JP6163486B2 - 癌抗原ペプチド経皮剤 - Google Patents
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Description
生体による癌細胞やウイルス感染細胞などの排除には、主として細胞性免疫、特に細胞傷害性T細胞(細胞傷害性Tリンパ球、Cytotoxic T−lymphocyte、Cytotoxic T−cell。以下、CTLと称する)が重要な働きをしている。CTLは、癌抗原タンパク質由来の抗原ペプチド(癌抗原ペプチド)と主要組織適合抗原(Major Histocompatibility Complex、MHC)のクラスI抗原により形成される複合体を認識した前駆体T細胞が分化増殖して生成されるものであり、このように生成したCTLが癌細胞を攻撃、破壊する。この際、癌細胞はMHCクラスI抗原と癌抗原との複合体をその細胞表面に提示しており、これがCTLの標的とされる(非特許文献1−4参照)。MHCは、ヒトではヒト白血球型抗原(HLA)と呼ばれる。
ウイルムス腫瘍遺伝子WT1は、小児腎腫瘍であるウイルムス腫瘍の腫瘍形成に関与する遺伝子として単離された(非特許文献5参照)。この遺伝子は、細胞増殖および細胞分化の調節機構、ならびにアポトーシスおよび組織発達と関連するジンク・フィンガー転写因子をコードする遺伝子である。
WT1遺伝子は、最初は腫瘍抑制遺伝子として分類されたが、近年以下の(i)〜(iii)の証拠;
(i)白血病および骨髄異形成症候群(MDS)のような造血器悪性腫瘍を含む種々のヒトの悪性腫瘍および固形癌における野生型WT1遺伝子の高発現、
(ii)WT1アンチセンス・オリゴヌクレオチドで処理されたヒト白血病細胞および固形癌細胞の増殖阻害、
(iii)野生型WT1遺伝子の構成的発現によるマウス骨髄性前駆細胞の増殖促進と分化阻止
に基づき、野生型WT1遺伝子が、様々なタイプの悪性疾患で腫瘍抑制作用というより発癌作用を行っていることが示唆されている(非特許文献6参照)。
さらに、WT1遺伝子は、胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌などの固形癌においても高発現することが知られている(非特許文献7参照)。
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する経皮剤。
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val (配列番号:3)、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号:4)、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu (配列番号:5)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または
配列番号:2、3、4および5の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含みかつCTL誘導活性を有するペプチドである、項1に記載の経皮剤。
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)、
のアミノ酸配列で表されるペプチドである、項1または2に記載の経皮剤。
または式(5):
nは、2〜18の整数を表す。]
で表される、項1〜3のいずれか一項に記載の経皮剤。
で表される、項1〜4のいずれか一項に記載の経皮剤。
pは、2〜12の整数を表す。]
で表される、項1〜4のいずれか一項に記載の経皮剤。
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤を含有するCTL誘導剤。
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する組成物を経皮投与することによりCTLを誘導する方法。
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤を含有し、WT1タンパク質由来癌抗原ペプチドを実質的に含有しない項13に記載の経皮剤。
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤を含有する項22に記載の経皮剤。
RMFPNAPYL(配列番号:2)、
SLGEQQYSV(配列番号:3)、
CMTWNQMNL(配列番号:6)、
ALLPAVPSL(配列番号:5)、
RWPSCQKKF(配列番号:7)など。
本明細書において、上記のペプチドは左側がN末端であり、各アミノ酸記号はそれぞれ以下のアミノ酸残基であることを示している。
AlaまたはA:アラニン残基
ArgまたはR:アルギニン残基
AsnまたはN:アスパラギン残基
AspまたはD:アスパラギン酸残基
CysまたはC:システイン残基
GlnまたはQ:グルタミン残基
GluまたはE:グルタミン酸残基
GlyまたはG:グリシン残基
HisまたはH:ヒスチジン残基
IleまたはI:イソロイシン残基
LeuまたはL:ロイシン残基
LysまたはK:リジン残基
MetまたはM:メチオニン残基
PheまたはF:フェニルアラニン残基
ProまたはP:プロリン残基
SerまたはS:セリン残基
ThrまたはT:スレオニン残基
TrpまたはW:トリプトファン残基
TyrまたはY:チロシン残基
ValまたはV:バリン残基
Abu:2−アミノ酪酸残基(α−アミノ酪酸残基とも言う)
Orn:オルニチン残基
Cit:シトルリン残基
WT1235−243ペプチド(CMTWNQMNL(配列番号:6))の改変体であるCys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu(CYTWNQMNL)(配列番号:4)(特許文献4参照);
WT1126−134ペプチド(RMFPNAPYL(配列番号:2))の改変体であるArg-Tyr-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(RYFPNAPYL)(配列番号:8)(特許文献5参照);
WT110−18ペプチド(ALLPAVPSL(配列番号:5))の改変体であるAla-Tyr-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu(AYLPAVPSL)(配列番号:9)(特許文献5参照);
WT1239−247ペプチド(NQMNLGATL(配列番号:10))の改変体であるAsn-Tyr-Met-Asn-Leu-Gly-Ala-Thr-Leu(NYMNLGATL)(配列番号:11)(特許文献5参照);
WT1417−425ペプチド(RWPSCQKKF(配列番号:7))の改変体であるArg-Tyr-Pro-Ser-Cys-Gln-Lys-Lys-Phe(RYPSCQKKF)(配列番号:12)(特許文献5参照);
WT1235−243ペプチド(CMTWNQMNL(配列番号:6))の改変体であるXaa-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu(配列番号:13)(本配列中、Xaaは、Ser、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Leu、PheまたはAsnを表す)(特許文献6参照);
WT1235−243ペプチド(CMTWNQMNL(配列番号:6))の改変体であるXaa-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu(配列番号:14)(本配列中、Xaaは、SerまたはAlaを表す)(特許文献6参照);
WT1126−134ペプチド(RMFPNAPYL(配列番号:2))の改変体であるPhe-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(FMFPNAPYL)(配列番号:15)、Arg-Leu-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(RLFPNAPYL)(配列番号:16)、Arg-Met-Met-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(RMMPNAPYL)(配列番号:17)、Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Val(RMFPNAPYV)(配列番号:18)またはTyr-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu(YMFPNAPYL)(配列番号:19)(特許文献7参照);
WT1187−195ペプチド(SLGEQQYSV(配列番号:3))の改変体であるPhe-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val(FLGEQQYSV)(配列番号:20)、Ser-Met-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val(SMGEQQYSV)(配列番号:21)またはSer-Leu-Met-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val(SLMEQQYSV)(配列番号:22)(特許文献7参照)。
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val (配列番号:3)、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号:4)、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu (配列番号:5)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドが挙げられ、更に以下のアミノ酸配列:
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val (配列番号:3)、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号:4)、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu (配列番号:5)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列で表されるペプチドが挙げられ、最も好ましくは、Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)が挙げられる。
R2は、式(2):
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテルを表す。
で表されかつ20℃で液状であるグリセリルエーテル型添加剤、
または式(5):
nは、2〜18の整数を表す。]
で表されかつ20℃で液状であるポリオキシエチレン(POE)エーテル型添加剤が挙げられる。
で表されかつ20℃で液状であるグリセリルエーテル型添加剤、
または式(7):
pは、2〜12の整数を表す。]
で表されかつ20℃で液状であるポリオキシエチレン(POE)エーテル型添加剤が挙げられる。
本発明におけるエーテル型添加剤は、式(1)の構造要件に加え20℃で液状であるとの物性要件でも定義されている。よって、例えば、式(1)中のR2が式(2)で表される基である場合すなわちグリセリルエーテル型添加剤である場合において、R1が直鎖状の炭素原子数が18のアルキル基すなわちステアリル基である場合については、すなわちステアリルグリセリルエーテルについては、20℃で固体であることから、本発明のエーテル型添加剤には含まれない。同様に、R1が直鎖状の炭素原子数が16のアルキル基のセチル基であるグリセリルエーテル型添加剤すなわちセチルグリセリルエーテルも、20℃で固体であることから、本発明のエーテル型添加剤には含まれない。エーテル型添加剤が20℃で液状であるか否かについては、後述するようにエーテル型添加剤を販売するメーカーから供給されるカタログなどの情報から、容易に識別することができる。
式(5)で表されるPOEエーテル型添加剤における「n」および式(7)で表されるPOEエーテル型添加剤における「p」も、各々独立して、酸化エチレンを付加重合して得られるPOEエーテル型添加剤における酸化エチレンの平均付加モル数を意味する整数値である。nは、2〜18の整数を表し、好ましくは2〜12の整数を表し、より好ましくは2〜10の整数を表し、もっとも好ましくは2〜5の整数を表す。pは、2〜12の整数を表し、好ましくは2〜10の整数を表し、もっとも好ましくは2〜5の整数を表す。
製造方法1:式(4)のエーテル型添加剤の製造方法としては、炭素数8〜24の直鎖または分岐のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニル(ハロゲン化炭化水素)とグリセリンアルコラートとの縮合反応など公知の方法で得ることができる。合成法は公知の方法に従えばよく、予めグリセリンとカセイソーダまたはカセイカリなどでグリセリンアルコラートを調製し、更に、ハロゲン化炭化水素を反応させることで得られる。反応温度は100℃〜200℃、反応時間は1時間から5時間が適当である。得られた生成物は、通常、食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。また、他の合成方法として、イソオクタノール、オクタノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコールとエピクロロヒドリンからグリシジルエーテルを調製した後、それらのエポキシ結合を開環することでも得ることができる。得られた生成物は同様に食塩などの無機塩を含むので、水洗、更に、メタノールまたはエタノールで再結晶を行ない、精製される。
製造方法2:式(5)のエーテル型添加剤の製造方法としては、高級アルコール類に、まず1モルまたは2モルのエチレンオキシドを付加させたものを高純度に合成し、その後は通常の方法に従って、エチレンオキシドを所望のモル数まで付加させる方法、または、高級アルコール類を酸性触媒、多価金属触媒(酸化カルシウム、酸化マグネシウム)、または/および粘土鉱物触媒の存在下で、100〜150℃の温度で、低圧下でエチレンオキシドの付加を行う方法が挙げられる。
本明細書において「実質的にWT1タンパク質由来癌抗原ペプチドを含有しない」とは、WT1タンパク質由来癌抗原ペプチドを全く含有しない場合、又はWT1タンパク質由来癌抗原ペプチドを薬効に影響を与えない程度に含有する場合のいずれかであることを意味する。例えば粘着剤層が含有するWT1タンパク質由来癌抗原ペプチドの1/10程度のペプチドを含有していてもよい。
なお、ここで「(メタ)アクリル酸」とは、「アクリル酸もしくはメタアクリル酸」、または「アクリル酸および/もしくはメタアクリル酸」を意味しており、また、「(共)重合体」とは、「重合体もしくは共重合体」または「重合体および/もしくは共重合体」を意味する。
官能性モノマーとしては、例えば、水酸基を有するモノマー((メタ)アクリル酸ヒドロキシエチルエステルなど)、カルボキシル基を有するモノマー(マレイン酸ブチル、クロトン酸など)、アミド基を有するモノマー((メタ)アクリルアミドなど)、アミノ基を有するモノマー(ジメチルアミノアクリル酸エステルなど)、ピロリドン環を有するモノマー(N−ビニル−2−ピロリドンなど)などが挙げられる。
ここで用いる粘着剤の粘着性は、医療用の貼付製剤として用いる程度のものであり、皮膚に貼付しやすく、また剥がすことにも特に問題のない程度の粘着性を意図する。
安定化剤としては、これらに限らないが、例えば、アスコルビン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、2−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。
粘着付与剤としては、これらに限らないが、例えば、エステルガム、グリセリン、水素添加ロジングリセリンエステル、石油樹脂、ロジン、ポリブテンなどが挙げられる。
可塑剤としては、これらに限らないが、例えば、ポリブテン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
香料としては、これらに限らないが、例えば、dl−メントール、オレンジ油、ハッカ油、レモン油、ローズ油などが挙げられる。
充填剤としては、これらに限らないが、例えば、酸化チタン、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン100などが挙げられる。
増粘剤としては、これらに限らないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、ペクチン、ポリ(N−ビニルアセトアミド)、N−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体などが挙げられる。
粘着剤層が形成される支持体面は、例えば、コロナ放電処理、プラズマ処理、酸化処理、ヘアライン加工、サンドマット加工などの表面処理をおこなっているものが好ましい。
具体的には、本発明の貼付製剤、特にテープ製剤の調製において、粘着剤層を形成するには、通常の粘着テープの製造方法が適用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、これ以外にもホットメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法などが用いられる。
粘着剤層を溶剤塗工法で形成するには、例えば、WT1タンパク質由来癌抗原ペプチド、粘着剤を含む混合液、および特定のエーテル型添加剤や硬化剤などの製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製し、該混合液を支持体または剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、乾燥の前後のいずれかのタイミングで剥離ライナーまたは支持体を貼り合わせることによって製造することができる。得られる粘着剤層の厚さは約10〜約400μm程度、好ましくは約20〜約200μm程度の範囲である。但し、該粘着剤層の厚さはこれらの範囲に制限されず、これらより厚くても薄くても本発明の範囲である。
WT1タンパク質由来癌抗原ペプチド粘着剤を含む混合液、および特定のエーテル型添加剤や硬化剤などの製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着剤層混合液を調製する。粘着剤を含む溶液、および特定のエーテル型添加剤や硬化剤などの製剤化成分と、有機溶媒とを混合して粘着添加剤層混合液を調製する。粘着添加剤層混合液を支持体の片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、貼付製剤aを製造する。また、粘着剤層混合液を剥離ライナーの片面に塗布し、乾燥させて有機溶媒を除去し、貼付製剤bを製造する。貼付製剤aの粘着添加剤層と貼付製剤bの粘着剤層を貼り合せることによって製造することができる。貼付製剤aおよび貼付製剤bは同時に製造してもよく、どちらかを先に製造してもよい。
具体的には、以下に示す試験を行いペプチドの分解を抑制する物質を見出すことができる。
1.5mlのポリプロピレン製のチューブに、ヘアレスマウス・ホモジネート30μg/ml溶液を400μl加え、水または分解抑制物質溶液を50μl添加し、注射用水に溶解した配列番号:2のペプチド200μg/ml溶液を50μl添加して全量を500μlとする。この溶液を37℃で1時間共培養した後、80%エタノールを500μl加えて酵素反応を停止する。その後、遠心分離を行い、上清中の配列番号:2のペプチド濃度を高速液体クロマトグラフィー法により定量し、分解したペプチド量から分解抑制率を算出する。
上記の試験では、配列番号:2のアミノ酸配列で表されるペプチドを用いるが、他のWT1タンパク質由来癌抗原ペプチドでも同様の試験を行うことにより、適宜分解抑制剤を見出すことができる。
WT1タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤として、コウジ酸、オレイン酸、クロタミトン、ベンジルアルコール、イソステアリン酸、デカン酸、エラグ酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ヒオデオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシン、N−オレオイルサルコシン、N−デカノイルサルコシンナトリウムが挙げられる。好ましくは、コウジ酸、デカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ヒオデオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシン、N−オレオイルサルコシンが挙げられ、より好ましくは、デカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、N−ラウロイルサルコシンが挙げられる。
本発明の経皮剤は含有させるWT1タンパク質由来癌抗原ペプチドに応じて特異的なCTLの誘導能を有しており、誘導されたCTLは細胞傷害性作用やリンフォカインの産生を介して抗癌作用を示す。従って、本発明の経皮剤は、癌の治療または予防のための癌ワクチンとして使用することができる。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.794g、酢酸エチル0.2ml、および粘着剤層中の含有率が10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.5mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤1を製造した。
実施例1のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに以下の表1に示す添加剤を使用して、実施例1と同様の方法で、テープ製剤2〜5を製造した。
実施例1のα−モノイソステアリルグリセリルエーテルの代わりに、以下の表に示す添加剤を使用して、実施例1と同様の方法で、テープ製剤A〜Eを製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.598g、酢酸エチル0.2ml、ならびに粘着剤層中の含有率が各々10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびN−ラウロイルサルコシンを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.5mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤6を製造した。
実施例6のN−ラウロイルサルコシンの代わりに、デオキシコール酸ナトリウムを使用して、実施例6と同様の方法で、テープ製剤7を製造した。
実施例6のN−ラウロイルサルコシンの代わりに、デカン酸を使用して、実施例6と同様の方法で、テープ製剤8を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.843g、酢酸エチル0.2ml、および粘着剤層中の含有率が5%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.5mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤9を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.794g、酢酸エチル0.2ml、ならびに粘着剤層中の含有率が各々5%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよびポリオキシエチレンイソステアリルエーテル(酸化エチレンの平均付加モル数:5)を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.5mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤10を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.677g、酢酸エチル0.2ml、ならびに粘着剤層中の含有率が各々10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびN−ラウロイルサルコシンを混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が1%となるように、メタノール0.5mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤11を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.686g、酢酸エチル0.3ml、ならびにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を粘着剤層中の含有率がそれぞれ1%、10%および10%となるように混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.4mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤12を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.549g、酢酸エチル0.3ml、ならびにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を粘着剤層中の含有率がそれぞれ15%、10%および10%となるように混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.4mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤13を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.598g、酢酸エチル0.3ml、ならびに粘着剤層中の含有率が各々10%となるようにポリオキシエチレンイソステアリルエーテル(酸化エチレンの平均付加モル数:15)、乳酸およびデカン酸を混合した。この混合液に粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.4mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約60μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤14を製造した。
実施例14のポリオキシエチレンイソステアリルエーテル(酸化エチレンの平均付加モル数:15)の代わりに、ポリオキシエチレン2−エチルヘキシルエーテル(酸化エチレンの平均付加モル数:4)を使用して、実施例14と同様の方法で、テープ製剤15を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.794g、酢酸エチル0.3ml、および粘着剤層中の含有率が10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.4mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約30μmとなるように剥離ライナーの上に延展し、室温で1日乾燥し、テープ製剤16aを製造した。また、アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.882g、酢酸エチル0.7ml、ならびに粘着添加剤層中の含有率が10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテルを混合した。得られた混合液を、乾燥後の粘着添加剤層の厚さが約30μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥し、テープ製剤16bを製造した。その後、テープ製剤16aとテープ製剤16bを貼り合わせてテープ製剤16を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.598g、酢酸エチル0.2ml、および粘着剤層中の含有率が各々10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびN−ラウロイルサルコシンを混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.5mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約30μmとなるように剥離ライナーの上に延展し、室温で1日乾燥し、テープ製剤17aを製造した。また、アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.686g、酢酸エチル0.7ml、ならびに粘着添加剤層中の含有率が各々10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびN−ラウロイルサルコシンを混合した。得られた混合液を、乾燥後の粘着添加剤層の厚さが約30μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥し、テープ製剤17bを製造した。その後、テープ製剤17aとテープ製剤17bを貼り合わせてテープ製剤17を製造した。
アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.598g、酢酸エチル0.3ml、および粘着剤層中の含有率が各々10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有率が9%となるように、メタノール0.4mlに溶解した配列番号:2のペプチドを添加し、十分に攪拌した。得られた混合液を、乾燥後の粘着剤層の厚さが約10μmとなるように剥離ライナーの上に延展し、室温で1日乾燥し、テープ製剤18aを製造した。また、アクリル系粘着剤(DURO−TAK 387−2287、ヘンケル社製、固形分51重量%)0.686g、酢酸エチル0.7ml、ならびに粘着添加剤層中の含有率が各々10%となるようにα−モノイソステアリルグリセリルエーテル、乳酸およびデカン酸を混合した。得られた混合液を、乾燥後の粘着添加剤層の厚さが約50μmとなるように支持体の上に延展し、室温で1日乾燥し、テープ製剤18bを製造した。その後、テープ製剤18aとテープ製剤18bを貼り合わせてテープ製剤18を製造した。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(1)>
実施例1にて製造したテープ製剤1の特異的CTL誘導能をHLA−A*0201トランスジェニックマウス(Eur.J.Immunol.:34、3060、2004)を用いて評価した。
テープ製剤3cm2(ペプチド投与量1.5mg)をHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹の背部にそれぞれ貼付した。貼付3日後にテープ製剤を剥離した。貼付開始7日後(剥離4日後)に脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。脾細胞の一部を100μmol/lの投与ペプチドで1時間パルスした。パルスとは、ペプチドを脾細胞に添加し、細胞表面上のHLAに抗原ペプチドを結合させることを言う。ペプチドをパルスしていない脾細胞および上記のペプチドをパルスした脾細胞を混合し、24穴プレートに7.8×106個/wellで播種して培養した。培養液には、RPMI1640培地に10%FCS、10mmol/l HEPES、2mmol/l L−グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、0.1mmol/l MEM非必須アミノ酸、1% MEMビタミン、55μmol/l 2−メルカプトエタノールを含ませ、6日間培養した。培養した脾細胞中の投与ペプチド特異的なCTLの活性を51Crリリースアッセイ(J.Immunol.:159、4753、1997)により測定した。標的細胞としては、HLA−A*0201とH−2DbのキメラのMHCクラスI分子を安定的に発現するように、パスツール研究所においてマウスリンパ腫由来細胞株に遺伝子導入して作製された細胞株EL4−HHD細胞(J.Exp.Med.:185、2043、1997)を用いた。標的細胞は3.7MBq/5×105個で51Crラベル後、前記ペプチドを167μmol/lとなるように添加して更に1時間パルスした。またペプチドをパルスしない(非パルスの)標的細胞を2時間51Crラベルしてコントロール標的細胞とした。これらのラベルされた標的細胞と先に調製された脾細胞を1:80の割合で混合して5時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりCTLの細胞傷害性を求めた。結果を図1に示す。
図1に示すように、本発明のテープ製剤1を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的CTLが誘導されていることが明らかとなった。このことから、本発明のテープ製剤は、イン・ビボにおいてCTLの誘導を活性化することは明らかである。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(2)>
実施例2〜5および参考例1〜5にて製造したテープ製剤2〜5およびA〜Eの特異的CTL誘導能を試験例1と同様に評価した。1つのテープ製剤あたりHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹あるいは6匹に投与した。51Crリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を1:80あるいは1:160の割合で混合して4〜6時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりCTLの細胞傷害性を求めた。結果を図2〜図10に示す。
図2〜図5に示すように、本発明の実施例2〜5にて製造したテープ製剤2〜5を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的CTLが誘導されていることが明らかとなった。
一方で図6〜図10に示すように、参考例1〜5にて製造したテープ製剤A〜Eを投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞のペプチドをパルスした標的細胞に対する傷害性が弱かったことから、ペプチド特異的CTLを誘導する活性を有しないことがわかる。
この結果および試験例1の結果から、本発明のエーテル型添加剤の代わりに乳酸を添加したテープ製剤Aはイン・ビボにおいてCTL誘導活性を有しないことが判明した。また、本発明のエーテル型添加剤の代わりにイソステアリルグリセリルエステルやオレイルグリセリルエステルといったエステルを添加したテープ製剤BおよびDやイソステアリルアルコールといったアルコールを添加したテープ製剤Cはイン・ビボにおいてCTL誘導活性を有しないことが判明した。さらに、本発明のエーテル型添加剤の代わりに構造上の特徴が異なるポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテルを添加したテープ製剤Eもイン・ビボにおいてCTL誘導活性を有しないことが判明した。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(3)>
実施例6〜8にて製造したテープ製剤6〜8の特異的CTL誘導能を試験例1と同様に評価した。1つのテープ製剤あたりHLA−A*0201トランスジェニックマウス4匹あるいは5匹に投与した。51Crリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を1:80の割合で混合して4〜6時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりCTLの細胞傷害性を求めた。結果を図11、図12に示す。細胞傷害性は各投与群4匹あるいは5匹のマウスの平均値で表している。
図11、図12に示すように、本発明のテープ製剤6〜8を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的CTLが誘導されていることが明らかとなった。更に、テープ製剤1のCTL誘導活性とテープ製剤6〜8のCTL誘導活性との比較から、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルに追加して乳酸およびN−ラウロイルサルコシン、乳酸およびデオキシコール酸ナトリウム、または乳酸およびデカン酸を添加することにより、ペプチド特異的CTL誘導活性が増強することが明らかとなった。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(4)>
実施例9、10にて製造したテープ製剤9、10の特異的CTL誘導能を試験例1と同様に評価した。1つのテープ製剤あたりHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹に投与した。51Crリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を1:160の割合で混合して5〜6時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりCTLの細胞傷害性を求めた。結果を図13、図14に示す。
図13、図14に示すように、本発明のテープ製剤9、10を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的CTLが誘導されていることが明らかとなった。
この結果から、本発明のエーテル型添加剤の添加量を5%に減量したテープ製剤、およびエーテル型添加剤を組合せたテープ製剤においても、イン・ビボにおいてCTL誘導活性を有することが判明した。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(5)>
実施例11にて製造したテープ製剤11の特異的CTL誘導能を試験例1と同様に評価した。テープ製剤3cm2(ペプチド投与量0.17mg)をHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹の背部にそれぞれ貼付した。51Crリリースアッセイ標的細胞と脾細胞を1:80の割合で混合して5〜6時間培養し、傷害を受けた標的細胞の割合よりCTLの細胞傷害性を求めた。結果を図15に示す。
図15に示すように、本発明のテープ製剤11を投与したマウスの脾臓から調製した脾細胞は、ペプチドをパルスした標的細胞を強く傷害したが、コントロールのペプチドをパルスしていない標的細胞に対する傷害性は弱かったことから、ペプチド特異的CTLが誘導されていることが明らかとなった。
この結果から、本発明のペプチド量を1%に減量したテープ製剤においても、イン・ビボにおいてCTL誘導活性を有することが判明した。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(6)>
実施例12、13にて製造したテープ製剤12、13の特異的CTL誘導能をHLA−A*0201トランスジェニックマウスを用いて評価した。
テープ製剤3cm2をHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹の背部にそれぞれ貼付した。貼付3日後にテープ製剤を剥離した。貼付開始7日後(剥離4日後)に脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。IFNγ産生の測定には、IFNγ ELISPOT assay kitを用いた。脾細胞調製の前日に、ELISPOTプレートを抗IFNγ抗体で処理し、当日に10%FBSを含むRPMI1640培地でブロッキングした。調製した脾細胞を1.0×106cells / wellで、ブロッキングしたELISPOTプレートに播種した。配列番号:2のペプチドを、DMSOで40mg/mLに溶解し、さらに10%FBS含有RPMI1640培地で20μg/mLに希釈した。希釈したペプチドを、50μL/wellでそのペプチドを投与した動物に由来する脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を、15時間、37℃、5% CO2下で培養することでイン・ビトロにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、ELISPOTプレートに、ビオチン化IFNγ抗体を加えた。そしてアビジン化HRPを添加し、HRP基質を加えて発色させた。発色したSpot数は、ImmunoSpotによって測定した。
IFNγ ELISPOT assayの結果は図16、図17に示す。
図16、図17に示すように、HLA−A*0201トランスジェニックマウス由来の脾細胞において、ペプチド特異的なIFNγ産生が確認されたことより、実施例12および13のテープ製剤がCTL誘導能を持つことがわかった。
この結果から、本発明のエーテル型添加剤の添加量を1%に減量したテープ製剤、および添加量を15%に増量したテープ製剤においても、イン・ビボにおいてCTL誘導活性を有することが判明した。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(7)>
実施例14、15にて製造したテープ製剤14、15の特異的CTL誘導能を試験例6と同様に評価した。1つのテープ製剤あたりHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹に投与した。調製した脾細胞を0.5×106cells / wellで、ブロッキングしたELISPOTプレートに播種し、ImmunoSpotによって測定し、CTL誘導能を求めた。結果を図18、図19に示す。
図18、図19に示すように、HLA−A*0201トランスジェニックマウス由来の脾細胞において、ペプチド特異的なIFNγ産生が確認されたことより、実施例14、15のテープ製剤がCTL誘導能を持つことがわかった。
この結果から、本発明のポリオキシエチレン(POE)エーテル型添加剤のポリエチレン付加モル数が15のポリオキシエチレンイソステアリルエーテルを用いたテープ製剤、および炭素数8の炭化水素基のポリオキシエチレン2−エチルヘキシルエーテルを用いたテープ製剤においても、イン・ビボにおいてCTL誘導活性を有することが判明した。
<配列番号:2のペプチド含有テープ製剤によるCTL誘導(8)>
実施例16〜18にて製造したテープ製剤16〜18の特異的CTL誘導能を試験例6と同様に評価した。1つのテープ製剤あたりHLA−A*0201トランスジェニックマウス5匹に投与した。調製した脾細胞を0.5×106cells / wellで、ブロッキングしたELISPOTプレートに播種し、ImmunoSpotによって測定し、CTL誘導能を求めた。結果を図20〜図22に示す。
図20〜図22に示すように、HLA−A*0201トランスジェニックマウス由来の脾細胞において、ペプチド特異的なIFNγ産生が確認されたことより、実施例16〜18のテープ製剤がCTL誘導能を持つことがわかった。
この結果から、本発明のテープ製剤は粘着剤層および粘着添加剤層の厚みの合計が同等であれば、ペプチド含有している粘着剤層の厚みが1/2または1/6になっても、イン・ビボにおいてほぼ同等のCTL誘導活性を有することが判明した。
Claims (12)
- WT1タンパク質由来癌抗原ペプチド、
式(1):
[式中、R1は、炭素数8〜24の炭化水素基を表し、
R2は、式(2):
で表される基または式(3):
(式中、mは、1〜18の整数を表す。)
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤、
乳酸、および
デカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、およびN−ラウロイルサルコシンからなる群から選択される少なくとも1種のWT1タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤
を含有する経皮剤。 - WT1タンパク質由来癌抗原ペプチドが、以下のアミノ酸配列:
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)、
Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val (配列番号:3)、
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (配列番号:4)、および
Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu (配列番号:5)
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または
配列番号:2、3、4および5の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列中にアミノ酸残基の改変を含有する改変アミノ酸配列を含みかつCTL誘導活性を有するペプチドである、請求項1に記載の経皮剤。 - WT1タンパク質由来癌抗原ペプチドが、
Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (配列番号:2)、
のアミノ酸配列で表されるペプチドである、請求項1または2に記載の経皮剤。 - エーテル型添加剤が、式(4):
[式中、R1は、炭素数8〜24の炭化水素基を表す。]
または式(5):
[式中、R1は、炭素数8〜24の炭化水素基を表し、
nは、2〜18の整数を表す。]
で表される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の経皮剤。 - エーテル型添加剤が、式(6):
[式中、R3は、炭素数16〜18の炭化水素基を表す。]
で表される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮剤。 - エーテル型添加剤が、式(7):
[式中、R1は、炭素数8〜24の炭化水素基を表し、
pは、2〜12の整数を表す。]
で表される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮剤。 - R1が、分枝状の炭素数8〜24のアルキル基、直鎖状の炭素数8〜24のアルケニル基または混合系の炭素数8〜24のアルキル基である、請求項6に記載の経皮剤。
- エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、20℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、20℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、20℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルまたはこれらの混合物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮剤。
- エーテル型添加剤が、α−モノイソステアリルグリセリルエーテルおよび/またはモノオレイルグリセリルエーテルである、請求項8に記載の経皮剤。
- 剤型が、貼付製剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、またはマイクロニードル剤である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の経皮剤。
- 支持体の片面に粘着剤層を形成してなる貼付製剤であって、該粘着剤層が、(1)WT1タンパク質由来癌抗原ペプチド、(2)α−モノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリルエーテル、20℃で液状であるポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、20℃で液状であるポリオキシエチレンオレイルエーテル、および20℃で液状であるポリオキシエチレンアルキル(12〜14)エーテルからなる群から選択される少なくとも1種のエーテル型添加剤、ならびに(3)粘着剤を含有する請求項8に記載の経皮剤。
- WT1タンパク質由来癌抗原ペプチド、
式(1):
[式中、R1は、炭素数8〜24の炭化水素基を表し、
R2は、式(2):
で表される基または式(3):
(式中、mは、1〜18の整数を表す。)
で表される基を表す。]
で表され、かつ20℃で液状であるエーテル型添加剤、
乳酸、および
デカン酸、デオキシコール酸ナトリウム、およびN−ラウロイルサルコシンからなる群から選択される少なくとも1種のWT1タンパク質由来癌抗原ペプチド分解抑制剤
を含有するCTL誘導剤。
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