JP2012501347A - Mycの修飾物質、該mycの修飾物質を使用する方法、およびmycを調節する薬剤を同定する方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
輸送体ペプチド配列‐MYC配列
を有する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列、
を有し、‐X‐は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、Xは、少なくとも1つのアミノ酸である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する。
輸送体ペプチド配列‐MYC配列
を有する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、‐X‐は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、Xは、少なくとも1つのアミノ酸である。いくつかの実施形態において、ペプチドは以下のアミノ酸配列を有する。
輸送体ペプチド配列‐MYC配列
を有する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、‐X‐は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、Xは、少なくとも1つのアミノ酸である。いくつかの実施形態において、ペプチドは以下のアミノ酸配列を有する。
輸送体ペプチド配列‐MYC配列
を有する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、‐X‐は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列-X-MYC配列
を有し、Xは、少なくとも1つのアミノ酸である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、以下のアミノ酸配列を有する。
輸送体ペプチド配列-MYC配列
を有する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、‐X‐は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、式(II):
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
を有し、ここで、Xは、少なくとも1つのアミノ酸である。いくつかの実施形態において、ペプチドは以下のアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、細胞表面マーカーは、IgM、IgMa、IgMb、B220、CD21/35、CD23、CD24(HSA)、CD40、CD69、CD80および/又はCD86(B7−2)である。いくつかの実施形態において、細胞表面マーカーの発現のレベルは、複数の細胞を、細胞表面マーカーに結合する、検出可能な抗体または検出可能な抗原と接触させることにより測定される。
他の方法で示されないならば、本明細書に添付の請求項で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有する。
本明細書には、いくつかの実施形態において、細胞の生存率を調節する方法が開示される。本明細書で使用される場合、「生存率」は、細胞が生存する時間の長さ、細胞増殖の割合(または量)またはそれらの組み合わせを意味する。いくつかの実施形態において、細胞の生存率は増加される。いくつかの実施形態において、細胞の生存率は減少される。
いくつかの実施形態において、細胞の生存率の調節は、細胞の生存率を増加させることを意味する。いくつかの実施形態において、細胞の生存率を増加させることは、(例えば同じタイプの同一か同様の未調節の細胞と比較して)細胞が生存する時間の長さを増やすこと、(例えば同じタイプの同一か同様の未調節の細胞と比較して)細胞増殖の割合または量を増やすこと、あるいはそれらの組み合わせを意味する。
いくつかの実施形態において、細胞の生存率を調節することは、細胞の生存率を減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、細胞の生存率を減少させることは、(例えば同じタイプの同一か同様の未調節の細胞と比較して)細胞が生存する時間の長さを減少させること、および細胞増殖の割合または量を減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、細胞の生存率を減少させることは、(例えば同じタイプの同一か同様の未調節の細胞と比較して)細胞が生存する時間の長さを減少させること、および細胞増殖の割合または量を減少させることを意味する。
特定の例において、Mxi−1遺伝子及び/又はポリペプチドのアップレギュレーションは、MYC遺伝子及び/又はMYC遺伝子によってコードされたポリペプチドの発現をダウンレギュレートする。
本明細書には、特定の実施形態において、免疫反応を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、免疫反応は、適応的免疫反応(例えば記憶B細胞と記憶T細胞)である。いくつかの実施形態において、免疫反応を調節することは、免疫反応を増加させる(例えば、誘発し、補完し、増幅する)ことを意味する。いくつかの実施形態において、免疫反応を調節することは、免疫反応を減少させる(例えば、阻害する、または抑制する)ことを意味する。いくつかの実施形態において、その調節は、インビトロで起こる。いくつかの実施形態において、その調節は、インビボで起こる。
いくつかの実施形態において、免疫反応を調節することは、免疫反応を増加させる(例えば、誘発する、補完する、増幅する)ことを意味する。いくつかの実施形態において、免疫反応を増加させることは、(例えば同じタイプの同一か同様の未調節の細胞と比較して)T細胞の寿命を増加させること、T細胞による増殖の割合を増加させること、記憶T細胞が抗原に反応する割合を増加させること、アネルギー性細胞の数を減少させること、及び/又は、細胞がアネルギーに終わる割合を増加させることを含む。
いくつかの実施形態において、免疫反応を調節することは、免疫反応を減少させる(例えば、阻害するまたは抑制する)ことを意味する。いくつかの実施形態において、免疫反応を減少させることは、(例えば同じタイプの同一か同様の未調節の細胞と比較して)T細胞の寿命を減少させること、T細胞による増殖を減少せせること、記憶T細胞が抗原に反応する割合を減少すること、アネルギー性細胞の数を増加させること、及び/又は細胞がアネルギーに終わる割合を減少させることを含む。
本明細書には、特定の実施形態において、MYCの過剰発現またはMYCポリペプチド活性の過剰によって特徴付けられた障害を処置する方法が開示される。本明細書には、特定の実施形態において、MYCの過小発現またはMYCポリペプチド活性の不足によって特徴付けられた障害を処置する方法がさらに開示される。いくつかの実施形態において、その方法は、有効な量のMYC遺伝子の発現及び/又はMYCポリペプチドの活性を調節する薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む。
本明細書には、特定の実施形態において、(a)輸送体ペプチド配列;および(b)MYC配列を含む融合ペプチドが開示される。いくつかの実施形態において、融合ペプチドは、式(I):
輸送体ペプチド配列‐MYC配列
のペプチドである。
輸送体ペプチド配列‐X‐MYC配列
のペプチドであり、‐X‐は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子である。いくつかの実施形態において、‐X‐は、アミノ酸である。いくつかの実施形態において、‐X‐は、少なくとも1つのアミノ酸である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示のMYC‐TAT融合ペプチドは、任意の適切な方法によって構築される。いくつかの実施形態において、MYC−TAT融合ペプチドをコードするヌクレオチド配列は、PCRによって生成される。いくつかの実施形態において、ヒトMYC配列のための順方向プライマーは、TATタンパク質形質導入領域の構造インフレームのN末端9‐アミノ酸配列(すなわちRKKRRQRRR)を含む。いくつかの実施形態において、ヒトMYC配列のための逆方向プライマーは、停止コドンを削除するように設計される。いくつかの実施形態において、PCR生成物は、任意の適切な発現ベクター(以下、p−TAT−MYC)へとクローン化される。いくつかの実施形態において、発現ベクターは、ポリヒスチジンタグおよびV5タグを含む。
アネルギーの逆転写
本明細書には、特定の実施形態において、B細胞内でのアネルギーを逆転写する薬剤を同定する方法が開示される。特定の例において、B細胞内でアネルギーを逆転写する薬剤は、免疫反応を増加させ、及び/又は細胞の生存率を増加させる。特定の例において、B細胞内でアネルギーを逆転写する薬剤は、MYC(例えば、MYC遺伝子及び/又はMYCポリペプチド)をアップレギュレートする。
いくつかの実施形態において、細胞表面マーカーの発現は、活性化されたB細胞上で、(アネルギー性B細胞上の発現パターンと比較すると)約50%から約100%まで(例えば、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または約50%から約100%までの他の任意の百分率まで)アップレギュレートされる。いくつかの実施形態において、細胞表面マーカーの発現は、活性化されたB細胞上で、(アネルギー性B細胞上の発現パターンと比較すると)約70%から約100%まで(例えば、少なくとも70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または約70%から約100%までの他の任意の百分率まで)アップレギュレートされる。いくつかの実施形態において、細胞表面マーカーの発現は、活性化されたB細胞上で、(アネルギー性B細胞上の発現パターンと比較すると)約80%から約100%まで(例えば、少なくとも80%、85%、86%、87%、88%、90%、91%、92%、94%、95%、96%、97%、98%または約80%から約100%までの他の任意の百分率まで)アップレギュレートされる。
本明細書には、特定の実施形態において、免疫反応を誘発する(例えば、活性化する、または増加する、または補完する)薬剤を同定する方法が開示される。いくつかの実施形態において、その方法は、サイトカインの作用を代わりに行う、及び/又は増大する(「サイトカイン補完薬剤」)を同定する工程を含む。特定の例において、因子依存性細胞でサイトカインの作用を代わりに行う、及び/又は増大する薬剤は、免疫反応を増加させ、及び/又は細胞の生存率を増加させる。特定の例において、因子依存性細胞でサイトカインの作用を代わりに行う、及び/又は増大する薬剤は、MYC(例えば、MYC遺伝子及び/又は、MYCポリペプチド)をアップレギュレートする。
本明細書には、特定の実施形態において、免疫反応を誘発する(例えば、活性化する、増加する、補足する)薬剤を同定する方法が開示される。幾つかの実施形態において、方法は、MYCコード化の転写因子の作用を調節する薬剤を同定する工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は、(a)レポーター構築物で細胞培養物における複数の細胞を形質転換する工程、ここで、レポーター構築物は、レポーター遺伝子を含むプラスミドであり、レポーター遺伝子の発現は1つ以上のE−box配列に操作しやすく結合される;(b)薬剤と、レポーター構築物で形質転換された複数の細胞を接触させる工程;そして、(c)薬剤と培養物を接触させた後、レポーター遺伝子の発現のレベルを検出及び/又は測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、レポーター構築物は、任意の適切な方式(例えば、売り手から購入された、または企業内で製作したもの)で得られる。レポーター構築物を製作し、レポーター構築物で細胞を形質転換させるのに適している方法に関しては、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989)」および「Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russel, 2001)」、これらを一緒に“Sambrook”として本明細書に称される;「Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987、2001年の補足を含む)」;「Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc.、New York、2000)」を参照する。これらは、そのような開示のために参照として本明細書に組み入れられる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかは、免疫反応のレギュレーターとして、薬剤(例えば、本明細書に記載の任意の方法によって同定された薬剤)をインビトロで検証する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、免疫反応のレギュレーターとして薬剤をインビトロで検証する方法は、(a)薬剤を主要なT細胞活性化培養物と接触させる工程;(b)活性化マーカーのため培養物を染色する工程;および(c)薬剤との接触後の24時間後に培養物を染色する工程を含む。特定の例において、細胞の生存率は、任意の適切な方法(例えば蛍光顕微鏡法、フローサイトメトリー、FACS)において検出可能であり、測定可能である。特定の例において、免疫反応をアップレギュレートする薬剤は、対照(または薬剤との接触の前の培養物)と比較して、活性化マーカーの増加を引き起こす。特定の例において、免疫反応をダウンレギュレートする薬剤は、対照(または薬剤との接触の前の培養物)と比較して、活性化マーカーの減少を引き起こす。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかは、免疫反応のレギュレーターとして、薬剤(例えば、本明細書に記載の任意の方法によって同定された薬剤)をインビボで検証する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、免疫反応のレギュレーターとして薬剤をインビボで検証する方法は、(a)抗原(例えばOVAペプチド、NP−KHL)に対して哺乳動物(例えばネズミ、ラット、ウサギ)に、マウスに抗原を投与することにより免疫を与える工程;(b)抗原の投与の前、間、または後に、マウスに薬剤を投与する工程;(c)抗原と薬剤の投与の後に、マウスから生体サンプル(例えば血液、リンパ液または血清)を得る工程;および(d)免疫反応(例えば、記憶B細胞及び/又はT細胞の増殖の割合)を検出又は測定する工程を含む。幾つかの実施形態において、免疫反応は、免疫感作後の抗体産生を検出し、測定することにより、検出又は測定される。幾つかの実施形態において、抗体産生は、免疫感作後の1週間、毎日1日1回分析され、その後、1週間に1回行われる。幾つかの実施形態において、免疫反応は、抗原で再刺激した際のT細胞増殖を検出し、測定することにより、検出又は測定される。幾つかの実施形態において、T細胞増殖は、免疫感作の1週間後に分析される。特定の例において、一次免疫反応をアップレギュレートする薬剤は、対照(すなわち薬剤を投与されていないマウス)と比較して、抗体産生とT細胞増殖の増加を引き起こす。特定の例において、一次免疫反応をダウンレギュレートする薬剤は、対照(すなわち薬剤を投与されていないマウス)と比較して、抗体産生とT細胞増殖の減少を引き起こす。
本明細書には、特定の実施形態において、免疫反応を調節する薬剤(例えば、アネルギーを転換する薬剤、サイトカイン作用を調節する薬剤、及び/又はMYCコード化転写因子の作用を調節する薬剤)が開示される。特定の実施形態において、薬剤は、それを必要とする個体への投与において役立つ。具体的な実施形態において、薬剤は、本明細書に開示の方法の何れかによって同定された任意の薬剤である。幾つかの実施形態において、薬剤は、免疫反応を調節する任意の薬剤である。特定の実施形態において、薬剤は小分子である。幾つかの実施形態において、薬剤はRNAiである。幾つかの実施形態において、薬剤は、MYC(例えば、MYC遺伝子及び/又はMycポリペプチド)のアゴニストである。幾つかの実施形態において、薬剤は、MYC(例えば、MYC遺伝子及び/又はMycポリペプチド)のアンタゴニストである。
本明細書には、特定の実施形態において、それを必要とする個体における免疫系を調節する組成物が開示され、組成物は、本明細書に開示された方法の何れかにより同定された、治療上有効な量の薬剤を含む。幾つかの実施形態において、薬剤は小分子である。幾つかの実施形態において、薬剤はRNAiである。幾つかの実施形態において、薬剤は生体分子(例えばペプチド、融合ペプチド)である。幾つかの実施形態において、薬剤は、本明細書開示の融合ペプチドである。幾つかの実施形態において、薬剤は、(a)輸送体ペプチド配列;および(b)MYC配列を含む融合ペプチドである。幾つかの実施形態において、薬剤は、式(I):
輸送体ペプチド配列−MYC配列
の融合ペプチドである。
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、活性な化合物を、薬学的使用に適した調整物に処理することを促進する、賦形剤及び助剤を含む1以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。特定の実施形態において、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の要約は、例えば、文献「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)」、文献「Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975」、文献「Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980」、及び文献「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)」に見出される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、局所的に投与される(すなわち、ポリペプチドは皮膚の表面へ投与される)。幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、ワクチン注射の部位にて局所的に投与される。特定の例において、局在性の抗原デポ(すなわち、抗原の遅い及び均一な放出をもたらす、ワクチンアジュバント(例えば、油中水型エマルジョン、またはアルミニウム塩)によって形成された組織デポ)は、現在の手法でワクチン接種を行う間に生じる。幾つかの実施形態において、皮膚(抗原デポの部位の近く)に常在するリンパ球系細胞におけるMYCの一時的なアップレギュレーションは、より多くの強健な免疫反応を押し進め、自己抗原に対する緩やかな耐性という面においてより広い反応を与える。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、クリームとして処方される。特定の例において、クリームは、水中油型エマルションまたは油中水型エマルジョンで分散し、本明細書開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)を含む、半固体(例えば、柔らかい固形または濃い液体)の製剤である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、軟膏として処方される。特定の例において、軟膏は、体温で柔らかくなる又は溶ける半固形製剤である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、ペーストとして処方される。特定の例において、ペーストは、少なくとも20%の固体を含む。特定の例において、ペーストは、体温で流れない軟膏である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、ゲルとして処方される。特定の例において、ゲルは、液体で分散した大きな有機分子の分散から成る半固体の(または半剛体の)系である。特定の例において、ゲル剤は水溶性であり、温かい水または食塩水を使用して除去される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、スティックとして処方される。特定の例において、スティックは、体温で溶ける固形剤形である。幾つかの実施形態において、スティックは、ロウ、ポリマー、樹脂、堅い塊に融合した乾燥した固形、及び/又は融合結晶を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)の局所用の製剤は、止血棒剤(すなわち、(1)それらが結晶化の水を失い、溶解されるまで結晶を過熱すること、および(2)溶解した結晶を型に注ぎ、結晶が硬化することを可能にすることにより調合されるスティック)の形である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)の局所用の製剤は、スティックの形であり、スティックは、ロウ(例えば、ロウは溶かされ、スティックの形で凝固する適切な型へ注がれる)を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、パッチを介する投与のため処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の局所用の製剤は、ポリマーまたは接着剤中で溶かされる及び/又は分散される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示のパッチは、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)の、連続的な送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のため構築される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、創傷包帯による投与のため処方される。創傷包帯は、ガーゼ、透明フィルム包帯、ヒドロゲル、ウレタンフォーム包帯、親水コロイド、及びアルギナートを含むが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示のMYC融合ポリペプチド(例えばTAT−MYC)は、浸透促進剤で処方される。浸透促進剤は、以下のものを含むが、これらに限定されない。すなわち、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−20−セチルエーテル、ラウレス−9、硫酸ドデシルナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(PLE)、Tween80、ノニルフェノキシポリエチレン(NP−POE)、ポリソルベート、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、ナトリウムタウロジヒドロフシジエート、ナトリウムグリコジヒドロフシジエート、オレイン酸、カプリル酸、モノ−およびジ−グリセリド、ラウリン酸、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、EDTA、クエン酸、サリチル酸塩、DMSO、デシルメチルスルフォキシド、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。
幾つかの実施形態において、別の治療薬剤と組み合わせて、少なくとも一つの本明細書に記載の治療薬剤を投与することが適切である。または、ほんの一例として、患者にもたらされた有用性は、本明細書に記載の化合物の1つを、治療的有用性も有する別の治療薬剤(治療レジメンも含む)と共に投与することで増加される。あらゆる場合において、処置される障害、疾患、疾病に関わらず、患者が受ける総合的な有用性は、幾つかの実施形態においては、2つの治療薬剤の添加であり、または他の実施形態においては、患者は相乗的な有用性を受ける。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤及び/又は組成物は、病原体(例えば、A型肝炎;B型肝炎;ポリオ;麻疹;耳下腺炎;風疹;ジフテリア;百日咳;破傷風;インフルエンザ;水痘帯状ヘルペスウイルス;ロタウイルス;インフルエンザ;髄膜炎菌;肺炎;天然痘;コレラ;腺ペスト;黄熱病;結核;ヒトパピローマウイルス(paplomavirus))に対する、免疫感作のためのワクチンの製剤において使用され、免疫反応のアップレギュレーションは、前述の処置に有益である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、ワクチンの製剤に組み込まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の薬剤は、ワクチンアジュバントである。幾つかの実施形態において、注射のためのワクチン製剤の量は、約50μlから約5mlまでである。幾つかの実施形態において、注射のためのワクチン製剤の量は、約100μlから約3.5mlまでである。幾つかの実施形態において、注射のためワクチン製剤の量は、約200μlから約2mlまでである。幾つかの実施形態において、注射のためワクチン製剤の量は、約350μlから約1mlまでである。幾つかの実施形態において、注射のワクチン製剤の量は、約500μlである。ワクチンの量は、投与の方法によって決定される。特定の例において、ワクチンは皮下または皮内注射として投与される。特定の例において、ワクチンは筋肉内注射として投与される。幾つかの実施形態において、ワクチンは、1用量として投与される。幾つかの実施形態において、ワクチンは複数回投与(例えばブースター注射)で投与される。
以下の実施例は、説明の目的のみのためであり、制限しない実施形態である。本発明の多くの修正、同等物、および変化は、上記の教示を踏まえると可能であり、それ故、添付の請求項の範囲内で、明確に記述されるもの以外で、本発明が実行され得ることが理解されるべきである。
複数の細胞をレポーター構築物により形質転換させる。レポーター構築物は、ODCプロモーターの制御下でFLucを有する。細胞を、標準96−ウェルプレートを使用して、96のアリコートに分割する。各々のウェルに、異なる小分子を投与する。小分子を6時間、細胞と共にインキュベートする。ルシフェラーゼの発現のレベルを、蛍光顕微鏡を使用して測定する。ルシフェラーゼ遺伝子の発現を誘発する薬剤を、インビトロで検証する。
p−TAT−MYCの構築
プラスミドpTAT−MYC−V5−6xHisを、HIV−1のTATタンパク質形質導入ドメインのインフレーム(in frame)のN末端9−アミノ酸配列(RKKRRQRRR)を含む順方向プライマー、および停止コドンを除去した逆方向プライマーを使用する、ヒトMYCのためのコード領域のPCR増幅によって作成した。その後、PCR生成物を、pET101/D−Topo(Invitrogen)ベクトルへとクローン化し、これは、C末端V5エピトープおよび6x−ヒスチジン精製タグを含む。
BL−21 RARE細胞を、AGG、AGA、AUA、CUA、CCC、GGAコドンに対するtRNAを発現するBL21ロゼッタ細胞(Novagen)から分離されたpRARE(CamR)で、BL−21 Star(登録商標)大腸菌株(Invitrogen)を形質転換させることにより作成した。
pTAT−MYC−V5−6xHisを、BL21 RARE細胞に変形させ、37℃で一晩中、TB/Amp/Camプレートの上で成長させた。分離されたコロニーを使用し、5mlのTB/Amp/Cam種菌を接種し、37℃で一晩中成長させた。1リットルのTB/Amp/Camブロスを、5mlのスタータカルチャで接種し、OD600を0.5にまで成長させ、37℃で3時間、0.5mMのIPTGで誘発した。
TAT−MYC融合ペプチドを、免疫反応のレギュレーターとしてインビトロで評価する。主要なT細胞活性化培養物を、72時間、TAT−MYC融合ペプチドでインキュベートする。その後、培養物をCFSEで染色する。CFSEでの染色後、培養物をFACSによって分析する。
TAT−MYC融合ペプチドを、免疫反応のレギュレーターとしてインビボで評価する。マウスへのNP−KHLの投与により、マウスにNP−KHLに対する免疫を与える。抗原に対する免疫感作の直後に、TAT−MYC融合ペプチドをマウスに投与する。免疫付与の24時間後に、血清をマウスから得る。血清を抗体のために分析する。あるいは、TAT−MYC融合ペプチドを、免疫感作と同時に、または免疫感作の前に投与する。
これは、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の研究である。この研究は、インフルエンザワクチンとTAT−MYC融合ペプチドの投与後の免疫記憶を評価するために設計される。
インフルエンザワクチンを受ける個体への筋肉内注射(IM)によって投与されるTAT−MYC融合ペプチドの免疫学的影響を評価すること。
インフルエンザワクチンを受ける個体への筋肉内注射によって投与されるTAT−MYC融合ペプチドの安全性と耐性を評価すること。
0日目に、グループIとグループIIの両方に、同じインフルエンザワクチンの1回量を投与する。被験体を、陰性の副作用のため2時間監視する。
これは、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の研究である。この研究は、インフルエンザワクチンとTAT−MYC融合ペプチドの投与後の免疫記憶を評価するために設計される。
インフルエンザワクチンを受ける個体へ局所的に投与されるTAT−MYC融合ペプチドの免疫学的影響を評価すること。
インフルエンザワクチンを受ける個体へ局所的に投与されるTAT−MYC融合ペプチドの安全性と耐性を評価すること。
0日目に、グループIとグループIIの両方に、同じインフルエンザワクチンの1回量を投与する。被験体を、陰性の副作用のため2時間監視する。
主な目的
活動性関節リウマチ(RA)を患う被験体に皮下投薬を行った後、本明細書に開示の方法によって同定すると、MYCの発現を減少させる薬剤(以下、「薬剤X」)の、定常的なトラフ血清濃度を評価すること。
RAを患う個体に皮下投与された薬剤Xの安全性と耐性を評価すること;RAを患う個体に皮下投与された薬剤Xの免疫原性を評価すること;およびRAを患う個体におけるリウマチ因子(RF)の血中濃度に対する、薬剤Xの皮下投与の効果を検査すること。
これは、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照の、並行群の、複数回投与研究である。この研究は、RAを患う被験体における皮下投与後の、薬剤Xの定常的なトラフ血清濃度を評価することために設計される。
48〜72の被験体が、処置を研究するために無作為化されることになっている。
18歳以上の活動性RAを患う男性または女性が、この研究に参加する資格を有する。被験体は、RAのため、米国リウマチ学大学(American College of Rheumatology)(ACR)(以前は米国リウマチ協会(American Rheumatism Association)(ARA))の分類基準を満たさねばならず、活性な障害を有していた。被験体は、初回診断の時間から少なくとも1年間、RAを患わねばならなかった。
Claims (21)
- MYC遺伝子の発現、Mycポリペプチドの活性、またはその組み合わせをアップレギュレートするペプチドであって、
該ペプチドは、
(a)輸送体ペプチド配列;
(b)MYC配列;および随意に
(c)輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する1つ以上の分子
を含むことを特徴とするペプチド。 - 前記ペプチドが、式(I):
輸送体ペプチド配列−MYC配列
によることを特徴とする請求項1記載のペプチド。 - 前記ペプチドが、式(II):
輸送体ペプチド配列−X−MYC配列
であり、
ここで、−X−は、輸送体ペプチド配列およびMYC配列を結合する分子であることを特徴とする請求項1記載のペプチド。 - 前記ペプチドが、式(II):
輸送体ペプチド配列−X−MYC配列
であり、
ここで、Xは、少なくとも1つのアミノ酸であることを特徴とする請求項1記載のペプチド。 - 前記ペプチドが、以下の配列:
- MYC遺伝子の発現、及び/又はMycポリペプチドの活性をアップレギュレートする組成物であって、
該組成物は、
(a)融合ペプチドを含み、
該融合ペプチドは、
(i)輸送体ペプチド配列;
(i)MYC配列;および随意に
(i)輸送体ペプチド配列およびMYC配列を結合する1つ以上の分子を含み;
前期組成物はさらに、
(b)薬理学的に許容可能な賦形剤
を含むことを特徴とする組成物。 - 前記ペプチドが、式(I):
輸送体ペプチド配列−MYC配列
を有することを特徴とする請求項6記載の組成物。 - 前記ペプチドが、式(II):
輸送体ペプチド配列−X−MYC配列
を有し、
ここで、−X−は輸送体ペプチド配列およびMYC配列を結合する分子であることを特徴とする請求項6記載の組成物。 - 前記ペプチドが、式(II):
輸送体ペプチド配列−X−MYC配列
を有し、
ここで、Xは、少なくとも1つのアミノ酸であることを特徴とする請求項6記載の組成物。 - 前記ペプチドが、以下の配列:
- 前記組成物がさらに抗原部分を含み、ここで、該抗原部分は、病原体、トキソイド、ペプチド、核酸配列、多糖、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 前記組成物が、A型肝炎;B型肝炎;ポリオ;麻疹;耳下腺炎;風疹;ジフテリア;百日咳;破傷風;インフルエンザ;水痘帯状ヘルペス・ウイルス;ロタウイルス;髄膜炎菌;肺炎;天然痘;コレラ;腺ペスト;黄熱病;結核;ヒトパピローマウィルス;またはそれらの組み合わせから選択される病原体に由来した抗原部分をさらに含むことを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 前記組成物がさらに腫瘍細胞由来の抗原部分を含むことを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 前記組成物が局所投与のために処方されることを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 免疫反応を増強する方法であって、
該方法は、
(a)ワクチン、および
(b)融合ペプチド
を、それを必要とする個体に投与する工程を含み、
前記融合ペプチドは、
(i)輸送体ペプチド配列;
(ii)MYC配列;および随意に
(iii)輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する1つ以上の分子
を含むことを特徴とする方法。 - 前記ペプチドが、式(I):
輸送体ペプチド配列−MYC配列
を有することを特徴とする請求項15記載の方法。 - 前記ペプチドが、式(II):
輸送体ペプチド配列−X−MYC配列
を有し、
ここで、−X−は、輸送体ペプチド配列とMYC配列を結合する分子であることを特徴とする請求項15記載の方法。 - 前記ペプチドが、式(II):
輸送体ペプチド配列−X−MYC配列
を有し、
ここで、Xは、少なくとも1つのアミノ酸であることを特徴とする請求項15記載の方法。 - 前記ペプチドが、以下の配列:
- 前記ワクチンが、A型肝炎ワクチン;B型肝炎ワクチン;ポリオワクチン;麻疹ワクチン;耳下腺炎ワクチン;風疹ワクチン;ジフテリアワクチン;百日咳ワクチン;破傷風ワクチン;インフルエンザワクチン;水痘帯状ヘルペスウイルスワクチン;ロタウイルスワクチン;髄膜炎菌ワクチン;肺炎ワクチン;天然痘ワクチン;コレラワクチン;腺ペストワクチン;黄熱ワクチン;結核ワクチン;ヒトパピローマウィルスワクチン;癌ワクチン;またはそれらの組み合わせから成る群から選択されることを特徴とする請求項15記載の方法。
- 前記ワクチンが、Mycポリペプチドの核内濃度を増加させる薬剤の前、後、またはそれと同時に投与されることを特徴とする請求項15記載の方法。
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