参考例４で製造された配列番号：２のペプチドおよびオレイルグリセリルエステルを含むテープ製剤Ｄの、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１０は、試験例２において、参考例５で製造された配列番号：２のペプチドおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルを含むテープ製剤Ｅの、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１１は、試験例３において、実施例６で製造された配列番号：２のペプチド、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを含むテープ製剤６の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。比較のために、実施例１で製造された配列番号：２のペプチドおよびα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを含むテープ製剤１の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果も、合わせて示した。 図１２は、試験例３において、実施例７で製造された配列番号：２のペプチド、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデオキシコール酸ナトリウムを含むテープ製剤７および実施例８で製造された配列番号：２のペプチド、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を含むテープ製剤８の、各々の特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。比較のために、実施例１で製造された配列番号：２のペプチドおよびα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを含むテープ製剤１の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果も、合わせて示した。 図１３は、試験例４において、実施例９で製造された配列番号：２のペプチドおよび含有率５％のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを含むテープ製剤９の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１４は、試験例４において、実施例１０で製造された配列番号：２のペプチドならびに含有率５％のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよび含有率５％のポリオキシエチレンイソステアリルエーテルを含むテープ製剤１０の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１５は、試験例５において、実施例１１で製造された含有率１％の配列番号：２のペプチド、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを含むテープ製剤１１の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１６は、試験例６において、実施例１２で製造された配列番号：２のペプチド、含有率１％のα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を含むテープ製剤１２の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１７は、試験例６において、実施例１３で製造された配列番号：２のペプチド、含有率１５％のα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を含むテープ製剤１３の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１８は、試験例７において、実施例１４で製造された配列番号：２のペプチド、ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、乳酸およびデカン酸を含むテープ製剤１４の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図１９は、試験例７において、実施例１５で製造された配列番号：２のペプチド、ポリオキシエチレン２−エチルヘキシルエーテル、乳酸およびデカン酸を含むテープ製剤１５の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図２０は、試験例８において、実施例１６で製造された配列番号：２のペプチドおよびα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを含むテープ製剤１６の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図２１は、試験例８において、実施例１７で製造された配列番号：２のペプチド、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを含むテープ製剤１７の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。 図２２は、試験例８において、実施例１８で製造された配列番号：２のペプチド、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を含むテープ製剤１８の、特異的ＣＴＬ誘導の試験結果を示す図である。
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
本発明における「ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド」とは、ウイルムス腫瘍の癌抑制遺伝子ＷＴ１の遺伝子産物であるタンパク質すなわちＷＴ１タンパク質（配列番号：１）由来の部分ペプチドであり、具体的にはアミノ酸数８〜１２のペプチドまたはそのダイマーであり、ＭＨＣクラスＩ抗原に提示されかつＣＴＬにより抗原認識されるペプチドを含有するものである。アミノ酸数８〜１２のペプチドのうち、アミノ酸数９のペプチドが好ましい。
ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドのアミノ酸配列の具体例としては、以下のものが挙げられる。尚、以下に列挙するアミノ酸配列をもつ癌抗原ペプチドは公知である。
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：３）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：６）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）、
ＲＷＰＳＣＱＫＫＦ（配列番号：７）など。
本明細書において、上記のペプチドは左側がＮ末端であり、各アミノ酸記号はそれぞれ以下のアミノ酸残基であることを示している。
AlaまたはＡ：アラニン残基
ArgまたはＲ：アルギニン残基
AsnまたはＮ：アスパラギン残基
AspまたはＤ：アスパラギン酸残基
CysまたはＣ：システイン残基
GlnまたはＱ：グルタミン残基
GluまたはＥ：グルタミン酸残基
GlyまたはＧ：グリシン残基
HisまたはＨ：ヒスチジン残基
IleまたはＩ：イソロイシン残基
LeuまたはＬ：ロイシン残基
LysまたはＫ：リジン残基
MetまたはＭ：メチオニン残基
PheまたはＦ：フェニルアラニン残基
ProまたはＰ：プロリン残基
SerまたはＳ：セリン残基
ThrまたはＴ：スレオニン残基
TrpまたはＷ：トリプトファン残基
TyrまたはＹ：チロシン残基
ValまたはＶ：バリン残基
Abu：２−アミノ酪酸残基（α−アミノ酪酸残基とも言う）
Orn：オルニチン残基
Cit：シトルリン残基
本発明の経皮剤またはＣＴＬ誘導剤においては、一種のみならず二種以上のＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを含有していてもよい。これらのＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドは、Ｆｍｏｃ法などによる固相合成法やその他公知の方法により製造することができる。
また、本発明におけるＷＴ１タンパク質由来の癌抗原ペプチドは、最終的に得られる経皮剤またはＣＴＬ誘導剤において、それぞれの癌抗原に対する治療上有効な特異的ＣＴＬの誘導を妨げない限り、天然の癌抗原タンパク質の部分ペプチド（天然体、天然型ペプチド、天然型部分ペプチド）であってもよいし、天然型部分ペプチドの一部のアミノ酸が改変された改変体（改変型ペプチド）であってもよい。本改変において、挿入されるアミノ酸または置換されるアミノ酸は、遺伝子によりコードされる２０種類のアミノ酸（天然アミノ酸）以外の非天然アミノ酸であってもよい。
本発明における「ＷＴ１タンパク質由来の部分ペプチド」とは、ウイルムス腫瘍の原因遺伝子として単離されたジンク・フィンガー型の転写因子の遺伝子産物で、かつＨＬＡ分子に結合して悪性腫瘍の標的抗原となり得るペプチドである。具体的には、４４９個のアミノ酸からなるヒトのＷＴ１タンパク質（配列番号：１）のアミノ酸配列において連続した８〜１２のアミノ酸からなる部分ペプチドであり、ＨＬＡに結合しＣＴＬを誘導するペプチドである。前記のように、例えば、ＷＴ１１２６−１３４ペプチド（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu、すなわちＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２））、ＷＴ１１８７−１９５ペプチド（Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val、すなわちＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：３））、ＷＴ１２３５−２４３ペプチド（Cys-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu、すなわちＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：６））、ＷＴ１１０−１８ペプチド（Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu、すなわちＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５））、ＷＴ１４１７−４２５ペプチド（Arg-Trp-Pro-Ser-Cys-Gln-Lys-Lys-Phe、すなわちＲＷＰＳＣＱＫＫＦ（配列番号：７））などが挙げられる（特許文献１、特許文献２参照）。
本発明における「ＷＴ１タンパク質由来の部分ペプチドの改変体」としては、前記の部分ペプチドのアミノ酸配列において、１もしくは数個（好ましくは約１〜３個）のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸配列からなり、ＨＬＡに結合しＣＴＬを誘導する改変型ペプチドが挙げられる。改変において、挿入されるアミノ酸または置換されるアミノ酸は、遺伝子によりコードされる２０種類のアミノ酸以外の非天然アミノ酸であってもよい。例えば、次のような改変体が挙げられる。
ＷＴ１２３５−２４３ペプチド（ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：６））の改変体であるCys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu（ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ）（配列番号：４）（特許文献４参照）；
ＷＴ１１２６−１３４ペプチド（ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２））の改変体であるArg-Tyr-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu（ＲＹＦＰＮＡＰＹＬ）（配列番号：８）（特許文献５参照）；
ＷＴ１１０−１８ペプチド（ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５））の改変体であるAla-Tyr-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu（ＡＹＬＰＡＶＰＳＬ）（配列番号：９）（特許文献５参照）；
ＷＴ１２３９−２４７ペプチド（ＮＱＭＮＬＧＡＴＬ（配列番号：１０））の改変体であるAsn-Tyr-Met-Asn-Leu-Gly-Ala-Thr-Leu（ＮＹＭＮＬＧＡＴＬ）（配列番号：１１）（特許文献５参照）；
ＷＴ１４１７−４２５ペプチド（ＲＷＰＳＣＱＫＫＦ（配列番号：７））の改変体であるArg-Tyr-Pro-Ser-Cys-Gln-Lys-Lys-Phe（ＲＹＰＳＣＱＫＫＦ）（配列番号：１２）（特許文献５参照）；
ＷＴ１２３５−２４３ペプチド（ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：６））の改変体であるXaa-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu（配列番号：１３）（本配列中、Xaaは、Ser、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Leu、PheまたはAsnを表す）（特許文献６参照）；
ＷＴ１２３５−２４３ペプチド（ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：６））の改変体であるXaa-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu（配列番号：１４）（本配列中、Xaaは、SerまたはAlaを表す）（特許文献６参照）；
ＷＴ１１２６−１３４ペプチド（ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２））の改変体であるPhe-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu（ＦＭＦＰＮＡＰＹＬ）（配列番号：１５）、Arg-Leu-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu（ＲＬＦＰＮＡＰＹＬ）（配列番号：１６）、Arg-Met-Met-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu（ＲＭＭＰＮＡＰＹＬ）（配列番号：１７）、Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Val（ＲＭＦＰＮＡＰＹＶ）（配列番号：１８）またはTyr-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu（ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ）（配列番号：１９）（特許文献７参照）；
ＷＴ１１８７−１９５ペプチド（ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：３））の改変体であるPhe-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val（ＦＬＧＥＱＱＹＳＶ）（配列番号：２０）、Ser-Met-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val（ＳＭＧＥＱＱＹＳＶ）（配列番号：２１）またはSer-Leu-Met-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val（ＳＬＭＥＱＱＹＳＶ）（配列番号：２２）（特許文献７参照）。
また、本発明における「ＷＴ１タンパク質由来の部分ペプチドの改変体」には、前記のような部分ペプチドのアミノ酸配列におけるアミノ酸の欠失、置換もしくは付加された改変型ペプチドのみならず、部分ペプチドのＮ末端がシステイン残基である場合に本システイン残基のチオール基が化学的に修飾された改変型ペプチドも含まれる。例えば、以下の式（８）〜（１３）：
；
；
；
；
；または
で表される化合物も、本発明の改変体として挙げられる（特許文献８参照）。
さらに、本発明における「ＷＴ１タンパク質由来の部分ペプチドの改変体」には、部分ペプチドのＮ末端がシステイン残基である場合に、本部分ペプチドが単量体として本システイン残基のチオール基同士の間でジスルフィド結合を介して二つの単量体が二量体化したダイマーも含まれる。例えば、以下の式（１４）：
で表される化合物も、本発明の改変体として挙げられる（特許文献９参照）。
これらの「ＷＴ１タンパク質由来の部分ペプチドの改変体」については、ＨＬＡに結合しＣＴＬを誘導する改変型ペプチドであることが明らかであり、公知の方法で製造することができる（特許文献４〜９参照）。
本発明の「ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド」すなわち「ＷＴ１タンパク質由来の部分ペプチドまたはその改変体」として好ましくはヒトのＷＴ１タンパク質（配列番号：１）のアミノ酸配列において連続した８〜１２のアミノ酸からなる部分ペプチドまたはその改変体を含むペプチドが挙げられ、次いで以下のアミノ酸配列：
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val （配列番号：３）、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu （配列番号：４）、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu （配列番号：５）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドが挙げられ、更に以下のアミノ酸配列：
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val （配列番号：３）、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu （配列番号：４）、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu （配列番号：５）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列で表されるペプチドが挙げられ、最も好ましくは、Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）が挙げられる。
本発明における「エーテル型添加剤」とは、式（１）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
Ｒ２は、式（２）：
で表される基または式（３）：
（式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
で表される基を表す。］
で表され、かつ２０℃で液状であるエーテルを表す。
このうち、好ましいエーテル型添加剤としては、式（４）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表す。］
で表されかつ２０℃で液状であるグリセリルエーテル型添加剤、
または式（５）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
ｎは、２〜１８の整数を表す。］
で表されかつ２０℃で液状であるポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル型添加剤が挙げられる。
より好ましいエーテル型添加剤としては、式（６）：
［式中、Ｒ３は、炭素数１６〜１８の炭化水素基を表す。］
で表されかつ２０℃で液状であるグリセリルエーテル型添加剤、
または式（７）：
［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
ｐは、２〜１２の整数を表す。］
で表されかつ２０℃で液状であるポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル型添加剤が挙げられる。
ここで「２０℃で液状である」とは、製剤化において品質を損なうことがない程度に適宜温めて液体として用いることができればよく、２０℃±５℃の範囲で液状のもののほか、一部析出がみとめられるものや一部固化したもの等も包含する意味で用いられる。例えば、後述する具体的な添加剤（市販品）の説明書において、２０℃±５℃の範囲で、「Ｌｉｑｕｉｄ」、「液体」、「液体（一部析出）」、「液状」、「油状」、または「軟ペースト状」と記載されるものは、本明細書における「２０℃で液状である」に含まれる。
上記のうちポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル型添加剤においては、式（７）中のＲ１が、分枝状の炭素数８〜２４のアルキル基、直鎖状の炭素数８〜２４のアルケニル基または混合系の炭素数８〜２４のアルキル基であるものがより好ましい。
より好ましいエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレン２−エチルヘキシルエーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。
さらに好ましいエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。
最も好ましいエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよび／またはモノオレイルグリセリルエーテルが挙げられる。
本発明における「炭素数８〜２４の炭化水素基」とは、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルキル基、混合系の炭素原子数が８〜２４のアルキル基または直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルケニル基を表す。
直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルキル基としては、具体的には、炭素原子数が８のｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｓｅｃ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ネオオクチル基および２−エチルヘキシル基などの全ての異性体を含むオクチル基、炭素原子数が９のｎ−ノニル基、イソノニル基、ｓｅｃ−ノニル基、ｔｅｒｔ−ノニル基およびネオノニル基などの全ての異性体を含むノニル基、炭素原子数が１０のｎ−デシル基、イソデシル基、ｓｅｃ−デシル基、ｔｅｒｔ−デシル基およびネオデシル基などの全ての異性体を含むデシル基、炭素原子数が１１のｎ−ウンデシル基、イソウンデシル基、ｓｅｃ−ウンデシル基、ｔｅｒｔ−ウンデシル基およびネオウンデシル基などの全ての異性体を含むウンデシル基、炭素原子数が１２のｎ−ドデシル基（ｎ−ラウリル基）、イソドデシル基（イソラウリル基）、ｓｅｃ−ドデシル基（ｓｅｃ−ラウリル基）、ｔｅｒｔ−ドデシル基（ｔｅｒｔ−ラウリル基）およびネオドデシル基（ネオラウリル基）などの全ての異性体を含むドデシル基（ラウリル基）、炭素原子数が１３のｎ−トリデシル基、イソトリデシル基、ｓｅｃ−トリデシル基、ｔｅｒｔ−トリデシル基およびネオトリデシル基などの全ての異性体を含むトリデシル基、炭素原子数が１４のｎ−テトラデシル基（ｎ−ミリスチル基）、イソテトラデシル基（イソミリスチル基）、ｓｅｃ−テトラデシル基（ｓｅｃ−ミリスチル基）、ｔｅｒｔ−テトラデシル基（ｔｅｒｔ−ミリスチル基）およびネオテトラデシル基（ネオミリスチル基）などの全ての異性体を含むテトラデシル基（ミリスチル基）、炭素原子数が１５のｎ−ペンタデシル基、イソペンタデシル基、ｓｅｃ−ペンタデシル基、ｔｅｒｔ−ペンタデシル基およびネオペンタデシル基などの全ての異性体を含むペンタデシル基、炭素原子数が１６のｎ−ヘキサデシル基（ｎ−セチル基）、イソヘキサデシル基（イソセチル基）、ｓｅｃ−ヘキサデシル基（ｓｅｃ−セチル基）、ｔｅｒｔ−ヘキサデシル基（ｔｅｒｔ−セチル基）およびネオヘキサデシル基（ネオセチル基）などの全ての異性体を含むヘキサデシル基（セチル基）、炭素原子数が１７のｎ−ヘプタデシル基、イソヘプタデシル基、ｓｅｃ−ヘプタデシル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデシル基およびネオヘプタデシル基などの全ての異性体を含むヘプタデシル基、炭素原子数が１８のｎ−オクタデシル基（ｎ−ステアリル基）、イソオクタデシル基（イソステアリル基）、ｓｅｃ−オクタデシル基（ｓｅｃ−ステアリル基）、ｔｅｒｔ−オクタデシル基（ｔｅｒｔ−ステアリル基）およびネオオクタデシル基（ネオステアリル基）などの全ての異性体を含むオクタデシル基（ステアリル基）、炭素原子数が１９のｎ−ノナデシル基、イソノナデシル基、ｓｅｃ−ノナデシル基、ｔｅｒｔ−ノナデシル基およびネオノナデシル基などの全ての異性体を含むノナデシル基、炭素原子数が２０のｎ−イコシル基、イソイコシル基、ｓｅｃ−イコシル基、ｔｅｒｔ−イコシル基およびネオイコシル基などの全ての異性体を含むイコシル基、炭素原子数が２１のｎ−ヘンイコシル基、イソヘンイコシル基、ｓｅｃ−ヘンイコシル基、ｔｅｒｔ−ヘンイコシル基およびネオヘンイコシル基などの全ての異性体を含むヘンイコシル基、炭素原子数が２２のｎ−ドコシル基、イソドコシル基、ｓｅｃ−ドコシル基、ｔｅｒｔ−ドコシル基およびネオドコシル基などの全ての異性体を含むドコシル基、炭素原子数が２３のｎ−トリコシル基、イソトリコシル基、ｓｅｃ−トリコシル基、ｔｅｒｔ−トリコシル基およびネオトリコシル基などの全ての異性体を含むトリコシル基、ならびに炭素原子数が２４のｎ−テトラコシル基、イソテトラコシル基、ｓｅｃ−テトラコシル基、ｔｅｒｔ−テトラコシル基、ネオテトラコシル基およびネオデシルテトラデシル基などの全ての異性体を含むテトラコシル基などが挙げられる。このうち炭素原子数が１２〜１８のアルキル基が好ましく、炭素原子数が１６〜１８のアルキル基が更に好ましい。
本発明におけるエーテル型添加剤は、式（１）の構造要件に加え２０℃で液状であるとの物性要件でも定義されている。よって、例えば、式（１）中のＲ２が式（２）で表される基である場合すなわちグリセリルエーテル型添加剤である場合において、Ｒ１が直鎖状の炭素原子数が１８のアルキル基すなわちステアリル基である場合については、すなわちステアリルグリセリルエーテルについては、２０℃で固体であることから、本発明のエーテル型添加剤には含まれない。同様に、Ｒ１が直鎖状の炭素原子数が１６のアルキル基のセチル基であるグリセリルエーテル型添加剤すなわちセチルグリセリルエーテルも、２０℃で固体であることから、本発明のエーテル型添加剤には含まれない。エーテル型添加剤が２０℃で液状であるか否かについては、後述するようにエーテル型添加剤を販売するメーカーから供給されるカタログなどの情報から、容易に識別することができる。
直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が８〜２４のアルケニル基としては、具体的には、炭素原子数が８のｎ−オクテニル基、イソオクテニル基、ｓｅｃ−オクテニル基、ｔｅｒｔ−オクテニル基およびネオオクテニル基などの全ての異性体を含むオクテニル基、炭素原子数が９のｎ−ノネニル基、イソノネニル基、ｓｅｃ−ノネニル基、ｔｅｒｔ−ノネニル基およびネオノネニル基などの全ての異性体を含むノネニル基、炭素原子数が１０のｎ−デセニル基、イソデセニル基、ｓｅｃ−デセニル基、ｔｅｒｔ−デセニル基およびネオデセニル基などの全ての異性体を含むデセニル基、炭素原子数が１１のｎ−ウンデセニル基、イソウンデセニル基、ｓｅｃ−ウンデセニル基、ｔｅｒｔ−ウンデセニル基およびネオウンデセニル基などの全ての異性体を含むウンデセニル基、炭素原子数が１２のｎ−ドデセニル基、イソドデセニル基、ｓｅｃ−ドデセニル基、ｔｅｒｔ−ドデセニル基およびネオドデセニル基などの全ての異性体を含むドデセニル基、炭素原子数が１３のｎ−トリデセニル基、イソトリデセニル基、ｓｅｃ−トリデセニル基、ｔｅｒｔ−トリデセニル基およびネオトリデセニル基などの全ての異性体を含むトリデセニル基、炭素原子数が１４のｎ−テトラデセニル基、イソテトラデセニル基、ｓｅｃ−テトラデセニル基、ｔｅｒｔ−テトラデセニル基およびネオテトラデセニル基などの全ての異性体を含むテトラデセニル基、炭素原子数が１５のｎ−ペンタデセニル基、イソペンタデセニル基、ｓｅｃ−ペンタデセニル基、ｔｅｒｔ−ペンタデセニル基およびネオペンタデセニル基などの全ての異性体を含むペンタデセニル基、炭素原子数が１６のｎ−ヘキサデセニル基、イソヘキサデセニル基、ｓｅｃ−ヘキサデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘキサデセニル基およびネオヘキサデセニル基などの全ての異性体を含むヘキサデセニル基、炭素原子数が１７のｎ−ヘプタデセニル基、イソヘプタデセニル基、ｓｅｃ−ヘプタデセニル基、ｔｅｒｔ−ヘプタデセニル基およびネオヘプタデセニル基などの全ての異性体を含むヘプタデセニル基、炭素原子数が１８のｎ−オクタデセニル基、イソオクタデセニル基、ｓｅｃ−オクタデセニル基、ｔｅｒｔ−オクタデセニル基、ネオオクタデセニル基、９−オクタデセニル基、リノイル基（ｃｉｓ−９，ｃｉｓ−１２−オクタデカジエニル基）およびオレイル基などの全ての異性体を含むオクタデセニル基、炭素原子数が１９のｎ−ノナデセニル基、イソノナデセニル基、ｓｅｃ−ノナデセニル基、ｔｅｒｔ−ノナデセニル基およびネオノナデセニル基などの全ての異性体を含むノナデセニル基、炭素原子数が２０のｎ−イコセニル基、イソイコセニル基、ｓｅｃ−イコセニル基、ｔｅｒｔ−イコセニル基およびネオイコセニル基などの全ての異性体を含むイコセニル基、炭素原子数が２１のｎ−ヘンイコセニル基、イソヘンイコセニル基、ｓｅｃ−ヘンイコセニル基、ｔｅｒｔ−ヘンイコセニル基およびネオヘンイコセニル基などの全ての異性体を含むヘンイコセニル基、炭素原子数が２２のｎ−ドコセニル基、イソドコセニル基、ｓｅｃ−ドコセニル基、ｔｅｒｔ−ドコセニル基およびネオドコセニル基などの全ての異性体を含むドコセニル基、炭素原子数が２３のｎ−トリコセニル基、イソトリコセニル基、ｓｅｃ−トリコセニル基、ｔｅｒｔ−トリコセニル基およびネオトリコセニル基などの全ての異性体を含むトリコセニル基、ならびに炭素原子数が２４のｎ−テトラコセニル基、イソテトラコセニル基、ｓｅｃ−テトラコセニル基、ｔｅｒｔ−テトラコセニル基およびネオテトラコセニル基などの全ての異性体を含むテトラコセニル基などが挙げられる。このうち炭素原子数が１２〜１８のアルケニル基が好ましく、炭素原子数が１６〜１８のアルケニル基が更に好ましい。
本発明における「炭素数１６〜１８の炭化水素基」とは、前記の「炭素数８〜２４の炭化水素基」のうち、直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が１６〜１８のアルキル基、混合系の炭素原子数が１６〜１８のアルキル基または直鎖状もしくは分枝状の炭素原子数が１６〜１８のアルケニル基を表す。
本発明における「混合系」とは、単一の炭化水素基でなく、複数の炭化水素基が含有されていることを意味する。例えば、アルキル（１２〜１４）は、炭素数１２のドデシル基、炭素数１３のトリデシル基、炭素数１４のテトラデシル基の複数のアルキル基が含有されていることを意味する。
式（１）中のＲ２が式（３）で表されるポリオキシエチレン基である場合、すなわちＰＯＥエーテル型添加剤である場合において、式（３）中の「ｍ」は、酸化エチレンを付加重合して得られるＰＯＥエーテル型添加剤における酸化エチレンの平均付加モル数を意味する整数値である。ｍは、１〜１８の整数を表し、好ましくは２〜１８の整数を表し、より好ましくは２〜１２の整数を表し、さらに好ましくは２〜１０の整数を表し、もっとも好ましくは２〜５の整数を表す。
式（５）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤における「ｎ」および式（７）で表されるＰＯＥエーテル型添加剤における「ｐ」も、各々独立して、酸化エチレンを付加重合して得られるＰＯＥエーテル型添加剤における酸化エチレンの平均付加モル数を意味する整数値である。ｎは、２〜１８の整数を表し、好ましくは２〜１２の整数を表し、より好ましくは２〜１０の整数を表し、もっとも好ましくは２〜５の整数を表す。ｐは、２〜１２の整数を表し、好ましくは２〜１０の整数を表し、もっとも好ましくは２〜５の整数を表す。
式（１）で表されるエーテル型添加剤のうち、Ｒ１は炭素数８〜２４の炭化水素基を表すが、Ｒ２が式（２）で表されるグリセリル基である場合すなわちグリセリルエーテル型添加剤である場合には、Ｒ１としてはイソステアリル基またはオレイル基が最も好ましく、Ｒ２が式（３）で表されるポリオキシエチレン基である場合すなわちＰＯＥエーテル型添加剤である場合には、Ｒ１としてはｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基（ｎ−ラウリル基）、ｎ−トリデシル基、２−エチルヘキシル基、イソデシル基、イソセチル基、イソステアリル基、デシルテトラデシル基、オレイル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基が好ましく、中でもイソステアリル基、オレイル基、ドデシル基、トリデシル基またはテトラデシル基が最も好ましい。すなわち本発明におけるエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルが好ましく、本発明の経皮剤にはこれらの好ましいエーテル型添加剤が１種含まれるかまたは２種以上含まれてよい。
本発明におけるエーテル型添加剤の一態様としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレン２−エチルヘキシルエーテル、またはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。
本発明に用いられるα−モノイソステアリルグリセリルエーテルは、医薬品添加物規格に収載されており、ペネトールＧＥ−ＩＳ（花王株式会社製）として市販されている。α−モノイソステアリルグリセリルエーテルは、２０℃では液体である。低温において一部固化することがあるが、製剤化には適宜温めて液体として用いるのが好ましい。
本発明に用いられるモノオレイルグリセリルエーテルは、医薬部外品原料規格に収載されており、セラキルアルコール（日光ケミカルズ株式会社製）として市販されている。モノオレイルグリセリルエーテルは、２０℃では液体である。
ポリオキシエチレンイソステアリルエーテルは医薬部外品原料規格に収載されており、市販されているが、本発明に用いられるポリオキシエチレンイソステアリルエーテルは、２０℃で液状のものであればよい（以下に記載する各ポリオキシエチレンイソステアリルエーテルの状態は、特にことわらない限り、それぞれ２０±５℃での状態を意味する。）。ポリオキシエチレンイソステアリルエーテルは、一般に、主としてイソステアリルアルコールに酸化エチレンを付加重合させて得られ、酸化エチレンの平均付加モル数は、５、１０、１５、２０、または２５である。このうち、酸化エチレンの平均付加モル数が５であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテルは、液体である。また酸化エチレンの平均付加モル数が１０または１５であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテルは、軟ワックス状であり、製剤化には適宜温めて液体として用いるのが好ましい。本発明に用いられる好適なポリオキシエチレンイソステアリルエーテルとしては、酸化エチレンの平均付加モル数が１５以下（より好適には５以下）であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテルが挙げられる。市販のポリオキシエチレンイソステアリルエーテルのうち、ＥＭＡＬＥＸ １８０５（日本エマルジョン株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数＝５、軟ペースト状）やＦＩＮＥＳＵＲＦ ＦＯ−４０−９０（青木油脂工業株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数＝４、ｌｉｑｕｉｄ）が好ましい。
ポリオキシエチレンオレイルエーテルは医薬部外品原料規格、および医薬品添加物規格に収載されており、市販されているが、本発明に用いられるポリオキシエチレンオレイルエーテルは、２０℃で液状のものであればよい（以下に記載する各ポリオキシエチレンオレイルエーテルの状態は、特にことわらない限り、それぞれ２０±５℃での状態を意味する。）。ポリオキシエチレンオレイルエーテルは、一般に、主としてオレイルアルコールからなる高級脂肪族アルコールに酸化エチレンを付加重合させて得られ、酸化エチレンの平均付加モル数は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、２０、２３または５０である。このうち、酸化エチレンの平均付加モル数が２から１０のいずれかであるポリオキシエチレンオレイルエーテルは、液体である。メーカーにより酸化エチレンの平均付加モル数が１０である場合は固体を含む液体と記載のものもあり、酸化エチレンの平均付加モル数が１５である場合はペースト状であり、これらのポリオキシエチレンオレイルエーテルを用いた製剤化には適宜温めて液体として用いるのが好ましい。本発明に用いられる好適なポリオキシエチレンオレイルエーテルとしては、酸化エチレンの平均付加モル数が１０以下であるポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられ、より好適には酸化エチレンの平均付加モル数が２から７であるポリオキシエチレンオレイルエーテルが挙げられる。市販のポリオキシエチレンオレイルエーテルのうち、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＮ−１５０２、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＮ−１５０４、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＥＮ−９０５（いずれも青木油脂工業株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝２、４、５、いずれもｌｉｑｕｉｄ）、ＥＭＡＬＥＸ ５０３、およびＥＭＡＬＥＸ ５０５Ｈ（いずれも日本エマルジョン株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝３、５、いずれも油状）、Ｎｅｗｃｏｌ １２０３、およびＮｅｗｃｏｌ １２０４（いずれも日本乳化剤株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝３、４、いずれも液状）、エマルミンＣＯ−５０、およびエマルミンＣＯ−１００（いずれも三洋化成工業株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝５、１０、いずれも液状）、ならびにＮＩＫＫＯＬ ＢＯ−２Ｖ、およびＮＩＫＫＯＬ ＢＯ−７Ｖ（いずれも日光ケミカルズ株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝２、７、いずれも液体）が好ましい。
ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルは医薬部外品原料規格、および医薬品添加物規格に収載されており、市販されているが、本発明に用いられるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルは、２０℃で液状のものであればよい（以下に記載する各ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの状態は、特にことわらない限り、それぞれ２０±５℃での状態を意味する。）。ポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルは、一般に、主として炭素数１２〜１４のアルキル基を有するアルコールに酸化エチレンを付加重合させて得られ、酸化エチレンの平均付加モル数は、３、５、７、９、または１２であり、いずれも液体である。市販のポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルとしては、ノイゲンＥＴ−６５、ノイゲンＥＴ−９５、ノイゲンＥＴ−１１５、ノイゲンＥＴ−１３５、およびノイゲンＥＴ−１６５（いずれも第一工業製薬株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝３、５、７、９、１２、いずれも液体）、サンノニックＳＳ−７０、サンノニックＳＳ−９０、およびサンノニックＳＳ−１２０（いずれも三洋化成工業株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝７、９、１２、いずれも液状）、ならびにＮＩＫＫＯＬ ＢＴ−３、ＮＩＫＫＯＬ ＢＴ−５、ＮＩＫＫＯＬ ＢＴ−７、ＮＩＫＫＯＬ ＢＴ−９、およびＮＩＫＫＯＬ ＢＴ−１２（いずれも日光ケミカルズ株式会社製、酸化エチレンの平均付加モル数（順に）＝３、５、７、９、１２、いずれも液体）が好ましい。
本発明における式（１）で表されるエーテル型添加剤のうちＲ２が式（２）で表される基である場合すなわちグリセリルエーテル型添加剤である場合、２０℃で液状である限り、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、モノイソセチルグリセリルエーテル、ぎんざめ肝油中のアルキルグリセリルエーテルの主成分にあたるｎ−セチルグリセリルエーテルおよびｎ−ヘキサデセニルグリセリルエーテル、ならびに日本化粧品工業連合会の成分表示リストに登録されているイソデシルグリセリルエーテルが挙げられるが、本発明のグリセリルエーテル型添加剤としては、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、またはその混合物が好ましい。
本発明における式（１）で表されるエーテル型添加剤のうちＲ２が式（３）で表される基である場合、すなわちＰＯＥエーテル型添加剤としては、前記の２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、および２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルの他には、次のａ）〜ｌ）が挙げられる；
ａ） ポリオキシエチレンデシルエーテル： ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３０３、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３０５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３０７、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−１３１０（いずれも青木油脂工業株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が３、５、１０のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｂ） ポリオキシエチレンラウリルエーテル： ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０２．２、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０３Ｐ、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０５、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０５Ｐ、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０７、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０８Ｐ、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０９Ｐ、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＥＬ−１５０９．５（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ＤＫＳ ＮＬ−１５、ＤＫＳ ＮＬ−３０、ＤＫＳ ＮＬ−４０、ＤＫＳ ＮＬ−５０、ＤＫＳ ＮＬ−６０、およびＤＫＳ ＮＬ−７０（いずれも第一工業製薬株式会社製）、ＥＭＡＬＥＸ ７０３、ＥＭＡＬＥＸ ７０５、ＥＭＡＬＥＸ ７０７、およびＥＭＡＬＥＸ ７０９（いずれも日本エマルジョン株式会社製）、エマルミンＮＬ−７０、エマルミンＬＳ−８０、エマルミンＬＳ−９０、エマルミンＮＬ−１００、およびエマルミンＮＬ−１１０（いずれも三洋化成工業株式会社製）、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−２、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−４．２、およびＮＩＫＫＯＬ ＢＬ−９ＥＸ（いずれも日光ケミカルズ株式会社製）、ならびにエマルゲン１０４Ｐ、およびエマルゲン１０６（いずれも花王株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が９以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｃ） ポリオキシエチレントリデシルエーテル： ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−３０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−５０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−６５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−７０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−７５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−８０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−８５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−９０、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ ＴＤ−１００（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ノイゲンＴＤＳ−３０、ノイゲンＴＤＳ−５０、ノイゲンＴＤＳ−７０、ノイゲンＴＤＳ−８０、ノイゲンＴＤＳ−１００、ノイゲンＴＤＳ−１２０（いずれも第一工業製薬株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ １３０５（日本乳化剤株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が１０以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｄ） ポリオキシエチレン２−エチルヘキシルエーテル： ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−２、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−４、ＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−６、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＥＨ−１１（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ １００４、Ｎｅｗｃｏｌ １００６、およびＮｅｗｃｏｌ １００８（いずれも日本乳化剤株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が８以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｅ） ポリオキシエチレンイソデシルエーテル： ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−３５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−６０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−６５、ＦＩＮＥＳＵＲＦ Ｄ−８５、セフティカットＩＤ−１０３３、セフティカットＩＤ−１０５５、およびセフティカットＩＤ−１０６１（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにノイゲンＳＤ−３０、ノイゲンＳＤ−６０、ノイゲンＳＤ−７０、ノイゲンＳＤ−８０、およびノイゲンＳＤ−１１０（いずれも第一工業製薬株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が８．５以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｆ） ポリオキシエチレンイソセチルエーテル： ＥＭＡＬＥＸ １６０５、およびＥＭＡＬＥＸ １６１０（いずれも日本エマルジョン株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が１０以下のものが２０℃で軟ペースト状であり好ましい；
ｇ） ポリオキシエチレンデシルテトラデシルエーテル： ＥＭＡＬＥＸ ２４０５、およびＥＭＡＬＥＸ ２４１０（いずれも日本エマルジョン株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が５以下のものが２０℃で軟ペースト状であり好ましい；
ｈ） ポリオキシエチレン合成アルコール（Ｃ１２〜１３）エーテル： ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＮＥ−２０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ＮＥ−５０、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ ＮＥ−１００（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ ２３０２、およびＮｅｗｃｏｌ ２３０３（いずれも日本乳化剤株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が１０以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｉ） ポリオキシエチレン合成アルコール（Ｃ１４〜１５）エーテル： ＢＬＡＵＮＯＮ ＯＸ−３３、およびＢＬＡＵＮＯＮ ＯＸ−７０（いずれも青木油脂工業株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が７以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｊ） ポリオキシエチレンアルキル（Ｃ１２〜１５）エーテル： ＮＩＫＫＯＬ ＢＤ−４（日光ケミカルズ株式会社製）として市販されており、酸化エチレン平均付加モル数が４であり２０℃で液状である；
ｋ） ポリオキシエチレンセカンダリーアルコールエーテル： ＦＩＮＥＳＵＲＦ ２３０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ２５０、ＦＩＮＥＳＵＲＦ ２７０、およびＦＩＮＥＳＵＲＦ ２９０（いずれも青木油脂工業株式会社製）、ならびにＮｅｗｃｏｌ ＮＴ−３、Ｎｅｗｃｏｌ ＮＴ−５、Ｎｅｗｃｏｌ ＮＴ−７、およびＮｅｗｃｏｌ ＮＴ−９（いずれも日本乳化剤株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が９以下のものが２０℃で液状であり好ましい；
ｌ） ポリオキシエチレンオレイルセチルエーテル： ノイゲンＥＴ−６９、およびノイゲンＥＴ−１０９（いずれも第一工業製薬株式会社製）、ならびにエマルミン ４０、およびエマルミン ５０（いずれも三洋化成工業株式会社製）として市販されており、このうち酸化エチレン平均付加モル数が５以下のものが２０℃で液状であり好ましい。
本発明における式（１）で表されるエーテル型添加剤は、前記のように市販されているか、あるいは公知の化合物を原料に用いて公知の方法を用いて製造することができ、例えば以下に示す製造方法１および２に示す方法、下記の製造方法に類似の方法、または当業者に周知の合成方法を適宜組合わせて製造することができる。
製造方法１：式（４）のエーテル型添加剤の製造方法としては、炭素数８〜２４の直鎖または分岐のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル（ハロゲン化炭化水素）とグリセリンアルコラートとの縮合反応など公知の方法で得ることができる。合成法は公知の方法に従えばよく、予めグリセリンとカセイソーダまたはカセイカリなどでグリセリンアルコラートを調製し、更に、ハロゲン化炭化水素を反応させることで得られる。反応温度は１００℃〜２００℃、反応時間は１時間から５時間が適当である。得られた生成物は、通常、食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。また、他の合成方法として、イソオクタノール、オクタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコールとエピクロロヒドリンからグリシジルエーテルを調製した後、それらのエポキシ結合を開環することでも得ることができる。得られた生成物は同様に食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。
製造方法２：式（５）のエーテル型添加剤の製造方法としては、高級アルコール類に、まず１モルまたは２モルのエチレンオキシドを付加させたものを高純度に合成し、その後は通常の方法に従って、エチレンオキシドを所望のモル数まで付加させる方法、または、高級アルコール類を酸性触媒、多価金属触媒（酸化カルシウム、酸化マグネシウム）、または／および粘土鉱物触媒の存在下で、１００〜１５０℃の温度で、低圧下でエチレンオキシドの付加を行う方法が挙げられる。
本発明における「経皮剤」とは、経皮投与可能な製剤であれば制限はない。経皮剤の剤型としては、従来外用剤として使用されている剤型、例えば、貼付製剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、リニメント剤、マイクロニードル剤など、任意の剤型の外用剤として使用することができる。中でも貼付製剤が好ましい。貼付製剤とは、皮膚に貼り付けられる製剤全般を意味し、例えば、テープ製剤、パッチ製剤、パップ製剤、プラスター製剤などを含む。中でも、テープ製剤、またはパッチ製剤が特に好ましい。
本発明の経皮剤は、製剤中にα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、および２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルからなる群から選択される少なくとも１種のエーテル型添加剤を適量配合させることにより、通常の方法で製造することができる。また、これらの特定のエーテル型添加剤と基剤との溶解性が思わしくない場合には、溶解性を改善するために適宜溶媒を使用することもできる。次に、本発明の経皮剤として、貼付製剤についてより詳細に説明する。
貼付製剤の場合、上記の特定のエーテル型添加剤を、該製剤の粘着剤層に薬物（ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド）、および粘着剤と共に配合することができる。さらに必要に応じて、貼付製剤の製造に用いられる薬学的に許容される後述の製剤化成分を配合してもよい。本発明の貼付製剤に配合されるエーテル型添加剤の配合量は、粘着剤層全量に対して、通常、０．０１重量％以上、好ましくは、０．１重量％以上、より好ましくは、０．３重量％以上、さらに好ましくは、０．５重量％以上、特に好ましくは、１重量％以上（例、１．５重量％以上、２重量％以上、２．５重量％以上）である。また、該配合量は、粘着剤層全量に対して、通常、５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下、さらに好ましくは２５重量％以下、特に好ましくは２０重量％以下（例、１８重量％以下、１５重量％以下、１２重量％以下）である。
本発明における粘着剤層とは、支持体上に形成されるＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを含有する層である。該粘着剤層には当該ペプチド、上記の特定のエーテル型添加剤および粘着剤を含有する。また、必要に応じてその他添加剤を含有することも可能である。
本発明における粘着添加剤層とは、実質的にＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを含有せず、上記の特定のエーテル型添加剤および粘着剤を含有する層である。また、必要に応じてその他添加剤を含有することも可能である。
粘着添加剤層には粘着剤層に含有可能なすべての添加剤（上記の特定のエーテル型添加剤、その他の添加剤）を含有することが可能であるが、粘着剤層に含まれる添加剤と必ずしも同じ添加剤を含有する必要はない。言い換えると粘着添加剤層と粘着剤層とが含有する上記の特定のエーテル型添加剤は同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。粘着添加剤が含有する添加剤は、粘着剤層と同成分であることが好ましく、粘着剤層と同成分、同配合量であることがより好ましい。
本明細書において「実質的にＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを含有しない」とは、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを全く含有しない場合、又はＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを薬効に影響を与えない程度に含有する場合のいずれかであることを意味する。例えば粘着剤層が含有するＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの１／１０程度のペプチドを含有していてもよい。
貼付製剤において粘着添加剤層を支持体上に形成する場合、通常、支持体側から粘着添加剤層、粘着剤層の順に形成される。粘着添加剤層と粘着剤層は連続した層であることが好ましい。
本発明において単に「重量％」で表示されたものは、乾燥などによって溶媒などを実質的に含まない粘着剤層の総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。
本発明の貼付製剤に使用する粘着剤としては、皮膚安全性、薬物放出性、皮膚への付着性などを考慮して公知のものより適宜選択できる。好ましい粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤などが例示できる。
シリコーン系粘着剤としては、ポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサンなどのシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられる。
ゴム系粘着剤としては、例えば、天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプロピレン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などが例示できる。
アクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体、具体的には、アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする重合体、アクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、メタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体、アクリル酸アルキルエステルとメタアクリル酸アルキルエステルを主体とする共重合体が挙げられる。この（共）重合体は、上述のような２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。
なお、ここで「（メタ）アクリル酸」とは、「アクリル酸もしくはメタアクリル酸」、または「アクリル酸および／もしくはメタアクリル酸」を意味しており、また、「（共）重合体」とは、「重合体もしくは共重合体」または「重合体および／もしくは共重合体」を意味する。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、直鎖または分枝鎖の炭素数が１〜１８のアルキルでエステル化された（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられ、具体的には（メタ）アクリル酸メチルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエステルなどが挙げられる。
官能性モノマーとしては、例えば、水酸基を有するモノマー（（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステルなど）、カルボキシル基を有するモノマー（マレイン酸ブチル、クロトン酸など）、アミド基を有するモノマー（（メタ）アクリルアミドなど）、アミノ基を有するモノマー（ジメチルアミノアクリル酸エステルなど）、ピロリドン環を有するモノマー（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンなど）などが挙げられる。
本発明においてアクリル系粘着剤は、単独、または２種以上組み合わせて用いてもよい。また、他の粘着剤との混合物であってもよい。他の粘着剤としては、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤などが挙げられる。具体的な好ましいアクリル系粘着剤としては、これらに限らないが、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸シルクフィブロイン共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合体などであり、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製「ポリシック４１０−ＳＡ」、東洋インキ製造株式会社製「オリバインＢＰＳ−４８４９−４０」、ヘンケル社製「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２１９４」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６」、「ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７」、コスメディ製薬株式会社製「ＭＡＳ８１１」、「ＭＡＳ６８３」、「ＭＡＳ９５５」などが挙げられる。
また、皮膚に対して適度な粘着性を持たせるために、必要に応じて硬化剤を添加してもよい。硬化剤としては、例えば、市販品の三洋化成工業株式会社製の「ポリシックＳＣ−７５」、東洋インキ製造株式会社製の「ＢＨＳ８５１５」などが例示できる。その配合量としては、粘着剤の特性に合わせて適宜選択すればよく、例えば、粘着剤１重量部に対して０．００１〜０．０５重量部程度である。
本発明の貼付製剤における粘着剤の配合量としては、粘着剤層中、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド、特定のエーテル型添加剤、および必要に応じて添加する後述の各種製剤化成分そのものを除いた残余であり、その量は粘着剤層を完成させるに必要な量である。したがって、例えば、粘着剤層がＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを１０重量％、エーテル型添加剤を２０重量％含むものである場合、粘着剤は、約７０重量％となる。
ここで用いる粘着剤の粘着性は、医療用の貼付製剤として用いる程度のものであり、皮膚に貼付しやすく、また剥がすことにも特に問題のない程度の粘着性を意図する。
粘着添加剤層には、粘着剤層に含まれる粘着剤と必ずしも同じ粘着剤を含有する必要はないが、粘着添加剤が含有する粘着剤は、粘着剤層と同成分であることが好ましい。また、粘着添加剤層における粘着剤の配合量は、粘着添加剤層中、特定のエーテル型添加剤、および必要に応じて添加する後述の各種製剤化成分そのものを除いた残余であり、その量は粘着添加剤層を完成させるに必要な量である。
本発明の貼付製剤に配合されるＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの配合量としては、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドが塩の形態をとる場合には遊離塩基などに換算して、粘着剤層１００重量％中、通常、０．１〜４０重量％程度であり、好ましくは、貼付製剤の面積にもよるが、０．１〜３０重量％程度、より好ましくは０．１〜２０重量％程度、さらに好ましくは０．１〜１５重量％程度であり、最も好ましくは０．１〜１０重量％程度であり、また好ましくは、０．５〜４０重量％程度、より好ましくは０．５〜３０重量％程度、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度、さらにより好ましくは０．５〜１５重量％、最も好ましくは０．５〜１０重量％程度であり、また好ましくは１〜３０重量％程度、より好ましくは１〜２０重量％程度、さらに好ましくは１〜１５重量％程度、最も好ましくは１〜１０重量％程度である。なお、ここで遊離塩基などに換算してとは、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドが塩の形態をとっている場合、または結晶水を有する場合に、当該塩または結晶水相当量はＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの重量には含めないものとすることを意味する。言い換えれば、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの塩または水和物について、それと等モルのＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド（遊離塩基非水和物）の重量に置き換えて計算することを意味する。
本発明の貼付製剤中に必要に応じて配合される薬学的に許容される慣用の製剤化成分としては、配合しても不都合がなく、かつ、配合の必要性があるものならばいずれでもよく、例えば、安定化剤、粘着付与剤、可塑剤、香料、充填剤、増粘剤などが例示できる。
安定化剤としては、これらに限らないが、例えば、アスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、２−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。
粘着付与剤としては、これらに限らないが、例えば、エステルガム、グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、ポリブテンなどが挙げられる。
可塑剤としては、これらに限らないが、例えば、ポリブテン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
香料としては、これらに限らないが、例えば、ｄｌ−メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
充填剤としては、これらに限らないが、例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１００などが挙げられる。
増粘剤としては、これらに限らないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、ポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）、Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体などが挙げられる。
本発明における貼付製剤は、支持体の片面（一面）に上述の粘着剤層が形成され、粘着剤層の支持体と接触しない他方面には、適宜剥離ライナーが施されたものである。使用時にはこの剥離ライナーを剥がし、該貼付製剤の粘着剤層を皮膚に貼付することで経皮投与がされることとなる。
本発明における支持体とは貼付製剤における粘着剤層および／または粘着添加剤層を形成されるためのシートである。支持体としては、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを透過しないもしくは透過しにくい素材のもの、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの放出に影響を及ぼさないものもしくは及ぼしにくいものであれば特に限定されず、伸縮性のものであっても、非伸縮性のものであってもよい。例えば、これらに限らないが、エチルセルロース、ナイロン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエステル、ポリプロピレンなどの樹脂フィルム、およびこれらの組合せが例示できる。また、粘着剤層が形成されない支持体の一面にＰＥＴ製などの不織布が形成されていてもよい。また、単層構造の支持体であっても、複数の素材が積層された構造の支持体であってもよい。支持体は、無色透明であっても、白色または肌色などに着色したものであってもよく、白色または肌色などに着色したものは、支持体の表面を色素でコーティングしたものであっても、支持体中に色素または顔料などを均一に練り込んだものであってもよい。
粘着剤層が形成される支持体面は、例えば、コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理、ヘアライン加工、サンドマット加工などの表面処理をおこなっているものが好ましい。
本発明の貼付製剤は通常の方法で製造することができる。例えば、「経皮適用製剤開発マニュアル」松本光男監修(１９８５)に記載のプラスター剤の製造に関する項に従って製造することができる。また、例えば、「経皮治療システム用貼付剤製造装置の開発（膜, ３２（２）, １１６−１１９（２００７））」に記載の装置、方法などにより製造することができる。
具体的には、本発明の貼付製剤、特にテープ製剤の調製において、粘着剤層を形成するには、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法などが用いられる。
粘着剤層を溶剤塗工法で形成するには、例えば、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド、粘着剤を含む混合液、および特定のエーテル型添加剤や硬化剤などの製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製し、該混合液を支持体または剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナーまたは支持体を貼り合わせることによって製造することができる。得られる粘着剤層の厚さは約１０〜約４００μｍ程度、好ましくは約２０〜約２００μｍ程度の範囲である。但し、該粘着剤層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。
貼付製剤に粘着添加剤層を形成する場合、例えば、以下の製法が挙げられるが、これに限定はされない。
ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド粘着剤を含む混合液、および特定のエーテル型添加剤や硬化剤などの製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製する。粘着剤を含む溶液、および特定のエーテル型添加剤や硬化剤などの製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着添加剤層混合液を調製する。粘着添加剤層混合液を支持体の片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、貼付製剤aを製造する。また、粘着剤層混合液を剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、貼付製剤ｂを製造する。貼付製剤ａの粘着添加剤層と貼付製剤ｂの粘着剤層を貼り合せることによって製造することができる。貼付製剤ａおよび貼付製剤ｂは同時に製造してもよく、どちらかを先に製造してもよい。
また、別の製造方法としては、粘着添加剤層混合液を支持体の片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、貼付製剤ａを製造する。貼付製剤ａの粘着添加剤層側に粘着剤層混合液を塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナーを貼り合わせることによって製造することができる。
さらに、別の製造方法としては、粘着剤層混合液を剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、貼付製剤ａを製造する。貼付製剤ａの粘着剤層側に粘着添加剤層混合液を塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで支持体を貼り合わせることによって製造することができる。
得られる粘着剤層および粘着添加剤層の厚さはそれぞれ約５〜約２００μｍ程度、好ましくは約１０〜約１００μｍ程度の範囲であり、各々任意に選択できる。但し、該粘着剤層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。
粘着剤層の厚さと粘着添加剤層の厚さとの合計は、約１０〜約４００μｍ程度、好ましくは約２０〜約２００μｍ程度である。粘着剤層の厚さと粘着添加剤層の厚さの比（粘着剤層の厚さ：粘着添加剤層の厚さ）は、１：１０〜１０：１が好ましく、１：１０〜１：１がより好ましい。
粘着剤層の表面を被覆する剥離ライナーとしては、適宜選択されるが、その表面に剥離性能を有する剥離層を形成したもの、これらに限らないが、例えば、シリコン樹脂処理などをした紙バイナーやプラスチックフィルムなどが挙げられる。
次に、その他の経皮剤である軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、およびマイクロニードル剤の配合処方について簡単に説明する。
軟膏剤は、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと特定のエーテル型添加剤に加えて、ミリスチン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸などの高級脂肪酸またはそのエステル、鯨ロウなどのロウ類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、親水ワセリン、プラスチベースなどの炭化水素類を少なくとも配合するものである。この軟膏剤の製剤処方は、例えば、高級脂肪酸またはそのエステル５〜１５重量％、界面活性剤１〜１０重量％、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド０．５〜１０重量％、前記エーテル型添加剤０．１〜２０重量％を室温または加温下で混合し、ロウ類４〜１０重量％、炭化水素５０〜８０重量％を加え、加温または加熱融解し、５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しながら室温まで下げることによって軟膏剤とするものである。
ゲル剤は、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと特定のエーテル型添加剤に加えて、エタノールなどの低級アルコール、水、カルボキシビニル重合体などのゲル化剤、トリエタノールアミンなどの中和剤を少なくとも配合してなるものである。このゲル剤の製剤処方は、例えば、水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重量％を加えて膨張させる。一方、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド０．５〜１０重量％と、前記エーテル型添加剤０．１〜２０重量％をグリコール類４０重量％以下と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶解する。これら両者を混合し、更に中和剤を加えてｐＨ４〜７となるように調整し、ゲル化剤が得られる。
クリーム剤は、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと特定のエーテル型添加剤に加えて、ミリスチン酸エステル、オレイン酸エステルなどの高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィンなどの炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類などの乳化剤を少なくとも配合してなる。このクリーム剤の配合処方は、上記したＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド、前記エーテル型添加剤、高級脂肪酸エステル、水、炭化水素類、乳化剤を適量加え混合、撹拌することにより得られる。
ローション剤は、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと特定のエーテル型添加剤に加えて、基材としてエタノールなどの低級アルコール、水、グリセリン、および／またはグリコール類を少なくとも配合する。このローション剤の配合処方は、上記したＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド、前記エーテル型添加剤、低級アルコール、水、および／またはグリコール類を適量加えて混合、撹拌することにより得られる。
マイクロニードル剤は、材質として、従来の注射剤と同じ金属の他、ケイ素、生分解性ポリマー、ガラスなどが挙げられ、ニードルの外側に直接コーティングされた状態の中実タイプや注射針と同様に中空構造をしているタイプ、生体内で溶解する物質を基剤とする自己溶解タイプなどのマイクロニードルが開発されている。ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと特定のエーテル型添加剤に加えて、これら何れかのタイプのマイクロニードルを成形することにより得られる。
本発明の経皮剤には、本発明の目的を損なわない範囲で、貼付製剤の場合と同様に、薬学的に許容される慣用の製剤化成分、例えば、安定化剤、香料、充填剤、増粘剤などを添加することができる。
本発明の経皮剤には、さらに乳酸を含有させることができる。乳酸は、好ましくは、後述の「ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤」と併用して本発明の経皮剤に配合される。
本発明の経皮剤にさらに含有可能な「ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤」とは、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと生体皮膚由来成分とを共培養した時にＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドの分解を抑制する物質のことである。具体的には、マウスの皮膚ホモジネートから抽出した酵素分画にＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを加えるとペプチドは分解される。その際に、共存させるとペプチドの分解を抑制する物質のことを示す。
具体的には、以下に示す試験を行いペプチドの分解を抑制する物質を見出すことができる。
１．５ｍｌのポリプロピレン製のチューブに、ヘアレスマウス・ホモジネート３０μｇ／ｍｌ溶液を４００μｌ加え、水または分解抑制物質溶液を５０μｌ添加し、注射用水に溶解した配列番号：２のペプチド２００μｇ／ｍｌ溶液を５０μｌ添加して全量を５００μｌとする。この溶液を３７℃で１時間共培養した後、８０％エタノールを５００μｌ加えて酵素反応を停止する。その後、遠心分離を行い、上清中の配列番号：２のペプチド濃度を高速液体クロマトグラフィー法により定量し、分解したペプチド量から分解抑制率を算出する。
上記の試験では、配列番号：２のアミノ酸配列で表されるペプチドを用いるが、他のＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドでも同様の試験を行うことにより、適宜分解抑制剤を見出すことができる。
ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤として、コウジ酸、オレイン酸、クロタミトン、ベンジルアルコール、イソステアリン酸、デカン酸、エラグ酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ヒオデオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコシン、Ｎ−デカノイルサルコシンナトリウムが挙げられる。好ましくは、コウジ酸、デカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ヒオデオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン、Ｎ−オレオイルサルコシンが挙げられ、より好ましくは、デカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンが挙げられる。
本発明の経皮剤に含有される、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドおよび特定のエーテル型添加剤の配合割合は任意であるが、経皮剤１００重量％中、通常、それぞれ０．１〜４０重量％および０．０１〜５０重量％であり、好ましくは０．５〜２０重量％および０．１〜３０重量％であり、より好ましくは０．５〜１５重量％および０．５〜２０重量％であり、さらに好ましくは０．５〜１０重量％および０．５〜１５重量％であり、最も好ましくは１〜１０重量％および１〜１５重量％である。
本発明が貼付製剤である場合、粘着剤層に含有される、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドおよび特定のエーテル型添加剤の配合割合は任意であるが、粘着剤層１００重量％中、通常、それぞれ０．１〜４０重量％および０．０１〜５０重量％であり、好ましくは０．５〜２０重量％および０．１〜３０重量％であり、より好ましくは０．５〜１５重量％および０．５〜２０重量％であり、さらに好ましくは０．５〜１０重量％および０．５〜１５重量％であり、最も好ましくは１〜１０重量％および１〜１５重量％である。
本発明の経皮剤のＣＴＬ誘導活性は、ＨＬＡテトラマー法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ：１００，５６５−５７０（２００２））または限界希釈法（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．：４，３２１−３２７（１９９８））によりＣＴＬの数を測定することにより、確認することができる。また、例えばＨＬＡ−Ａ２拘束性のＣＴＬ誘導活性は、試験例１〜５に記したＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウスを用いた試験により確認することができ、ＨＬＡ−Ａ２４拘束性のＣＴＬ誘導活性は、国際公開第０２／４７４７４号パンフレットに記したＨＬＡ−Ａ＊２４モデルマウスを用いた試験により確認することができる。
本発明の経皮剤は含有させるＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドに応じて特異的なＣＴＬの誘導能を有しており、誘導されたＣＴＬは細胞傷害性作用やリンフォカインの産生を介して抗癌作用を示す。従って、本発明の経皮剤は、癌の治療または予防のための癌ワクチンとして使用することができる。
以下に、実施例、参考例、試験例などを挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、以下の実施例などにおいて「％」とあるのは「重量％」を意味する。
支持体には、スリーエムヘルスケア株式会社製の５０．８μｍポリエチレンテレフタレート、および／またはエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネートフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ＃９７３２）を使用した。剥離ライナーには、藤森工業株式会社製のバイナシート６４Ｓ−０１８Ｂを使用した。
実施例１
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．７９４ｇ、酢酸エチル０．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．５ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤１を製造した。
実施例２〜５
実施例１のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに以下の表１に示す添加剤を使用して、実施例１と同様の方法で、テープ製剤２〜５を製造した。
参考例１〜５
実施例１のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに、以下の表に示す添加剤を使用して、実施例１と同様の方法で、テープ製剤Ａ〜Ｅを製造した。
実施例６
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．５９８ｇ、酢酸エチル０．２ｍｌ、ならびに粘着剤層中の含有率が各々１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．５ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤６を製造した。
実施例７
実施例６のＮ−ラウロイルサルコシンの代わりに、デオキシコール酸ナトリウムを使用して、実施例６と同様の方法で、テープ製剤７を製造した。
実施例８
実施例６のＮ−ラウロイルサルコシンの代わりに、デカン酸を使用して、実施例６と同様の方法で、テープ製剤８を製造した。
実施例９
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．８４３ｇ、酢酸エチル０．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が５％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．５ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤９を製造した。
実施例１０
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．７９４ｇ、酢酸エチル０．２ｍｌ、ならびに粘着剤層中の含有率が各々５％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよびポリオキシエチレンイソステアリルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数：５）を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．５ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤１０を製造した。
実施例１１
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．６７７ｇ、酢酸エチル０．２ｍｌ、ならびに粘着剤層中の含有率が各々１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が１％となるように、メタノール０．５ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤１１を製造した。
実施例１２
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．６８６ｇ、酢酸エチル０．３ｍｌ、ならびにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を粘着剤層中の含有率がそれぞれ１％、１０％および１０％となるように混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．４ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤１２を製造した。
実施例１３
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．５４９ｇ、酢酸エチル０．３ｍｌ、ならびにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を粘着剤層中の含有率がそれぞれ１５％、１０％および１０％となるように混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．４ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤１３を製造した。
実施例１４
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．５９８ｇ、酢酸エチル０．３ｍｌ、ならびに粘着剤層中の含有率が各々１０％となるようにポリオキシエチレンイソステアリルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数：１５）、乳酸およびデカン酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．４ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤１４を製造した。
実施例１５
実施例１４のポリオキシエチレンイソステアリルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数：１５）の代わりに、ポリオキシエチレン２−エチルヘキシルエーテル（酸化エチレンの平均付加モル数：４）を使用して、実施例１４と同様の方法で、テープ製剤１５を製造した。
実施例１６
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．７９４ｇ、酢酸エチル０．３ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．４ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約３０μｍとなるように剥離ライナーの上に延展し、室温で１日乾燥し、テープ製剤１６ａを製造した。また、アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．８８２ｇ、酢酸エチル０．７ｍｌ、ならびに粘着添加剤層中の含有率が１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。得られた混合液を、乾燥後の粘着添加剤層の厚さが約３０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥し、テープ製剤１６ｂを製造した。その後、テープ製剤１６ａとテープ製剤１６ｂを貼り合わせてテープ製剤１６を製造した。
実施例１７
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．５９８ｇ、酢酸エチル０．２ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が各々１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．５ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約３０μｍとなるように剥離ライナーの上に延展し、室温で１日乾燥し、テープ製剤１７ａを製造した。また、アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．６８６ｇ、酢酸エチル０．７ｍｌ、ならびに粘着添加剤層中の含有率が各々１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシンを混合した。得られた混合液を、乾燥後の粘着添加剤層の厚さが約３０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥し、テープ製剤１７ｂを製造した。その後、テープ製剤１７ａとテープ製剤１７ｂを貼り合わせてテープ製剤１７を製造した。
実施例１８
アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．５９８ｇ、酢酸エチル０．３ｍｌ、および粘着剤層中の含有率が各々１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が９％となるように、メタノール０．４ｍｌに溶解した配列番号：２のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約１０μｍとなるように剥離ライナーの上に延展し、室温で１日乾燥し、テープ製剤１８ａを製造した。また、アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２２８７、ヘンケル社製、固形分５１重量％）０．６８６ｇ、酢酸エチル０．７ｍｌ、ならびに粘着添加剤層中の含有率が各々１０％となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を混合した。得られた混合液を、乾燥後の粘着添加剤層の厚さが約５０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥し、テープ製剤１８ｂを製造した。その後、テープ製剤１８ａとテープ製剤１８ｂを貼り合わせてテープ製剤１８を製造した。
試験例１
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（１）＞
実施例１にて製造したテープ製剤１の特異的ＣＴＬ誘導能をＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス（Eｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．：３４、３０６０、２００４）を用いて評価した。
テープ製剤３ｃｍ２（ペプチド投与量１．５ｍｇ）をＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹の背部にそれぞれ貼付した。貼付３日後にテープ製剤を剥離した。貼付開始７日後（剥離４日後）に脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。脾細胞の一部を１００μｍｏｌ／ｌの投与ペプチドで１時間パルスした。パルスとは、ペプチドを脾細胞に添加し、細胞表面上のＨＬＡに抗原ペプチドを結合させることを言う。ペプチドをパルスしていない脾細胞および上記のペプチドをパルスした脾細胞を混合し、２４穴プレートに７．８×１０６個／ｗｅｌｌで播種して培養した。培養液には、ＲＰＭＩ１６４０培地に１０％ＦＣＳ、１０ｍｍｏｌ／ｌ ＨＥＰＥＳ、２ｍｍｏｌ／ｌ Ｌ−グルタミン、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、０．１ｍｍｏｌ／ｌ ＭＥＭ非必須アミノ酸、１％ ＭＥＭビタミン、５５μｍｏｌ／ｌ ２−メルカプトエタノールを含ませ、６日間培養した。培養した脾細胞中の投与ペプチド特異的なＣＴＬの活性を５１Ｃｒリリースアッセイ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．：１５９、４７５３、１９９７）により測定した。標的細胞としては、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１とＨ−２ＤｂのキメラのＭＨＣクラスＩ分子を安定的に発現するように、パスツール研究所においてマウスリンパ腫由来細胞株に遺伝子導入して作製された細胞株ＥＬ４−ＨＨＤ細胞（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．：１８５、２０４３、１９９７）を用いた。標的細胞は３．７ＭＢｑ／５×１０５個で５１Ｃｒラベル後、前記ペプチドを１６７μｍｏｌ／ｌとなるように添加して更に１時間パルスした。またペプチドをパルスしない（非パルスの）標的細胞を２時間５１Ｃｒラベルしてコントロール標的細胞とした。これらのラベルされた標的細胞と先に調製された脾細胞を１：８０の割合で混合して５時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりＣＴＬの細胞傷害性を求めた。結果を図１に示す。
図１に示すように、本発明のテープ製剤１を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的ＣＴＬが誘導されていることが明らかとなった。このことから、本発明のテープ製剤は、イン・ビボにおいてＣＴＬの誘導を活性化することは明らかである。
試験例２
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（２）＞
実施例２〜５および参考例１〜５にて製造したテープ製剤２〜５およびＡ〜Ｅの特異的ＣＴＬ誘導能を試験例１と同様に評価した。１つのテープ製剤あたりＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹あるいは６匹に投与した。５１Ｃｒリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を１：８０あるいは１：１６０の割合で混合して４〜６時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりＣＴＬの細胞傷害性を求めた。結果を図２〜図１０に示す。
図２〜図５に示すように、本発明の実施例２〜５にて製造したテープ製剤２〜５を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的ＣＴＬが誘導されていることが明らかとなった。
一方で図６〜図１０に示すように、参考例１〜５にて製造したテープ製剤Ａ〜Ｅを投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞のペプチドをパルスした標的細胞に対する傷害性が弱かったことから、ペプチド特異的ＣＴＬを誘導する活性を有しないことがわかる。
この結果および試験例１の結果から、本発明のエーテル型添加剤の代わりに乳酸を添加したテープ製剤Ａはイン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有しないことが判明した。また、本発明のエーテル型添加剤の代わりにイソステアリルグリセリルエステルやオレイルグリセリルエステルといったエステルを添加したテープ製剤ＢおよびＤやイソステアリルアルコールといったアルコールを添加したテープ製剤Ｃはイン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有しないことが判明した。さらに、本発明のエーテル型添加剤の代わりに構造上の特徴が異なるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルを添加したテープ製剤Ｅもイン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有しないことが判明した。
試験例３
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（３）＞
実施例６〜８にて製造したテープ製剤６〜８の特異的ＣＴＬ誘導能を試験例１と同様に評価した。１つのテープ製剤あたりＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス４匹あるいは５匹に投与した。５１Ｃｒリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を１：８０の割合で混合して４〜６時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりＣＴＬの細胞傷害性を求めた。結果を図１１、図１２に示す。細胞傷害性は各投与群４匹あるいは５匹のマウスの平均値で表している。
図１１、図１２に示すように、本発明のテープ製剤６〜８を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的ＣＴＬが誘導されていることが明らかとなった。更に、テープ製剤１のＣＴＬ誘導活性とテープ製剤６〜８のＣＴＬ誘導活性との比較から、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルに追加して乳酸およびＮ−ラウロイルサルコシン、乳酸およびデオキシコール酸ナトリウム、または乳酸およびデカン酸を添加することにより、ペプチド特異的ＣＴＬ誘導活性が増強することが明らかとなった。
試験例４
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（４）＞
実施例９、１０にて製造したテープ製剤９、１０の特異的ＣＴＬ誘導能を試験例１と同様に評価した。１つのテープ製剤あたりＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹に投与した。５１Ｃｒリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を１：１６０の割合で混合して５〜６時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりＣＴＬの細胞傷害性を求めた。結果を図１３、図１４に示す。
図１３、図１４に示すように、本発明のテープ製剤９、１０を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的ＣＴＬが誘導されていることが明らかとなった。
この結果から、本発明のエーテル型添加剤の添加量を５％に減量したテープ製剤、およびエーテル型添加剤を組合せたテープ製剤においても、イン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有することが判明した。
試験例５
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（５）＞
実施例１１にて製造したテープ製剤１１の特異的ＣＴＬ誘導能を試験例１と同様に評価した。テープ製剤３ｃｍ２（ペプチド投与量０．１７ｍｇ）をＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹の背部にそれぞれ貼付した。５１Ｃｒリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を１：８０の割合で混合して５〜６時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりＣＴＬの細胞傷害性を求めた。結果を図１５に示す。
図１５に示すように、本発明のテープ製剤１１を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的ＣＴＬが誘導されていることが明らかとなった。
この結果から、本発明のペプチド量を１％に減量したテープ製剤においても、イン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有することが判明した。
試験例６：
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（６）＞
実施例１２、１３にて製造したテープ製剤１２、１３の特異的ＣＴＬ誘導能をＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウスを用いて評価した。
テープ製剤３ｃｍ２をＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹の背部にそれぞれ貼付した。貼付３日後にテープ製剤を剥離した。貼付開始７日後（剥離４日後）に脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙ ｋｉｔを用いた。脾細胞調製の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗ＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングした。調製した脾細胞を１．０×１０６ｃｅｌｌｓ ／ ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。配列番号：２のペプチドを、ＤＭＳＯで４０ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０培地で２０μｇ／ｍＬに希釈した。希釈したペプチドを、５０μＬ／ｗｅｌｌでそのペプチドを投与した動物に由来する脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を、１５時間、３７℃、５％ ＣＯ２下で培養することでイン・ビトロにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、ＥＬＩＳＰＯＴプレートに、ビオチン化ＩＦＮγ抗体を加えた。そしてアビジン化ＨＲＰを添加し、ＨＲＰ基質を加えて発色させた。発色したＳｐｏｔ数は、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔによって測定した。
ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ ａｓｓａｙの結果は図１６、図１７に示す。
図１６、図１７に示すように、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス由来の脾細胞において、ペプチド特異的なＩＦＮγ産生が確認されたことより、実施例１２および１３のテープ製剤がＣＴＬ誘導能を持つことがわかった。
この結果から、本発明のエーテル型添加剤の添加量を１％に減量したテープ製剤、および添加量を１５％に増量したテープ製剤においても、イン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有することが判明した。
試験例７：
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（７）＞
実施例１４、１５にて製造したテープ製剤１４、１５の特異的ＣＴＬ誘導能を試験例６と同様に評価した。１つのテープ製剤あたりＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹に投与した。調製した脾細胞を０．５×１０６ｃｅｌｌｓ ／ ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種し、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔによって測定し、ＣＴＬ誘導能を求めた。結果を図１８、図１９に示す。
図１８、図１９に示すように、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス由来の脾細胞において、ペプチド特異的なＩＦＮγ産生が確認されたことより、実施例１４、１５のテープ製剤がＣＴＬ誘導能を持つことがわかった。
この結果から、本発明のポリオキシエチレン（ＰＯＥ）エーテル型添加剤のポリエチレン付加モル数が１５のポリオキシエチレンイソステアリルエーテルを用いたテープ製剤、および炭素数８の炭化水素基のポリオキシエチレン２−エチルヘキシルエーテルを用いたテープ製剤においても、イン・ビボにおいてＣＴＬ誘導活性を有することが判明した。
試験例８：
＜配列番号：２のペプチド含有テープ製剤によるＣＴＬ誘導（８）＞
実施例１６〜１８にて製造したテープ製剤１６〜１８の特異的ＣＴＬ誘導能を試験例６と同様に評価した。１つのテープ製剤あたりＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス５匹に投与した。調製した脾細胞を０．５×１０６ｃｅｌｌｓ ／ ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種し、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔによって測定し、ＣＴＬ誘導能を求めた。結果を図２０〜図２２に示す。
図２０〜図２２に示すように、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１トランスジェニックマウス由来の脾細胞において、ペプチド特異的なＩＦＮγ産生が確認されたことより、実施例１６〜１８のテープ製剤がＣＴＬ誘導能を持つことがわかった。
この結果から、本発明のテープ製剤は粘着剤層および粘着添加剤層の厚みの合計が同等であれば、ペプチド含有している粘着剤層の厚みが１／２または１／６になっても、イン・ビボにおいてほぼ同等のＣＴＬ誘導活性を有することが判明した。
本発明の経皮剤は、注射製剤による侵襲性を生じることなく、ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドを経皮投与することや投与部位近傍で薬物濃度をより長く持続的に維持することを可能とする癌ワクチン製剤である。本発明の経皮剤を用いた投与では、投薬の確認や中断も容易となる。
本出願は、日本で出願された特願2012-148639（出願日：2012年7月2日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (14)

  1. ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと、式（１）：
    ［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
    Ｒ２は、式（２）：
    で表される基または式（３）：
    （式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
    で表される基を表す。］
    で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する経皮剤。
  2. ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドが、以下のアミノ酸配列：
    Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）、
    Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val （配列番号：３）、
    Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu （配列番号：４）、および
    Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu （配列番号：５）
    の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または
    配列番号：２、３、４および５の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含みかつＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、請求項１に記載の経皮剤。
  3. ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドが、
    Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu （配列番号：２）、
    のアミノ酸配列で表されるペプチドである、請求項１または２に記載の経皮剤。
  4. エーテル型添加剤が、式（４）：
    ［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表す。］
    または式（５）：
    ［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
    ｎは、２〜１８の整数を表す。］
    で表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮剤
  5. エーテル型添加剤が、式（６）：
    ［式中、Ｒ３は、炭素数１６〜１８の炭化水素基を表す。］
    で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮剤。
  6. エーテル型添加剤が、式（７）：
    ［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
    ｐは、２〜１２の整数を表す。］
    で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮剤。
  7. Ｒ１が、分枝状の炭素数８〜２４のアルキル基、直鎖状の炭素数８〜２４のアルケニル基または混合系の炭素数８〜２４のアルキル基である、請求項６に記載の経皮剤。
  8. エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルまたはこれらの混合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮剤。
  9. エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよび／またはモノオレイルグリセリルエーテルである、請求項８に記載の経皮剤。
  10. さらに乳酸を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮剤。
  11. さらにデカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、またはＮ−ラウロイルサルコシンからなる群から選択される少なくとも１種のＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤を含有する、請求項１０に記載の経皮剤。
  12. 剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、またはマイクロニードル剤である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮剤。
  13. 支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、（１）ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチド、（２）α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、２０℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、および２０℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル（１２〜１４）エーテルからなる群から選択される少なくとも１種のエーテル型添加剤、ならびに（３）粘着剤を含有する請求項８に記載の経皮剤。
  14. ＷＴ１タンパク質由来癌抗原ペプチドと、式（１）：
    ［式中、Ｒ１は、炭素数８〜２４の炭化水素基を表し、
    Ｒ２は、式（２）：
    で表される基または式（３）：
    （式中、ｍは、１〜１８の整数を表す。）
    で表される基を表す。］
    で表され、かつ２０℃で液状であるエーテル型添加剤を含有するＣＴＬ誘導剤。
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