ES2655031T3 - Preparación transdérmica de péptido antigénico del cáncer - Google Patents

Preparación transdérmica de péptido antigénico del cáncer Download PDF

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Abstract

Una preparación transdérmica que comprende un péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1, y un aditivo de tipo éter representado por la fórmula (1):**Fórmula** [en el que R1 es un grupo hidrocarburo que tiene 8 - 24 átomos de carbono, y R2 es un grupo representado por la fórmula (2):**Fórmula** o un grupo representado por la fórmula (3):**Fórmula** en el que m es un número entero de 1 - 18], en el que el aditivo es líquido a 20°C, que comprende además ácido láctico, y que comprende además al menos una clase de inhibidor de la degradación de péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 seleccionado del grupo que consiste en ácido decanoico, desoxicolato de sodio o N lauroilsarcosina.

Description

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Met o M: residuo de metionina
Phe o F: residuo de fenilalanina
Pro o P: residuo de prolina
Ser o S: residuo de serina
Thr o T: residuo de treonina
Trp o W: residuo de triptófano
Tyr o Y: residuo de tirosina
Val o V: residuo de valina
Abu: residuo de ácido 2-aminobutírico (también referido como residuo de ácido α-aminobutírico)
Orn: residuo de ornitina
Cit: residuo de citrulina
La preparación transdérmica o inductor de CTL de la presente invención puede contener no sólo una clase sino también dos o más clases de los péptidos antigénicos del cáncer derivados de la proteína WT1. Estos péptidos antigénicos del cáncer derivados de la proteína WT1 pueden producirse por proceso de síntesis en fase sólida por el método Fmoc y semejantes, u otros métodos conocidos.
Además, el péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 en la presente invención puede ser un péptido parcial de una proteína antigénica del cáncer natural (forma natural, péptido natural, péptido parcial natural),
o una forma alterada en la que una parte de los aminoácidos del péptido parcial natural se altera (péptido alterado), siempre que no se evite la inducción de CTL específica terapéuticamente efectiva para cada antígeno del cáncer en una preparación transdérmica o inductor de CTL que se va a obtener finalmente. En la alteración, el aminoácido que se va a insertar o sustituir puede ser un aminoácido no natural distinto de las 20 clases de aminoácidos codificados por el gen.
El "péptido parcial derivado de la proteína WT1" en la presente invención es un producto génico de factor de transcripción de dedo de cinc aislado como un gen causante del tumor de Wilms, y es un péptido que puede unirse a una molécula HLA para ser un antígeno diana de un tumor maligno. Para ser específicos, es un péptido parcial que consiste en 8 -12 aminoácidos continuos en la secuencia de aminoácidos de la proteína WT1 humana (SEQ ID NO: 1) que consiste en 449 aminoácidos, que se une a HLA para inducir CTL. Como se ha mencionado anteriormente, los ejemplos de éstos incluyen péptido WT1126-134 (Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu, es decir, RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)), péptido WT1187-195 (Ser-Leu-Gly-Glu-Gln-Gln-Tyr-Ser-Val, es decir, SLGEQQYSV (SEQ ID NO: 3)), péptido WT1235-243 (Cys-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu, es decir, CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 6)), péptido WT110-18 (Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu, es decir, ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)), péptido WT1417-425 (Arg-Trp-Pro-Ser-Cys-Gln-Lys-Lys-Phe, es decir, RWPSCQKKF (SEQ ID NO: 7)) y semejantes (véase el documento de patente 1, documento de patente 2).
Como un ejemplo de la "forma alterada del péptido parcial derivado de la proteína WT1" en la presente invención, puede mencionarse un péptido alterado que tiene la secuencia de aminoácidos del péptido parcial mencionado anteriormente, en el que 1 o varios (preferiblemente aproximadamente 1 -3) aminoácidos están delecionados, sustituidos o añadidos, que se une a HLA para inducir CTL. En la alteración, el aminoácido que se va a insertar o sustituir puede ser un aminoácido no natural distinto de las 20 clases de aminoácidos codificados por el gen. Los ejemplos de éstos incluyen las formas alteradas siguientes.
Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu (CYTWNQMNL) (SEQ ID NO: 4) que es una forma alterada del péptido WT1235-243 (CMTWNQMNL (SEQ ID NO: 6)) (véase el documento de patente 4);
Arg-Tyr-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu (RYFPNAPYL) (SEQ ID NO: 8) que es una forma alterada del péptido WT1126-134 (RMFPNAPYL (SEQ ID NO: 2)) (véase el documento de patente 5);
Ala-Tyr-Leu-Pro-Ala-Val-Pro-Ser-Leu (AYLPAVPSL) (SEQ ID NO: 9) que es una forma alterada del péptido WT110-18 (ALLPAVPSL (SEQ ID NO: 5)) (véase el documento de patente 5);
Asn-Tyr-Met-Asn-Leu-Gly-Ala-Thr-Leu (NYMNLGATL) (SEQ ID NO: 11) que es una forma alterada del péptido WT1239-247 (NQMNLGATL (SEQ ID NO: 10)) (véase el documento de patente 5);
Arg-Tyr-Pro-Ser-Cys-Gln-Lys-Lys-Phe (RYPSCQKKF) (SEQ ID NO: 12) que es una forma alterada del péptido WT1417-425 (RWPSCQKKF (SEQ ID NO: 7)) (véase el documento de patente 5);
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; y
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o un grupo representado por la fórmula (3):
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en el que m es un número entero de 1 -18], que es líquido a 20°C.
De éstos, como un aditivo de tipo éter preferible, puede mencionarse un aditivo de tipo gliceril éter representado por la fórmula (4):
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[en el que R1 es un grupo hidrocarburo que tiene 8 -24 átomos de carbono], que es líquido a 20°C,
10 o un aditivo de tipo polioxietilen(POE) éter representado por la fórmula (5):
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[en el que R1 es un grupo hidrocarburo que tiene 8 -24 átomos de carbono, y n es un número entero de 2 -18], que es líquido a 20°C. Como un aditivo de tipo éter más preferible, puede mencionarse un aditivo de tipo gliceril éter representado por la
15 fórmula (6):
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[en el que R3 es un grupo hidrocarburo que tiene 16 -18 átomos de carbono], que es líquido a 20°C,
o un aditivo de tipo polioxietilen(POE) éter representado por la fórmula (7):
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20 [en el que R1 es un grupo hidrocarburo que tiene 8 -24 átomos de carbono, y
p es un número entero de 2 -12], que es líquido a 20°C.
Tal y como se usa en la presente memoria, ser "líquido a 20°C" significa que puede calentarse apropiadamente hasta el nivel que no altera su calidad en la formulación y usarse como un líquido, que incluye un líquido en el intervalo de 20°C±5°C, y un líquido que muestra precipitación parcial, solidificación parcial y semejantes. Por
25 ejemplo, en un manual de operación de los aditivos específicos mencionados más adelante (productos disponibles comercialmente), aquellos en el intervalo de 20°C±5°C e indicados que son "Líquidos", "líquidos", "líquidos (parcialmente precipitados)", "estado líquido", "estado de aceite" o "estado de pasta blanda" se incluyen en el "líquido a 20°C" en la presente memoria descriptiva.
Entre los anteriores, es más preferible un aditivo de tipo polioxietilen(POE) éter en el que R1 en la fórmula (7) es un
30 grupo alquilo ramificado que tiene 8 -24 átomos de carbono, un grupo alquenilo lineal que tiene 8 -24 átomos de carbono o un grupo alquilo mixto que tiene 8 -24 átomos de carbono.
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Los ejemplos más preferibles del aditivo de tipo éter incluyen α-monoisoestearil gliceril éter, monooleil gliceril éter, polioxietilen isoestearil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen oleil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen alquil (12 -14) éter que es líquido a 20°C, polioxietilen 2-etilhexil éter que es líquido a 20°C y una mezcla de éstos.
Los ejemplos preferibles adicionales del aditivo de tipo éter incluyen α-monoisoestearil gliceril éter, monooleil gliceril éter, polioxietilen isoestearil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen oleil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen alquil (12 -14) éter que es líquido a 20°C y una mezcla de éstos.
Los ejemplos más preferibles del aditivo de tipo éter incluyen α-monoisoestearil gliceril éter y/o monooleil gliceril éter.
El "grupo hidrocarburo que tiene 8 -24 átomos de carbono" en la presente invención es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 8 -24 átomos de carbono, un grupo alquilo mixto que tiene 8 -24 átomos de carbono o un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene 8 -24 átomos de carbono.
Los ejemplos específicos de grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 8 -24 átomos de carbono incluyen un grupo octilo que tiene 8 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-octilo, un grupo isooctilo, un grupo sec-octilo, un grupo terc-octilo, un grupo neooctilo, un grupo 2-etilhexilo y semejantes, un grupo nonilo que tiene 9 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-nonilo, un grupo isononilo, un grupo sec-nonilo, un grupo terc-nonilo, un grupo neononilo y semejantes, un grupo decilo que tiene 10 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-decilo, un grupo isodecilo, un grupo sec-decilo, un grupo tercdecilo, un grupo neodecilo y semejantes, un grupo undecilo que tiene 11 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-undecilo, un grupo isoundecilo, un grupo sec-undecilo, un grupo terc-undecilo, un grupo neoundecilo y semejantes, un grupo dodecilo (grupo laurilo) que tiene 12 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-dodecilo (grupo n-laurilo), un grupo isododecilo (grupo isolaurilo), un grupo sec-dodecilo (grupo sec-laurilo), un grupo terc-dodecilo (grupo terc-laurilo), un grupo neododecilo (grupo neolaurilo) y semejantes, un grupo tridecilo que tiene 13 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-tridecilo, un grupo isotridecilo, un grupo sec-tridecilo, un grupo terc-tridecilo, un grupo neotridecilo y semejantes, un grupo tetradecilo (grupo miristilo) que tiene 14 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-tetradecilo (grupo n-miristilo), un grupo isotetradecilo (grupo isomiristilo), un grupo sec-tetradecilo (grupo secmiristilo), un grupo terc-tetradecilo (grupo terc-miristilo), un grupo neotetradecilo (grupo neomiristilo) y semejantes, un grupo pentadecilo que tiene 15 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo npentadecilo, un grupo isopentadecilo, un grupo sec-pentadecilo, un grupo terc-pentadecilo, un grupo neopentadecilo y semejantes, un grupo hexadecilo (grupo cetilo) que tiene 16 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-hexadecilo (grupo n-cetilo), un grupo isohexadecilo (grupo isocetilo), un grupo sec-hexadecilo (grupo sec-cetilo), un grupo terc-hexadecilo (grupo terc-cetilo), un grupo neohexadecilo (grupo neocetilo) y semejantes, un grupo heptadecilo que tiene 17 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-heptadecilo, un grupo isoheptadecilo, un grupo sec-heptadecilo, un grupo terc-heptadecilo, un grupo neoheptadecilo y semejantes, un grupo octadecilo (grupo estearilo) que tiene 18 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-octadecilo (grupo n-estearilo), un grupo isooctadecilo (grupo isoestearilo), un grupo sec-octadecilo (grupo sec-estearilo), un grupo terc-octadecilo (grupo terc-estearilo), un grupo neooctadecilo (grupo neoestearilo) y semejantes, un grupo nonadecilo que tiene 19 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-nonadecilo, un grupo isononadecilo, un grupo sec-nonadecilo, un grupo tercnonadecilo, un grupo neononadecilo y semejantes, un grupo icosilo que tiene 20 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-icosilo, un grupo isoicosilo, un grupo sec-icosilo, un grupo terc-icosilo, un grupo neoicosilo y semejantes, un grupo henicosilo que tiene 21 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-henicosilo, un grupo isohenicosilo, un grupo sec-henicosilo, un grupo terc-henicosilo, un grupo neohenicosilo y semejantes, un grupo docosilo que tiene 22 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-docosilo, un grupo isodocosilo, un grupo sec-docosilo, un grupo terc-docosilo, un grupo neodocosilo y semejantes, un grupo tricosilo que tiene 23 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-tricosilo, un grupo isotricosilo, un grupo sec-tricosilo, un grupo terc-tricosilo, un grupo neotricosilo y semejantes, y un grupo tetracosilo que tiene 24 átomos de carbono, que incluye todos los isómeros tal como un grupo n-tetracosilo, un grupo isotetracosilo, un grupo sec-tetraosilo, un grupo terc-tetraosilo, un grupo neotetracosilo, un grupo neodeciltetradecilo y semejantes y semejantes. De éstos, es preferible un grupo alquilo que tiene 12 -18 átomos de carbono, y es más preferible un grupo alquilo que tiene 16 -18 átomos de carbono.
El aditivo de tipo éter en la presente invención también se define por el requerimiento de la propiedad de que sea líquido a 20°C, además de los requerimientos de estructura de la fórmula (1). Por lo tanto, por ejemplo, cuando R2 en la fórmula (1) es un grupo representado por la fórmula (2), concretamente, un aditivo de tipo gliceril éter, la fórmula
(1) en el que R1 es un grupo alquilo lineal que tiene 18 átomos de carbono, es decir, un grupo estearilo, concretamente, estearil gliceril éter que es sólido a 20°C no está incluido en el aditivo de tipo éter de la presente invención. De forma similar, el aditivo de tipo gliceril éter en el que R1 es un grupo cetilo de un grupo alquilo lineal que tiene 16 átomos de carbono, concretamente, cetil gliceril éter, también es sólido a 20°C, y por lo tanto, no está incluido en el aditivo de tipo éter de la presente invención. Si un aditivo de tipo éter es líquido a 20°C puede determinarse fácilmente a partir de información tal como del catálogo y semejantes suministrada por el fabricante que vende los aditivos de tipo éter, como se menciona más adelante.
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polioxietileno representado por la fórmula (3), concretamente, un aditivo de tipo POE éter, R1 es preferiblemente un grupo n-decilo, un grupo n-dodecilo (grupo n-laurilo), un grupo n-tridecilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo isodecilo, un grupo isocetilo, un grupo isoestearilo, un grupo deciltetradecilo, un grupo oleilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo, un grupo tetradecilo, un grupo pentadecilo o un grupo hexadecilo. Entre éstos, un grupo isoestearilo, un grupo oleilo, un grupo dodecilo, un grupo tridecilo o un grupo tetradecilo es lo más preferible. Esto es, como el aditivo de tipo éter en la presente invención, se prefiere α-monoisoestearil gliceril éter, monooleil gliceril éter, polioxietilen isoestearil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen oleil éter que es líquido a 20°C, o polioxietilen alquil (12 -14) éter que es líquido a 20°C. La preparación transdérmica de la presente invención puede contener una o más clases de estos aditivos de tipo éter preferibles.
Como una realización del aditivo de tipo éter en la presente invención, puede mencionarse α-monoisoestearil gliceril éter, monooleil gliceril éter, polioxietilen isoestearil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen oleil éter que es líquido a 20°C, polioxietilen alquil (12 -14) éter que es líquido a 20°C, polioxietilen 2-etilhexil éter que es líquido a 20°C, y una mezcla de dos o más clases de éstos.
El α-monoisoestearil gliceril éter que se va a usar en la presente invención se lista en los Excipientes Farmacéuticos Japoneses, y está disponible comercialmente como PENETOL GE-IS (fabricado por Kao Corporation). α-Monoisoestearil gliceril éter es líquido a 20°C. Aunque algunas veces solidifica parcialmente a una temperatura baja, se calienta preferiblemente según sea apropiado y se usa como un líquido para formulación.
El monooleil gliceril éter que se va a usar en la presente invención se lista en el Estándar Japonés de Ingredientes de Cuasi Fármacos, y está disponible comercialmente como alcohol selaquílico (fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). El monooleil gliceril éter es líquido a 20°C.
Aunque el polioxietilen isoestearil éter se lista en el Estándar Japonés de Ingredientes de Cuasi Fármacos, y está disponible comercialmente, el polioxietilen isoestearil éter que se va a usar en la presente invención puede ser cualquiera siempre que sea líquido a 20°C (a no ser que se indique otra cosa, el estado de cada polioxietilen isoestearil éter descrito más adelante es el de a 20±5°C). El polioxietilen isoestearil éter se obtiene generalmente por polimerización de adición de óxido de etileno principalmente a isoestearil alcohol, y el número de moles promedio de óxido de etileno añadido es 5, 10, 15, 20 ó 25. De éstos, el polioxietilen isoestearil éter que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 5 es un líquido. El polioxietilen isoestearil éter que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 10 ó 15 está en un estado de cera blanda, que se calienta preferiblemente según sea apropiado y se usa como un líquido para formulación. Los ejemplos preferibles de polioxietilen isoestearil éter que se van a usar en la presente invención incluyen polioxietilen isoestearil éter que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 15 (más preferiblemente no más de 5). Entre los polioxietilen isoestearil éteres disponibles comercialmente, son preferibles EMALEX 1805 (fabricado por Nihon Emulsion Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido=5, estado de pata blanda) y FINESURF FO-40-90 (fabricado por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido=4, líquido).
El polioxietilen oleil éter se lista en el Estándar Japonés de Ingredientes de Cuasi Fármacos y los Excipientes Farmacéuticos Japoneses, y está disponible comercialmente. El polioxietilen oleil éter que se va a usar en la presente invención puede ser cualquiera siempre que sea líquido a 20°C (a no ser que se indique otra cosa, el estado de cada polioxietilen oleil éter descrito más adelante es el de a 20±5°C). El polioxietilen oleil éter se obtiene generalmente por polimerización de adición de óxido de etileno a alcohol alifático superior compuesto principalmente por oleil alcohol, y el número de moles promedio de óxido de etileno añadido es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 20, 23 ó 50. De éstos, el polioxietilen oleil éter que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de cualquiera de 2 a 10 es un líquido. Los fabricantes indican que un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 10 significa un líquido que contiene sólido, y un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 15 significa un estado de pasta. Estos polioxietilen oleil éteres se calientan preferiblemente según sea apropiado y se usan como un líquido para formulación. Como polioxietilen oleil éter preferible para usarse en la presente invención, puede mencionarse polioxietilen oleil éter que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 10 y, más preferiblemente, puede mencionarse polioxietilen oleil éter que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 2 a 7. Entre los polioxietilen oleil éteres disponibles comercialmente, son preferibles BLAUNON EN-1502, BLAUNON EN-1504 y BLAUNON EN-905 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=2, 4, 5, todos son líquidos), EMALEX 503 y EMALEX 505H (ambos fabricados por Nihon Emulsion Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=3, 5, ambos son aceite), Newcol 1203 y Newcol 1204 (ambos fabricados por NIPPON NYUKAZAI Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=3, 4, ambos son líquidos), EMULMIN CO-50 y EMULMIN CO-100 (ambos fabricados por Sanyo Chemical Industries, Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=5, 10, ambos son líquidos), y NIKKOL BO-2V y NIKKOL BO-7V (ambos fabricados por Nikko Chemicals Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=2, 7, ambos son líquidos).
El polioxietilen alquil (12 -14) éter se lista en el Estándar Japonés de Ingredientes de Cuasi Fármacos y los Excipientes Farmacéuticos Japoneses, y está disponible comercialmente. El polioxietilen alquil (12 -14) éter que se va a usar en la presente invención puede ser cualquiera siempre que sea líquido a 20°C (a no ser que se indique
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otra cosa, el estado de cada polioxietilen alquil (12 -14) éter descrito más adelante es el de a 20±5°C). El polioxietilen alquil (12 -14) éter se obtiene generalmente por polimerización de adición de óxido de etileno principalmente a alcohol que contiene un grupo alquilo que tiene 12 -14 átomos de carbono, tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 3, 5, 7, 9 ó 12 y es un líquido. Como polioxietilen alquil (12 -14) éteres disponibles comercialmente, son preferibles NOIGEN ET-65, NOIGEN ET-95, NOIGEN ET-115, NOIGEN ET135 y NOIGEN ET-165 (todos fabricados por DKS Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=3, 5, 7, 9, 12, todos son líquidos), SANNONIC SS-70, SANNONIC SS-90 y SANNONIC SS120 (todos fabricados por Sanyo Chemical Industries, Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=7, 9, 12, todos son líquidos), y NIKKOL BT-3, NIKKOL BT-5, NIKKOL BT-7, NIKKOL BT-9 y NIKKOL BT-12 (todos fabricados por Nikko Chemicals Co., Ltd., número de moles promedio de óxido de etileno añadido (en el orden anterior)=3, 5, 7, 9, 12, todos son líquidos).
En el aditivo de tipo éter representado por la fórmula (1) en la presente invención, cuando R2 es un grupo representado por la fórmula (2), concretamente, un aditivo de tipo gliceril éter, los ejemplos de éstos incluyen αmonoisoestearil gliceril éter, monooleil gliceril éter, monoisocetil gliceril éter, n-cetil gliceril éter y n-hexadecenil gliceril éter para ser los componentes principales de alquil gliceril éter en aceite de hígado de quimera, e isodecil gliceril éter incluido en la lista de componentes de la Asociación de la Industria Cosmética, que son líquidos a 20°C. Como el aditivo de tipo gliceril éter de la presente invención, son preferibles α-monoisoestearil gliceril éter, monooleil gliceril éter, y una mezcla de éstos.
Entre los aditivos de tipo éter representados por la fórmula (1) en la presente invención, cuando R2 es un grupo representado por la fórmula (3), concretamente, aditivo de tipo POE éter, los ejemplos de éstos incluyen el polioxietilen isoestearil éter mencionado anteriormente que es líquido a 20°C, polioxietilen oleil éter que es líquido a 20°C, y polioxietilen alquil (12 -14) éter que es líquido a 20°C, así como los siguientes a) -l);
a) polioxietilen decil éter: Disponible comercialmente como FINESURF D-1303, FINESURF D-1305, FINESURF D1307 y FINESURF D-1310 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd.). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de 3, 5 ó 10 es líquido a 20°C y preferible;
b) polioxietilen lauril éter: Disponible comercialmente como BLAUNON EL-1502.2, BLAUNON EL-1503P, BLAUNON EL-1505, BLAUNON EL-1505P, BLAUNON EL-1507, BLAUNON EL-1508P, BLAUNON EL-1509P y BLAUNON EL1509.5 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd.), DKS NL-15, DKS NL-30, DKS NL-40, DKS NL-50, DKS NL-60 y DKS NL-70 (todos fabricados por DKS Co. Ltd.), EMALEX 703, EMALEX 705, EMALEX 707 y EMALEX 709 (todos fabricados por Nihon Emulsion Co., Ltd.), EMULMIN NL-70, EMULMIN LS-80, EMULMIN LS90, EMULMIN NL-100 y EMULMIN NL-110 (todos fabricados por Sanyo Chemical Industries, Ltd.), NIKKOL BL-2, NIKKOL BL-4.2 y NIKKOL BL-9EX (todos fabricados por Nikko Chemicals Co., Ltd.), y Emulgen 104P y Emulgen 106 (todos fabricados por Kao Corporation). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 9 es líquido a 20°C y preferible;
c) polioxietilen tridecil éter: Disponible comercialmente como FINESURF TD-30, FINESURF TD-50, FINESURF TD65, FINESURF TD-70, FINESURF TD-75, FINESURF TD-80, FINESURF TD-85, FINESURF TD-90 y FINESURF TD-100 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd.), NOIGEN TDS-30, NOIGEN TDS-50, NOIGEN TDS70, NOIGEN TDS-80, NOIGEN TDS-100 y NOIGEN TDS-120 (todos fabricados por DKS Co. Ltd.), y Newcol 1305 (fabricado por NIPPON NYUKAZAI Co., Ltd.). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 10 es líquido a 20°C y preferible;
d) polioxietilen 2-etilhexil éter: Disponible comercialmente como BLAUNON EH-2, BLAUNON EH-4, BLAUNON EH-6 y BLAUNON EH-11 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd.), y Newcol 1004, Newcol 1006 y Newcol 1008 (todos fabricados por NIPPON NYUKAZAI Co., Ltd.). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 8 es líquido a 20°C y preferible;
e) polioxietilen isodecil éter: Disponible comercialmente como FINESURF D-35, FINESURF D-60, FINESURF D-65, FINESURF D-85, SAFETYCUT ID-1033, SAFETYCUT ID-1055 y SAFETYCUT ID-1061 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd.), y NOIGEN SD-30, NOIGEN SD-60, NOIGEN SD-70, NOIGEN SD-80 y NOIGEN SD110 (todos fabricados por DKS Co. Ltd.). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 8,5 es líquido a 20°C y preferible;
f) polioxietilen isocetil éter: Disponible comercialmente como EMALEX 1605 y EMALEX 1610 (todos fabricados por Nihon Emulsion Co., Ltd.). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 10 está en estado de pasta blanda a 20°C y preferible;
g) polioxietilen deciltetradecil éter: Disponible comercialmente como EMALEX 2405 y EMALEX 2410 (todos fabricados por Nihon Emulsion Co., Ltd.). De éstos, uno que tiene un número de moles promedio de óxido de etileno añadido de no más de 5 está en estado de pasta blanda a 20°C y preferible;
h) polioxietilen alcohol (C12 -13) éter sintético: Disponible comercialmente como FINESURF NE-20, FINESURF NE50 y FINESURF NE-100 (todos fabricados por AOKI OIL INDUSTRIAL Co., Ltd.), y Newcol 2302 y Newcol 2303
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éster de butilo del ácido (met)acrílico, éster de hexilo del ácido (met)acrílico, éster de octilo del ácido (met)acrílico, éster de nonilo del ácido (met)acrílico, éster de decilo del ácido (met)acrílico y semejantes.
Los ejemplos del monómero funcional incluyen un monómero que tiene un grupo hidroxilo (éster de hidroxietilo del ácido (met)acrílico etc.), un monómero que tiene un grupo carboxilo (maleato de butilo, ácido crotónico etc.), un monómero que tiene un grupo amido ((met)acrilamida etc.), un monómero que tiene un grupo amino ((met)acrilato de dimetilamino etc.), un monómero que tiene un anillo pirrolidona (N-vinil-2-pirrolidona etc.) y semejantes.
El adhesivo acrílico en la presente invención puede usarse únicamente o en una combinación de dos o más clases de éste. Además, puede ser una mezcla con otro adhesivo. Los ejemplos del otro adhesivo incluyen adhesivo de silicona, adhesivo de goma y semejantes. Los ejemplos específicos preferibles del adhesivo acrílico incluyen, pero no están limitados a, copolímero de éster de octilo de ácido acrílico-ácido acrílico, copolímero de (met)acrilatoacetato de vinilo, copolímero de acrilato de 2-etilhexilo-vinilpirrolidona, copolímero de acrilato de 2-etilhexilometacrilato de 2-etilhexilo-metacrilato de dodecilo, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo, copolímero de ácido acrílico-fibroína de seda, copolímero de acrilato de metilo-acrilato de 2-etilhexilo y semejantes, e incluyen productos disponibles comercialmente tal como "POLITHICK 410-SA" fabricado por Sanyo Chemical Industries, Ltd., "Oribain BPS-4849-40" fabricado por TOYO INK CO., LTD., "DURO-TAK 87-2194", "DURO-TAK 387-2516" y "DURO-TAK 387-2287" fabricado por Henkel, "MAS811", "MAS683" y "MAS955" fabricado por CosMED Pharmaceutical Co. Ltd. y semejantes.
Para rendir una adhesividad apropiada a la piel, además, también puede añadirse un agente de curado cuando sea necesario. Los ejemplos del agente de curado incluyen productos disponibles comercialmente tal como "POLITHICK SC-75" fabricado por Sanyo Chemical Industries, Ltd., "BHS8515" fabricado por TOYO INK CO., LTD. y semejantes. La cantidad de éste que se va a añadir puede seleccionarse apropiadamente según la propiedad del adhesivo, que es, por ejemplo, aproximadamente 0,001 -0,05 partes en peso respecto a 1 parte en peso del adhesivo.
La cantidad del adhesivo que va a estar contenido en la preparación en parches de la presente invención es un equilibrio después de eliminar péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1, aditivos de tipo éter particulares, y varios componentes de la formulación mencionados más adelante, que se añaden según sea necesario, de la capa de adhesivo, y es la cantidad necesaria para completar la capa de adhesivo. Así, por ejemplo, cuando la capa de adhesivo comprende aproximadamente 10% en peso de péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 y 20% en peso de aditivo de tipo éter, la cantidad del adhesivo es aproximadamente 70% en peso.
La adhesividad del adhesivo que se va a usar aquí es del nivel empleado para preparaciones en parches médicos, y se pretende que signifique adhesividad del nivel que permite una adhesión fácil a la piel y que no causa un problema particular para despegarse.
Aunque no es necesario que la capa de aditivo adhesivo contenga el mismo adhesivo que el adhesivo contenido en la capa de adhesivo, el adhesivo contenido en el aditivo adhesivo es preferiblemente el mismo componente que la capa de adhesivo. La cantidad del adhesivo que se va a añadir a la capa de aditivo adhesivo es un equilibrio después de eliminar, de la capa de aditivo adhesivo, aditivo de tipo éter particular, y varios componentes de la formulación mencionados más adelante, que se añaden para la formulación según sea necesario, de la capa de aditivo adhesivo, y es la cantidad necesaria para completar la capa de aditivo adhesivo.
La cantidad del péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 que se va a añadir a la preparación en parches de la presente invención cuando el péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 está en la forma de una sal es generalmente aproximadamente 0,1 -40% en peso, preferiblemente aproximadamente 0,1 30% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0,1 -20% en peso, preferiblemente además aproximadamente 0,1 -15% en peso, lo más preferiblemente aproximadamente 0,1 -10% en peso, y también preferiblemente aproximadamente 0.5 -40% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0,5 -30% en peso, preferiblemente además aproximadamente 0,5 -20% en peso, además preferiblemente 0,5 -15% en peso, lo más preferiblemente aproximadamente 0,5 -10% en peso, y también preferiblemente aproximadamente 1 -30% en peso, más preferiblemente aproximadamente 1 -20% en peso, preferiblemente además aproximadamente 1 -15% en peso, lo más preferiblemente aproximadamente 1 -10% en peso, en términos de una base libre y semejantes, de la capa de adhesivo como 100% en peso, aunque sometido a cambio dependiendo del área de la preparación en parches. Aquí, en términos de una base libre y semejantes significa que, cuando el péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 está en la forma de una sal o contiene agua en cristal, la cantidad correspondiente a la sal o al agua en cristal no se incluye en el peso del péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1. En otras palabras, significa que la cantidad de una sal o un hidrato del péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 de éste se calcula convirtiendo el peso de éste al peso de una cantidad equimolar de péptido antigénico del cáncer derivado de la proteína WT1 (base libre no hidrato).
Como un componente de formulación farmacéuticamente aceptable convencional contenido en la preparación en parches de la presente invención como necesario, puede usarse cualquier componente siempre que su adición no cause ningún problema particular y la adición sea necesaria, y, por ejemplo, pueden mencionarse estabilizador, fijador, plastificante, saporífero, relleno, espesante, y semejantes.
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