KR20110124771A

KR20110124771A - 진통·항염증제 함유 외용제

Info

Publication number: KR20110124771A
Application number: KR1020117021216A
Authority: KR
Inventors: 세이지 미우라; 츠토무 아와무라; 유히로 야마자키; 히로나리 후지이
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2009-03-11
Filing date: 2010-03-11
Publication date: 2011-11-17
Also published as: CN102341124A; RU2011141091A; EP2407179A1; CA2754897A1; WO2010103844A1; JPWO2010103844A1; SG174311A1; US20110319399A1; EP2407179A4; BRPI1009411A2; AU2010222414A1

Abstract

다음의 성분 (A) 및 (B) 를 함유하는 외용제.
(A) 비스테로이드성 진통·항염증제
(B) 유기 아민
본 발명의 외용제는 피부 투과성이 개선되고, 또 외용제 중의 비스테로이드성 진통·항염증제의 안정성이 우수한 것이다. 또한 미관도 우수한 것이다.

Description

진통·항염증제 함유 외용제{EXTERNAL PREPARATION CONTAINING ANALGESIC/ANTI-INFLAMMATORY AGENT}

본 발명은 비스테로이드성 진통·항염증제를 함유하는 외용제에 관한 것이다.

페닐아세트산계의 비스테로이드성 소염 진통제인 암페낙 또는 그 염은 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 요통증, 견관절 주위염, 경견완 증후군, 악관절증이나, 수술 후, 외상 후, 발치 후 등의 소염·진통을 효능·효과로 하여, 1 캡슐 중에 50 ㎎ 의 암페낙나트륨을 함유하는 캡슐제가 사용되고 있다. 그러나, 암페낙 또는 그 염은, 그 혈중 반감기가 짧으므로, 경구 투여에서는 1 일 4 회의 투여가 필요하였다. 또, 암페낙 또는 그 염은 프로스타글란딘의 생합성을 억제하기 때문에, 부작용으로서 소화관 점막 장해가 발생할 가능성이 있다 (비특허문헌 1).

이와 같은 문제점을 해결하기 위해 암페낙 또는 그 염을 외용제로 하는 것이 요구되었다. 암페낙나트륨을 함유하는 외용제로서, 예를 들어, 아크릴계 점착제층이 지지체 상에 형성된 외용 첩부제 (貼付劑) (특허문헌 1 참조), 유리 (遊離) 상태의 암페낙보다 강산성의 유기산을 함유하는 감압성 접착 재료층을 유연한 지지체 상에 적층시켜 이루어지는 소염 진통용 첩부제 (특허문헌 2 참조) 등이 알려져 있다. 그러나, 암페낙나트륨은 농후한 황색을 나타내는 화합물로, 농도에 의존하여 색조가 강해지는 경향이 있다. 색조가 강한 외용제는 사용시에 의복에 부착되면, 착색되는 것 등이 우려되므로, 외관이 옅은 황색인 저농도의 범위에서 흡수성이 양호한 제제로 하는 것이 요구된다. 그러나, 특허문헌 1 및 2 에 기재된 외용제는 모두 암페낙나트륨을 5 중량％ 이상의 고농도로 함유하는 것으로, 상기 문제의 해결에는 이르지 않았다.

또한, 암페낙 또는 그 염은 산성 물질에 대하여 매우 불안정하고, 특허문헌 2 에 기재된 외용제에 있어서는, 강산성의 유기산을 배합하는 것에 의한 안정성 저하가 우려된다.

그런데, 비스테로이드성 진통·항염증제의 경피 흡수성을 향상시키는 기술도 다양하게 제안되어 있다. 예를 들어, 지방산 에스테르, 납류, 계면 활성제, 탄화수소류로 이루어지는 유지성 기제를 사용한 케토프로펜 연고제 (특허문헌 3 참조), 고급 알코올, 탄화수소류, 물, 유화제로 이루어지는 유제성 기제를 사용한 케토프로펜 연고제 (특허문헌 4 참조), 비타민 E 류와 중사슬 지방산 에스테르를 함유하는 저급 알코올-수계 기제에, 특정 폴리옥시에틸렌계 비이온 계면 활성제를 배합한 인도메타신 함유액제 (특허문헌 5 참조), 알킬피롤리돈, 친수성 폴리에테르, 친수성 비이온성 계면 활성제, 카르복실기를 갖는 수용성 고분자 물질, 수용성 비닐 폴리머, 수불용성 다가 금속염, 다가 알코올, 유기 하이드록시산 및 수분을 함유시킨 비스테로이드성 소염 진통제 함유 외용 첩부제 (특허문헌 6 참조), 점착제로서 N-비닐-2-피롤리돈과 (메트)아크릴산에스테르로 이루어지는 공중합체, 약물 용해 보조제로서 폴리비닐피롤리돈, 흡수 촉진제로서 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 및/또는 지방산 알킬올아미드류를 배합한 피록시캄 함유 경피 흡수 제제 (특허문헌 7 참조), 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌알킬에테르, 하이드록시알킬셀룰로오스, 아디프산이소프로필 및/또는 미리스트산이소프로필, 물과 에탄올의 혼합물 등을 함유하는 케토프로펜 외용액제 (특허문헌 8 참조), 수성 알코올계 용매 중에 올레산 또는 올레일알코올과 비스테로이드계 소염 진통제를 함유시킨 외용제 (특허문헌 9 참조) 등이 알려져 있다.

그러나, 어느 문헌에도 유기 아민을 병용하는 것에 의한, 암페낙 또는 그 염의 경피 흡수성 향상이나, 외용제 중의 암페낙 또는 그 염의 안정성 향상에 관한 구체적 기재나 시사는 존재하지 않는다.

일본 공개특허공보 소61-126020호 일본 공개특허공보 소62-126119호 일본 공개특허공보 소58-39616호 일본 공개특허공보 소58-103311호 일본 공개특허공보 평6-9394호 일본 공개특허공보 2002-20274호 일본 공개특허공보 평3-251534호 일본 공개특허공보 평1-143831호 일본 공개특허공보 2000-143540호

「일본 의약품집 의료약 2006년판」, 주식회사 시보, 221 페이지

본 발명은 비스테로이드성 진통·항염증제 (특히 암페낙 또는 그 염) 를 함유하는 외용제에 있어서, 그 진통·항염증제의 피부에 대한 투과성 및 그 안정성이 우수한 외용제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 비스테로이드성 진통·항염증제를 함유하는 외용제에 대해 검토한 결과, 유기 아민을 배합함으로써, 비스테로이드성 진통·항염증제의 안정성 및 경피 흡수성이 현저하게 향상됨과 함께, 미관도 우수한 제제가 얻어짐을 알아냈다.

본 발명은 다음의 성분 (A) 및 (B) 를 함유하는 외용제를 제공하는 것이다.

(A) 비스테로이드성 진통·항염증제

(B) 유기 아민

본 발명의 외용제는 피부 투과성이 개선되고, 또 외용제 중의 비스테로이드성 진통·항염증제의 안정성이 우수한 것이다. 또한 미관도 우수한 것이다.

〔성분 (A) : 비스테로이드성 진통·항염증제〕

본 발명에서 사용하는 성분 (A) 의 비스테로이드성 진통·항염증제로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 악타리트, 아세메타신, 암피록시캄, 암페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 에토돌락, 케토프로펜, 잘토프로펜, 디클로페낙, 술린닥, 셀레콕시브, 티아프로펜산, 테녹시캄, 나프록센, 피록시캄, 펠비낙, 프라노프로펜, 플루비프로펜, 메페남산, 메디콕시브, 멜록시캄, 모페졸락, 레페콕시브, 록소프로펜, 로벤자리트, 로르녹시캄, 및 이들의 염을 들 수 있으며, 그 중에서도 암페낙 또는 그 염이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 악타리트, 아세메타신, 암피록시캄, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 에토돌락, 케토프로펜, 잘토프로펜, 디클로페낙나트륨, 술린닥, 셀레콕시브, 티아프로펜산, 테녹시캄, 나프록센, 피록시캄, 펠비낙, 프라노프로펜, 플루비프로펜, 플루비프로펜악세틸, 메페남산, 메디콕시브, 멜록시캄, 모페졸락, 레페콕시브, 록소프로펜나트륨 수화물, 로벤자리트 2 나트륨, 로르녹시캄 등을 들 수 있으며, 암페낙나트륨 (화학명 : sodium(2-amino-3-benzoylphenyl)acetate monohydrate) 이 특히 바람직하다.

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (A) 의 비스테로이드성 진통·항염증제는 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 그 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.001 ∼ 20 질량％ 가 바람직하고, 0.01 ∼ 10 질량％ 가 보다 바람직하고, 0.05 ∼ 5 질량％ 가 특히 바람직하다. 또한, 본 발명의 외용제에 있어서의 각 성분의 함유량은, 특별히 언급하지 않는 한, 지지체, 박리 라이너, 용기 등의 제제용 부재를 제외한, 「성분 (A) 및 (B) 를 함유하는 부분」의 총 질량에 대한 각 성분의 질량 비율을 말한다. 예를 들어, 파프제에 있어서는 파프제 기제층 중의 함유량, 첩부제에 있어서는 감압성 점착제층 중의 함유량을 말한다.

〔(B) : 유기 아민〕

본 발명에서 사용하는 성분 (B) 의 유기 아민은 외용제 중의 성분 (A) 의 안정성을 현저하게 향상시킨다. 또, 피부에 대한 투과성을 향상시키는 것이다.

성분 (B) 의 유기 아민으로는, 알칸올아민을 바람직한 것으로서 들 수 있으며, 구체적으로는, 디이소프로판올아민, 디에탄올아민, 염산트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 메글루민, 모노에탄올아민 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서는, 그 중에서도 디이소프로판올아민이 바람직하다.

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (B) 의 유기 아민은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있으며, 그 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.0005 ∼ 20 질량％ 가 바람직하고, 0.005 ∼ 10 질량％ 가 특히 바람직하다.

〔(C) : 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및/또는 폴리옥시알킬렌알케닐에테르〕

본 발명의 외용제에는, 성분 (A) 의 피부에 대한 투과성을 더욱 향상시키기 위해, 성분 (C) 로서 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및/또는 폴리옥시알킬렌알케닐에테르를 함유시키는 것이 바람직하다.

성분 (C) 의 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및 폴리옥시알킬렌알케닐에테르란, 알킬기 혹은 알케닐기를 갖는 알코올 또는 알킬기 혹은 알케닐기를 갖는 페놀에, 산화알킬렌을 부가 중합시켜 얻어지는 것을 의미한다. 여기서, 알킬기 또는 알케닐기를 갖는 알코올로는, 탄소수 1 ∼ 22 (탄소수 1 ∼ 22 의 직사슬형, 또는 탄소수 3 ∼ 22 의 분기형 혹은 고리형) 의 알킬기, 또는 탄소수 2 ∼ 22 (탄소수 2 ∼ 22 의 직사슬형, 또는 탄소수 3 ∼ 22 의 분기형 혹은 고리형) 의 알케닐기를 갖는 알코올을 의미하며, 알킬기 및 알케닐기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 알릴기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 이소데실기, 운데실기, 도데실기 (라우릴기), 트리데실기, 테트라데실기 (미리스틸기), 펜타데실기, 헥사데실기 (세틸기, 팔미틸기), 헵타데실기, 옥타데실기 (스테아릴기), 이소스테아릴기, 올레일기, 노나데실기, 에이코실기, 베헤닐기 등을 들 수 있다. 알킬기 또는 알케닐기를 갖는 페놀로는, 상기 서술한 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 알킬기 또는 알케닐기를 갖는 페놀을 의미한다. 산화알킬렌으로는, 산화에틸렌 및 산화프로필렌을 들 수 있다.

알킬기 혹은 알케닐기를 갖는 알코올, 또는 알킬기 혹은 알케닐기를 갖는 페놀에, 산화알킬렌을 부가 중합시키는 경우, 산화알킬렌으로는, 산화에틸렌만이어 되고 산화프로필렌만이어도 되며, 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 양자를 부가 중합시켜도 된다. 부가 중합은 공지된 방법을 사용하면 되며, 양자를 부가 중합시키는 경우, 블록 중합이어도 되고 랜덤 중합이어도 된다. 산화알킬렌의 평균 부가 몰수는 2 ∼ 50 이 바람직하고, 2 ∼ 5 가 더욱 바람직하고, 2 ∼ 4 가 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 성분 (C) 의 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및 폴리옥시알킬렌알케닐에테르는 하기 일반식 (1) 로 나타낼 수 있다.

R-X-O-(AO)_n-H (1)

〔식 중, R 은 탄소수 1 ∼ 22 의 알킬기 또는 탄소수 2 ∼ 22 의 알케닐기를 나타내고, X 는 단결합 또는 페닐렌기를 나타내고, A 는 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, n 은 2 ∼ 50 의 평균 부가 몰수를 나타낸다. n 개의 A 는 에틸렌기, 프로필렌기 중 어느 1 종이어도 되고 그들의 조합이어도 된다〕

본 발명에 있어서는, 상기 식 (1) 에 있어서,

(ⅰ) R 이 탄소수 8 ∼ 22 의 알킬기 또는 알케닐기이고, X 가 단결합이고, 2 ≤ n ≤ 5 인 것, 및

(ⅱ) R 이 탄소수 1 ∼ 9 의 알킬기이고, X 가 페닐렌기이고, 2 ≤ n ≤ 5 인 것이 바람직하다. 그 중에서도, (i) 및 (ii) 에 있어서, 2 ≤ n ≤ 4 를 의미하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에서 사용하는 성분 (C) 의 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및 폴리옥시알킬렌알케닐에테르는, 상기 서술한 바와 같이, 공지된 방법에 기초하여 제조할 수 있지만, 시판품을 사용할 수도 있다. 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및 폴리옥시알킬렌알케닐에테르의 예로는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(2)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(4)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(6)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(11)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(30)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(3)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(6)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(7)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(10)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(3.5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5.5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(6)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(6.5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(7)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(8.5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2.2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4.2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(5)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(6)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(7)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(7.5)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(8)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(9)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(10)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(12)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(13)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(15)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(19)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(21)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(25)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(30)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(40)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(6.5)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(7)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(7.5)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(8)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(8.5)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(9)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(10)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(12)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(15)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(20)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(3)미리스틸에테르, 폴리옥시에틸렌(7)미리스틸에테르, 폴리옥시에틸렌(12)미리스틸에테르, 폴리옥시에틸렌(2)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(5)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(5.5)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(7)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(8)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(10)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(13)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(15)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(20)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(23)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(25)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(30)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(40)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(2)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3.3)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(5)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(7)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(10)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(11)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(15)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(20)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(30)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(50)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4)이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(8)이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(12)이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(16)이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(4)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(5)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(6)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(7)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(8.5)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(9)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(10)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(11)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(13)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(13.5)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(14)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(15)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(20)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(30)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(40)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(50)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(5)베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌(20)베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌(30)베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌(3)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(6)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(8)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(15)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(20)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(40)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(5)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(9)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(9.5)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(11)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(15)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(18)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(20)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(5)폴리옥시프로필렌(2)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(7)폴리옥시프로필렌(2)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(10)폴리옥시프로필렌(2)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(8)폴리옥시프로필렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(10)폴리옥시프로필렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(13)폴리옥시프로필렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(9)폴리옥시프로필렌(2)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(12)폴리옥시프로필렌(2)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(16)폴리옥시프로필렌(2)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(1)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(4)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(8)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(10)폴리옥시프로필렌(4)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(17)폴리옥시프로필렌(23)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(4)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(8)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(4)폴리옥시프로필렌(30)스테아릴에테르 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서는, 상기 중에서도, 산화알킬렌의 평균 부가 몰수가 2 ∼ 5, 특히 2 ∼ 4 인 것이 바람직하다. 상기 서술한 예시에 있어서는, 폴리옥시에틸렌(2)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(4)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(3)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(3.5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2.2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4.2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(5)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(5)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(3)미리스틸에테르, 폴리옥시에틸렌(2)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(5)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(2)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3.3)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(5)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4)이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(4)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(5)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(5)베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌(3)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(5)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(1)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(4)세틸에테르 등이 바람직하고, 폴리옥시에틸렌(2)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(4)2-에틸헥실에테르, 폴리옥시에틸렌(3)데실에테르, 폴리옥시에틸렌(3.5)이소데실에테르, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2.2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3)트리데실에테르, 폴리옥시에틸렌(3)미리스틸에테르, 폴리옥시에틸렌(2)세틸에테르, 폴리옥시에틸렌(2)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(3.3)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4)스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4)이소스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(4)올레일에테르, 폴리옥시에틸렌(3)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(1)폴리옥시프로필렌(1)세틸에테르 등을 특히 바람직한 것으로서 들 수 있다.

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (C) 의 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및/또는 폴리옥시알킬렌알케닐에테르는 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 그 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.01 ∼ 50 질량％ 가 바람직하고, 0.05 ∼ 30 질량％ 가 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 28 질량％ 가 더욱 바람직하고, 0.1 ∼ 25 질량％ 가 특히 바람직하다.

〔(D) : 테르펜 및/또는 테르펜을 함유하는 정유〕

본 발명의 외용제에는, 성분 (A) 의 피부에 대한 투과성을 더욱 향상시키기 위해, 성분 (D) 로서 테르펜 및/또는 테르펜을 함유하는 정유를 함유시킬 수 있다. 테르펜 및/또는 테르펜을 함유하는 정유로는, 특별히 한정되는 것이 아니며, 모노테르펜, 세스퀴테르펜 및/또는 이들을 함유하는 정유 등을 들 수 있다. 테르펜으로는, 예를 들어, 이소보르네올, 이론, 오시멘, 카르베올, 카르보타나세톤, 카르보멘톤, 카르본, 카렌, 카론, 캄펜, 캠퍼, 게라니올, 시멘, 사비넨, 사프라날, 시클로시트랄, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬산, 시트로넬롤, 시네올, 실베스트렌, 트윌알코올, 투우존, 테르피네올, 테르피넨, 테르피놀렌, 트리시클렌, 네롤, 피넨, 피노캄페올, 피놀, 피페리테논, 펠란드랄, 펠란드렌, 펜첸, 펜칠알코올, 페릴릴알코올, 페릴릴알데히드, 보르네올, 미르센, 멘톨, 멘톤, 요놀, 요논, 리날로올, 리모넨 등을 들 수 있다. 이들은 단일의 입체 이성체 및 그 혼합물을 포함한다. 또, 테르펜을 함유하는 정유로는, 예를 들어, 아니스유, 일랑일랑유, 아이리스유, 회향유, 오렌지유, 카낭가유, 캐모마일유, 카주풋유, 캐러웨이유, 쿠베브유, 그레이프프루츠유, 계피유, 코리안더유, 사프란유, 산초유, 차조기유, 시트리오도라유, 시트로넬라유, 생강유, 카다몬유, 장뇌유, 진저 그라스유, 스피어민트유, 페퍼민트유, 제라늄유, 대회향유, 정향유, 테레빈유, 등피유, 네롤리유, 바질유, 박하유, 팔마로사유, 피멘토유, 페티그레인유, 베이유, 페니로얄유, 헤노포디유, 베르가못유, 보아 드 로즈유, 방장유, 마저럼유, 만다린유, 멜리사유, 유칼리유, 라임유, 라벤더유, 리나로에유, 레몬유, 레몬그라스유, 로즈유, 로즈메리유, 로마 캐모마일유 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 테르펜으로는, 캠퍼, d-캠퍼, dl-캠퍼, 게라니올, 시트로넬랄, 테르피네올, 보르네올, d-보르네올, 멘톨, dl-멘톨, l-멘톨, 리모넨 등이 바람직하고, 멘톨, dl-멘톨, l-멘톨이 특히 바람직하다. 또, 테르펜을 함유하는 정유로는, 일랑일랑유, 회향유, 오렌지유, 캐모마일유, 계피유, 차조기유, 시트로넬라유, 생강유, 장뇌유, 페퍼민트유, 제라늄유, 정향유, 테레빈유, 등피유, 네롤리유, 박하유, 팔마로사유, 베르가못유, 유칼리유, 라벤더유, 리나로에유, 레몬유, 로즈유, 로즈메리유, 로마 캐모마일유 등이 바람직하고, 박하유가 특히 바람직하다.

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (D) 의 테르펜 및/또는 테르펜을 함유하는 정유는 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 그 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.0001 ∼ 20 질량％ 가 바람직하고, 0.001 ∼ 15 질량％ 가 보다 바람직하고, 0.005 ∼ 10 질량％ 가 특히 바람직하다.

〔(E) : 고급 알코올〕

본 발명의 외용제에는, 성분 (A) 의 피부에 대한 투과성을 더욱 향상시키기 위해, 성분 (E) 로서 고급 알코올을 함유시킬 수 있다. 고급 알코올로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 탄소수 8 ∼ 22 의 포화 또는 불포화의 지방족 알코올을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 옥틸알코올, 노닐알코올, 데실알코올, 이소데실알코올, 운데실알코올, 라우릴알코올, 트리데실알코올, 미리스틸알코올, 펜타데실알코올, 세틸알코올, 헵타데실알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 리놀레일알코올, 노나데실알코올, 에이코실알코올, 베헤닐알코올 등의 직사슬형 또는 분지형의 포화 또는 불포화의 것을 들 수 있다.

본 발명에 있어서는, 탄소수 8 ∼ 20, 특히 탄소수 8 ∼ 18 의 포화 또는 불포화의 지방족 알코올이 보다 바람직하다. 그 중에서도, 옥틸알코올, 노닐알코올, 데실알코올, 이소데실알코올, 운데실알코올, 라우릴알코올, 트리데실알코올, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 리놀레일알코올 등이 특히 바람직하다.

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (E) 의 고급 알코올은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있고, 그 함유량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 0.0001 ∼ 30 질량％ 가 바람직하고, 0.001 ∼ 20 질량％ 가 보다 바람직하고, 0.005 ∼ 15 질량％ 가 특히 바람직하다.

〔제형, 첨가물〕

본 발명의 외용제의 제형은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 액제, 겔제, 연고제, 크림제, 겔 크림제, 파프제, 첩부제, 리니멘트제, 로션제, 경피 흡수형 제제, 에어졸제 등의 제 15 개정 일본 약국방의 제제 총칙에 기재되어 있는 것 등을 들 수 있으며, 이들은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 제조시에는, 본 발명의 필수 성분 외에, pH 조정제, 항산화제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 경피 흡수 촉진제 등의 첨가물을 첨가해도 된다.

경피 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀산, 리놀렌 산 등의 지방산 및 그 염 ; 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필, 미리스트산세틸, 미리스트산이소세틸, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산이소프로필, 팔미트산에틸헥실, 팔미트산세틸, 스테아르산에틸, 스테아르산이소세틸, 스테아르산스테아릴, 이소스테아르산에틸, 이소스테아르산이소프로필, 이소스테아르산헥실데실, 이소스테아르산이소스테아릴, 올레산에틸, 올레산데실, 올레산올레일, 리놀산에틸, 리놀산이소프로필 등의 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 예를 들어, 아황산나트륨, 건조 아황산나트륨, 디부틸하이드록시톨루엔, 티몰, 토코페롤, 토코페롤아세트산에스테르, 부틸하이드록시아니솔, 갈산프로필, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등을 들 수 있다.

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (A) 로서, 화학 구조 중에 카르복시기를 갖는 비스테로이드성 진통·항염증제 (예를 들어, 아세메타신, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 인도메타신, 인도메타신파르네실, 에토돌락, 케토프로펜, 잘토프로펜, 디클로페낙나트륨, 술린닥, 티아프로펜산, 피록시캄, 펠비낙, 프라노프로펜, 플루비프로펜, 플루비프로펜악세틸, 메페남산, 록소프로펜나트륨 등) 를 함유하고, 또한 성분 (D) 로서, 멘톨 및/또는 이것을 함유하는 정유를 함유하는 경우, 비스테로이드성 진통·항염증제 중의 카르복시기와 멘톨의 반응에 의해, 멘톨 에스테르체가 생성되어, 외용제 중의 비스테로이드성 진통·항염증제의 함유량이 감소한다는 문제가 알려져 있다. 이 때문에, 운데실렌산아연, 스테아르산아연, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 팔미트산아연, 미리스트산아연, 미리스트산마그네슘, 라우르산아연, 라우르산나트륨 등의 지방산 금속염을 첨가하거나, 산화아연, 산화칼슘, 산화티탄, 산화마그네슘 등의 금속 산화물을 첨가하거나, 수산화알루미늄, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨 등의 금속 수산화물을 첨가해도 된다.

또, 본 발명의 외용제에는, 성분 (A) 의 피부 투과성의 면에서, 추가로 트리에틸렌글리콜을 배합해도 된다.

또, 성분 (A) 의 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙나트륨인 경우, 암페낙나트륨의 시간 경과적 안정성 향상의 면에서, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산칼슘에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 배합하는 것이 바람직하다.

〔파프제〕

제형이 파프제인 경우에 대해 설명한다. 파프제는 지지체, 파프제 기제층, 박리 라이너의 순서로 적층된 구조를 갖는 것으로, 본 발명의 필수 성분은 파프제 기제층 중에 함유된다. 지지체로는, 공지된 것을 사용하면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 나일론, 레이온 등의 부직포나 편물포 등을 들 수 있다.

파프제 기제도 공지된 것을 사용하면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, N-비닐아세트아미드·아크릴산나트륨 공중합체, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 아라비아 고무 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상, 및 이들을 알루미늄, 아연, 마그네슘, 칼슘 등의 금속염으로 가교한 것을 들 수 있다. 파프제 기제층 중에는, 파프제 기제 및 본 발명의 필수 성분 이외에, 원하는 바에 따라, 전술한 성분 (C) ∼ (E) 나, 카올린, 탤크, 산화티탄 등의 충전제나 경피 흡수 촉진제 등의 첨가물을 첨가할 수 있다. 성분 (A) 의 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙나트륨인 경우, 이것은 산성 조건하에서는 불안정하기 때문에, 파프제 기제층의 pH 를 6.5 ∼ 9 로 조정하는 것이 바람직하다.

박리 라이너도 공지된 것을 사용하면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌·아세트산비닐 공중합체, 셀로판 등의 필름을 들 수 있다.

파프제는, 공지된 방법에 기초하여, 본 발명의 필수 성분, 원하는 바에 따라 성분 (C), (D) 및/또는 성분 (E) 나 다른 첨가물을 첨가하여 제조한 파프제 기제층을, 지지체 또는 박리 라이너에 전연 (展延) 하고, 박리 라이너 또는 지지체를 첩합 (貼合) 함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 파프제에 있어서의 파프제 기제층의 비율은, 파프제 전체량에 대하여, 50 ∼ 99 질량％ 가 바람직하고, 60 ∼ 99 질량％ 가 보다 바람직하고, 70 ∼ 95 질량％ 가 특히 바람직하다.

파프제 기제층 중의 성분 (A) 및 (B), 그리고 원하는 성분 (C), (D) 및 (E) 의 바람직한 함유량은 전술한 바와 같으며, 파프제 기제층 중의 파프제 기제의 함유량은 1 ∼ 60 질량％ 가 바람직하고, 10 ∼ 55 질량％ 가 보다 바람직하고, 20 ∼ 50 질량％ 가 특히 바람직하다.

〔첩부제〕

다음으로 제형이 첩부제인 경우에 대해 설명한다. 첩부제는 지지체, 감압성 점착제층, 박리 라이너의 순서로 적층된 구조를 갖는 것으로, 본 발명의 필수 성분은 감압성 점착제층 중에 함유된다. 지지체로는, 공지된 것을 사용하면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 종이, 천, 부직포나, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 폴리우레탄, 폴리아세트산비닐, 나일론, 폴리염화비닐리덴 등의 단층 필름이나 이들 소재의 적층체 등을 들 수 있다.

감압성 점착제도 공지된 것을 사용하면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 아크릴계 점착제, 합성 고무계 점착제, 천연 고무계 점착제 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또, 이들은 에멀션화해도 된다.

아크릴계 점착제로는, 예를 들어, 아크릴산, 아크릴산나트륨, 메타크릴산이나, 아크릴산메틸에스테르, 아크릴산에틸에스테르, 아크릴산부틸에스테르, 아크릴산옥틸에스테르, 아크릴산이소노닐에스테르, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르, 메타크릴산메틸에스테르, 메타크릴산부틸에스테르, 메타크릴산 2-에틸헥실에스테르, 메타크릴산하이드록시에틸에스테르, 메타크릴산도데실에스테르 등의 (메트)아크릴산알킬에스테르를 단량체로 한 중합체나 이들 2 종 이상에 의한 공중합체, (메트)아크릴산알킬에스테르와 아세트산비닐, 프로피온산비닐, 스티렌, N-비닐-2-피롤리돈 등의 비닐 화합물의 공중합체 ((메트)아크릴산알킬에스테르-비닐 화합물 공중합체) 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 아크릴산·아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산에스테르·아세트산비닐 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실·비닐피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체 용액, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액, 아크릴산메틸·아크릴산 2-에틸헥실 공중합체 수지 에멀션, 아크릴 수지 알칸올아민 용액, 메타크릴산·아크릴산 n-부틸 코폴리머, 아크릴산 실크 피브로인 공중합 수지, 아크릴산 전분 300, 아크릴산 전분 1000, 아크릴산부틸·메타크릴산 2-에틸헥실·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·메타크릴산 2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산에틸·메타크릴산 2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산 2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산이소노닐·메타크릴산 2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실·메타크릴산 2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산에틸·메타크릴산 3-하이드록시프로필·메타크릴산 2-하이드록시에틸·디아세톤아크릴아미드 공중합체, 아크릴산부틸·아크릴산에틸·메타크릴산 3-하이드록시프로필·디아세톤아크릴아미드 공중합체 등을 들 수 있다. 또한, 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙나트륨인 경우, 암페낙나트륨의 안정성 및 약물 방출성의 면에서, 아크릴계 점착제로는, 디아세톤아크릴아미드를 단량체로 하는 공중합체를 사용하는 것이 바람직하다.

합성 고무계 점착제로는, 예를 들어, 시스이소프렌 고무, 스티렌이소프렌 고무, 시스폴리이소프렌 고무, 하이시스폴리이소프렌 고무, 스티렌부타디엔 고무, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·부타디엔·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 클로로프렌 고무, 폴리부텐, SBR 합성 라텍스 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

천연 고무계 점착제로는, 예를 들어, 아라비아 고무, 천연 고무 라텍스 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

감압성 점착제층 중에는, 감압성 점착제 및 본 발명의 필수 성분 이외에, 원하는 바에 따라, 전술한 성분 (C) ∼ (E) 나, 가소제, 점착 부여 수지, 충전제, 자외선 흡수제, 경피 흡수 촉진제, 항산화제, 수용성·수팽윤성 고분자 등의 첨가물을 첨가할 수 있다.

가소제로는, 예를 들어, 유동 파라핀, 경질 유동 파라핀, 옥탄산세틸, 라우르산헥실, 미리스트산이소프로필, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 락트산미리스틸, 아디프산디옥틸, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필, 세바크산디옥틸, 아디프산디이소프로필, 숙신산디옥틸, 옥틸도데카놀, 헥실데카놀, 아몬드유, 올리브유, 동백유, 피마자유, 땅콩유, 박하유, l-멘톨, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

점착 부여 수지로는, 예를 들어, 로진, 수소 첨가 로진 글리세린 에스테르, 에스테르 검, 말레인화 로진 글리세린 에스테르, 테르펜 수지, 석유 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

충전제로는, 예를 들어, 산화아연, 산화알루미늄, 이산화티탄, 산화마그네슘, 산화철, 스테아르산아연, 탄산칼슘, 실리카 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

수용성·수팽윤성 고분자로는, 예를 들어, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올 (완전 비누화물), 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 포비돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼륨, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 잔탄검, 덱스트란, 덱스트린 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 폴리비닐알코올 (완전 비누화물), 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 포비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 바람직하다.

박리 라이너도 공지된 것을 사용하면 되고, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌·아세트산비닐 공중합체나 셀로판 등의 필름을 들 수 있다.

첩부제는 공지된 방법 (용매법, 핫 멜트법, 에멀션법 등) 에 기초하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 필수 성분, 감압성 점착제층 성분, 그리고 원하는 바에 따라 성분 (C), (D) 및 (E) 나 첨가물을 적당한 유기 용제에 침지시키고, 교반하며 균등하게 분산시켜 고체 (膏體) 액을 제조하고, 이것을 지지체 또는 박리 라이너에 전연하고, 용매를 휘산 건조시키고, 박리 라이너 또는 지지체를 첩합함으로써 제조할 수 있다. 또, 감압성 점착제층 성분을 전연기로 지지체 또는 박리 라이너에 전연, 도포한 후, 박리 라이너 또는 지지체를 첩합함으로써 제조할 수 있다.

성분 (A) 의 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙나트륨 등의 염 형태 인 경우, 경피 흡수성의 면에서, 감압성 점착제층에 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 살리실산, 아세트산 등의 카르복실산을 추가로 배합해도 된다.

성분 (A) 의 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙나트륨인 경우, 이것은 산성 조건하에서는 불안정하기 때문에, 에멀션법을 사용하여 첩부제를 제조하는 경우, 감압성 점착제층을 제조할 때에는, 그 제조 과정에 있어서 pH 를 6.5 ∼ 9 로 조정하는 것이 바람직하다.

또, 감압성 점착제로서 아크릴계 점착제를 사용하는 경우, 암페낙나트륨의 시간 경과적 안정성 향상의 면에서, 점착제층 중에 산화마그네슘을 첨가하는 것이 바람직하다. 이 경우, 산화마그네슘의 배합량은 암페낙나트륨의 당량 이하이면 된다.

본 발명의 첩부제에 있어서의 감압성 점착제층의 비율은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 첩부제 전체량에 대하여, 1 ∼ 70 질량％ 가 바람직하고, 10 ∼ 60 질량％ 가 보다 바람직하고, 25 ∼ 50 질량％ 가 특히 바람직하다.

감압성 점착제층 중의 성분 (A) 및 (B), 그리고 원하는 성분 (C), (D) 및 (E) 의 바람직한 함유량은 전술한 바와 같으며, 감압성 점착제층 중의 감압성 점착제의 함유량은 50 ∼ 99 질량％ 가 바람직하고, 60 ∼ 99 질량％ 가 보다 바람직하고, 70 ∼ 95 질량％ 가 특히 바람직하다.

〔액제〕

본 발명의 외용제의 제형이, 예를 들어 액제인 경우, 공지된 방법에 기초하여, 외용액제로서 사용할 수 있는 용매를 사용하여 제조하면 된다. 용매로는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 이소프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등의 다가 알코올, 물 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상에, 본 발명의 필수 성분을, 원하는 바에 따라 성분 (C), (D) 및 (E) 나 pH 조정제, 항산화제, 계면 활성제, 자외선 흡수제나 경피 흡수 촉진제 등의 첨가물을 적절히 첨가하여 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙나트륨인 경우, 이것은 산성 조건하에서는 불안정하기 때문에, 액제의 pH 를 6.5 ∼ 9 로 조정하는 것이 바람직하다.

〔각 성분의 비율〕

본 발명의 외용제에 있어서, 성분 (A) 및 (B), 그리고 원하는 성분 (C), (D) 및 (E) 의 각각의 함유량은 상기 서술한 바와 같지만, 각 성분의 함유량 상호의 관계로는, 상기 서술한 함유량의 범위 내에 있어서, 이하의 비율이 되는 것이 바람직하다.

즉, 성분 (B) 의 함유량의 성분 (A) 의 함유량 1 질량부에 대한 비율은 0.001 ∼ 20 질량부가 바람직하고, 0.005 ∼ 10 질량부가 보다 바람직하고, 0.001 ∼ 5 질량부가 특히 바람직하다.

또, 성분 (C) 의 함유량의 성분 (A) 의 함유량 1 질량부에 대한 비율은 0.01 ∼ 20 질량부가 바람직하고, 0.05 ∼ 15 질량부가 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 11 질량부가 특히 바람직하다.

나아가서는, 성분 (D) 의 함유량의 성분 (A) 의 함유량 1 질량부에 대한 비율은 0.01 ∼ 10 질량부가 바람직하고, 0.1 ∼ 9 질량부가 보다 바람직하고, 0.25 ∼ 8 질량부가 특히 바람직하다.

또, 성분 (E) 의 함유량의 성분 (A) 의 함유량 1 질량부에 대한 비율은 0.01 ∼ 20 질량부가 바람직하고, 0.05 ∼ 15 질량부가 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 10 질량부가 특히 바람직하다.

실시예

이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되어야 하는 것은 아니다.

실시예 1 첩부제

스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 (SIS5505P : JSR (주)) 30.0 g, 테르펜 수지 (YS 레진 PX1150N : 야스하라 케미컬 (주)) 24.0 g, 폴리부텐 (폴리부텐 3SH : 니치유 (주)) 20.0 g 및 경질 유동 파라핀 (하이콜 M72 : 카네다 (주)) 10.5 g 을 아세트산에틸 100.0 g 에 용해시켜, 점착제상을 얻었다.

암페낙나트륨 1.0 g 을 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 (NIKKOL BL-2 : 니혼 서팩턴트 공업 (주)) 5.0 g 에 첨가하고, 용해를 확인한 후, 디이소프로판올아민 (디이소프로판올아민 : 미츠이 화학 파인 (주)) 0.5 g, 올레일알코올 (NOVOL J : 크로다 재팬 (주)) 5.0 g 및 l-멘톨 (l-멘톨 (박하뇌) : 스즈키 박하 (주)) 4.0 g 을 첨가하고, 앞서 조제한 점착제상을 첨가하고 충분히 혼합하여 약액을 얻었다.

본 약액을 플라스터 제조 장치에 의해 실리콘 처리한 PET 필름 상에 전연하고, 고체가 식기 전에 지지체 (편물 : TV-105 : 니혼 바일린 (주)) 와 라미네이트하여, 암페낙나트륨 1 질량％ 배합 첩부제를 얻었다.

실시예 2 첩부제

경질 유동 파라핀을 10.0 g 으로 변경하고, 디이소프로판올아민을 1.0 g 으로 변경하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여, 암페낙나트륨 1 질량％ 배합 첩부제를 얻었다.

실시예 3 첩부제

경질 유동 파라핀을 9.5 g 으로 변경하고, 디이소프로판올아민을 1.5 g 으로 변경하는 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여, 암페낙나트륨 1 질량％ 배합 첩부제를 얻었다.

참고예 1

경질 유동 파라핀을 11.0 g 으로 변경하고, 디이소프로판올아민을 첨가하지 않은 것 이외에는, 실시예 1 과 동일하게 하여, 암페낙나트륨 1 질량％ 배합 첩부제를 얻었다.

실시예 4 ∼ 9 첩부제

표 1 에 기재된 배합 성분·배합량에 기초하여, 실시예 1 과 동일하게 첩부제를 제조하였다.

실시예 10 첩부제

스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체 (SIS5002 : JSR (주)) 13.0 g, 지환족 포화 탄화수소 수지 (아르콘 P-100 : 아라카와 화학 공업 (주)) 38.0 g, 폴리이소부틸렌 (하이몰 5H : 신니혼 석유 정제 (주)) 5.0 g 및 유동 파라핀 (하이콜 M352 : 카네다 (주)) 35.85 g 을 혼합한 후, 150 ℃ 에서 용해시켜, 점착제상을 얻었다.

암페낙나트륨 2.0 g 을 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 (NIKKOL BL-2 : 니혼 서팩턴트 공업 (주)) 1.0 g 에 첨가하고, 용해를 확인한 후, 디이소프로판올아민 (디이소프로판올아민 : 미츠이 화학 파인 (주)) 0.15 g, 디부틸하이드록시톨루엔 (요시녹스 BHT : (주) API 코포레이션) 0.5 g, 마크로골 400 (마크로골 400 : 니치유 (주)) 3.0 g, 올레일알코올 (NOVOL J : 크로다 재팬 (주)) 0.5 g 및 l-멘톨 (l-멘톨 (박하뇌) : 스즈키 박하 (주)) 1.0 g 을 첨가하고, 앞서 조제한 점착제상을 첨가하고 충분히 혼합하여 약액을 얻었다.

본 약액을 플라스터 제조 장치에 의해 실리콘 처리한 PET 필름 상에 전연하고, 고체가 식기 전에 지지체 (편물 : TV-105 : 니혼 바일린 (주)) 와 라미네이트하여, 암페낙나트륨 2 질량％ 배합 첩부제를 얻었다.

시험예 1

실시예 1 ∼ 3 및 참고예 1 에서 조제한 첩부제를 60 ℃ 에서 3 일간 및 1 주일 보존하고, 보존 후에 있어서의 암페낙의 잔존율을 HPLC 법에 의해 측정하였다. 결과를 표 2 에 나타냈다.

	60 ℃ 3 일간	60 ℃ 1 주일
참고예 1	89.2 ％	85.9 ％
실시예 1	96.5 ％	93.9 ％
실시예 2	98.7 ％	96.8 ％
실시예 3	101.1 ％	100.5 ％

표 2 로부터 알 수 있는 바와 같이, 유기 아민을 함유하는 첩부제는 외용제 중의 암페낙의 안정성이 향상되었다. 또, 유기 아민 농도에 의존적으로 암페낙의 안정성이 향상되는 것도 판명되었다.

시험예 2

실시예 2, 6 및 8 에서 조제한 첩부제의 경피 흡수성을 다음의 법에 의해 측정하였다.

첩부제를 도너로 하고, 마크로골 400/생리 식염수 (5/5) ＋ 도데실황산나트륨 0.01 ％ 용액을 리셉터 용액으로 하였다. 투과막은 Wistar 계 래트 (수컷, 8 주령) 의 복부 적출 피부를 사용하였다. 종형 확산 셀 (Frantz 셀) 의 투과부에, 피부의 각질면을 도너측으로 하여 고정시키고, 도너측에는 첩부제 (2 ㎝φ) 1 장을, 리셉터측에는 리셉터 용액 31 ㎖ 를 채웠다. 종형 확산 셀을 32 ℃ 로 유지하고, 투과 실험을 실시하였다. 실험 중에 있어서의 제제의 박리를 방지할 목적으로 스틸 볼 3 호 (7 개 : 7.3 g) 를 누름돌로서 얹었다. 또, 실험 중에 있어서의 수분 등의 증발을 방지할 목적으로, 샘플링 입구를 필름 (PARAFILM ; American National Can 사 제조) 으로 덮었다.

개시 2, 4, 6, 8 시간 후에 샘플링 입구로부터 리셉터 용액을 1 ㎖ 샘플링하고, 리셉터 용액 중의 약물 농도를 ODS 칼럼을 사용하여 HPLC 에 의해 정량하였다. 그 측정값으로부터 단위 면적당의 약물 투과량 (㎍/㎠) 을 산출하였다. 또, 4 ∼ 8 시간 후의 측정값으로부터 하기의 식으로 투과 계수 (㎝/h) 를 산출하였다. 그 결과를 표 3 에 나타냈다.

(투과 계수) ＝ 기울기 (4 ∼ 8 시간 후의 측정값)/(제제 중의 암페낙나트륨 농도)

시험예 3

실시예 2, 6 및 8 에서 얻어진 첩부제의 외관에 대해 평가하였다. 외관은 제조 직후의 고체의 색조에 대해 육안 관찰로 평가하였다. 그 결과를 표 3 에 나타냈다.

	8 시간 후 투과량 (㎍/㎠)	제조시 외관
실시예 2	6.8	담황색
실시예 6	25.1	담황색
실시예 8	44.6	담황색

표 3 으로부터 알 수 있는 바와 같이, 유기 아민을 배합한 본 발명의 외용제는 비스테로이드성 진통·항염증제의 농도에 의존하여 피부 투과성이 향상되고, 또 미관이 우수한 것임이 판명되었다.

Claims

다음의 성분 (A) 및 (B) 를 함유하는 외용제.
(A) 비스테로이드성 진통·항염증제
(B) 유기 아민
제 1 항에 있어서,
(B) 유기 아민이 알칸올아민인 외용제.
제 2 항에 있어서,
(B) 유기 아민이 디이소프로판올아민, 디에탄올아민, 염산트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 메글루민 및 모노에탄올아민으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 외용제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로, (C) 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및/또는 폴리옥시알킬렌알케닐에테르를 함유하는 외용제.
제 4 항에 있어서,
(C) 폴리옥시알킬렌알킬에테르 및 폴리옥시알킬렌알케닐에테르가 식 (1)
R-X-O-(AO)_n-H (1)
〔식 중, R 은 탄소수 1 ∼ 22 의 알킬기 또는 탄소수 2 ∼ 22 의 알케닐기를 나타내고, X 는 단결합 또는 페닐렌기를 나타내고, A 는 에틸렌기 또는 프로필렌기를 나타내고, n 은 2 ∼ 50 의 평균 부가 몰수를 나타낸다. n 개의 A 는 에틸렌기, 프로필렌기 중 어느 1 종이어도 되고 그들의 조합이어도 된다〕
로 나타내는 것인 외용제.
제 5 항에 있어서,
식 (1) 에 있어서의 n 이 2 ∼ 5 인 외용제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로, (D) 테르펜 및/또는 테르펜을 함유하는 정유를 함유하는 외용제.
제 7 항에 있어서,
(D) 테르펜이 이소보르네올, 이론, 오시멘, 카르베올, 카르보타나세톤, 카르보멘톤, 카르본, 카렌, 카론, 캄펜, 캠퍼, 게라니올, 시멘, 사비넨, 사프라날, 시클로시트랄, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬산, 시트로넬롤, 시네올, 실베스트렌, 트윌알코올, 투우존, 테르피네올, 테르피넨, 테르피놀렌, 트리시클렌, 네롤, 피넨, 피노캄페올, 피놀, 피페리테논, 펠란드랄, 펠란드렌, 펜첸, 펜칠알코올, 페릴릴알코올, 페릴릴알데히드, 보르네올, 미르센, 멘톨, 멘톤, 요놀, 요논, 리날로올 및 리모넨으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 외용제.
제 7 항에 있어서,
(D) 테르펜을 함유하는 정유가 아니스유, 일랑일랑유, 아이리스유, 회향유, 오렌지유, 카낭가유, 캐모마일유, 카주풋유, 캐러웨이유, 쿠베브유, 그레이프프루츠유, 계피유, 코리안더유, 사프란유, 산초유, 차조기유, 시트리오도라유, 시트로넬라유, 생강유, 카다몬유, 장뇌유, 진저 그라스유, 스피어민트유, 페퍼민트유, 제라늄유, 대회향유, 정향유, 테레빈유, 등피유, 네롤리유, 바질유, 박하유, 팔마로사유, 피멘토유, 페티그레인유, 베이유, 페니로얄유, 헤노포디유, 베르가못유, 보아 드 로즈유, 방장유, 마저럼유, 만다린유, 멜리사유, 유칼리유, 라임유, 라벤더유, 리나로에유, 레몬유, 레몬그라스유, 로즈유, 로즈메리유 및 로마 캐모마일유로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 외용제.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
추가로, (E) 고급 알코올을 함유하는 외용제.
제 10 항에 있어서,
(E) 고급 알코올이 탄소수 8 ∼ 22 의 포화 또는 불포화의 지방족 알코올인 외용제.
제 10 항에 있어서,
(E) 고급 알코올이 옥틸알코올, 노닐알코올, 데실알코올, 이소데실알코올, 운데실알코올, 라우릴알코올, 트리데실알코올, 미리스틸알코올, 펜타데실알코올, 세틸알코올, 헵타데실알코올, 스테아릴알코올, 이소스테아릴알코올, 올레일알코올, 리놀레일알코올, 노나데실알코올, 에이코실알코올, 베헤닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 외용제.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 비스테로이드성 진통·항염증제가 악타리트, 아세메타신, 암피록시캄, 암페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 에토돌락, 케토프로펜, 잘토프로펜, 디클로페낙, 술린닥, 셀레콕시브, 티아프로펜산, 테녹시캄, 나프록센, 피록시캄, 펠비낙, 프라노프로펜, 플루비프로펜, 메페남산, 메디콕시브, 멜록시캄, 모페졸락, 레페콕시브, 록소프로펜, 로벤자리트, 로르녹시캄, 및 이들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 외용제.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 비스테로이드성 진통·항염증제가 암페낙 또는 그 염인 외용제.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
제형이 액제, 겔제, 연고제, 크림제, 겔 크림제, 파프제, 첩부제, 리니멘트제, 로션제, 경피 흡수형 제제 또는 에어졸제인 외용제.