CN112972381B - 一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂的技术领域，具体涉及一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法。所述乳液包含晶型药物和液晶乳化剂。本发明的液晶包覆晶型药物载药乳液中存在类似人体皮肤角质层结构的层状液晶结构，同时其内部还存在晶型药物晶体结构。本发明的载药乳液克服了传统药物活性组分水溶性差、低生物膜通透性等缺点，具有高皮肤安全性、多重缓释特性、药物包载率近100％等优点，为具有更高的药物活性成分保留率、更好的制剂稳定性和更加有效的药物活性成分包载的高效载药乳液制剂的开发提供了新设计思路。

Description

一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂的技术领域。具体地说，本发明涉及一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法和应用。
背景技术
药物的水溶性差和上皮细胞的低通透性是影响人体对于药物吸收的两大关键因素。现已有研究表明，处于发现阶段的有高达60～70％的药物活性成分存在水溶性差的缺点，其中又有10～20％活性成分存在生物膜通透性差的问题，进而导致透皮吸收率低等问题。因此，如何采用制剂手段使这类药物分子具有足够的生物利用度对于改善实际临床应用过程中相应药物功效具有重要意义。与此同时，角质层，作为人体皮肤最外层结构，是与经皮给药类制剂直接接触的人体第一道生理屏障，它可通过防止水分蒸发而起到保湿锁水作用。当人体角质层层状结构变得无序时，会使得相应角质化过程异常，导致皮肤干燥。为了改善人体皮肤相关病症，减少皮肤的水分流失，保证皮肤的正常功能，人们对于加强皮肤屏障功能的相关制剂产品的需求日益增加。目前，现阶段依旧缺乏既可以改善药物活性组分API水溶性差，生物膜通透性差等问题也可以增加皮肤屏障功能的相关制剂类产品。
液晶(Liquid crystals,LCs)是一种既有液体特性(流动性)也有固体特性(有序晶体结构，光学各向异性)的自组装有序中间相结构。依据形成条件的差异，其可分为热致液晶和溶致液晶两大类。溶致液晶(Lyotropic liquid crystals,LLCs)主要是由两亲性分子溶解在溶剂中所形成的，并依据其水合或者溶剂化程度的不同而形成的自组装液晶结构，其主要分为层状相、六方相、立方相。在这当中层状相液晶因其具有油/液晶/水的特殊结构而近似于人体皮肤的油/角质层/水的结构而受到广泛关注，同时，该结构也使得相关制剂产品具有高稳定性，高效保湿效果，优异肤感和缓释活性成分的特点。
综上所述，开发新型含层状液晶结构的药物制剂对增强皮肤屏障功能和改善现阶段绝大多数药物活性组分API水溶性差，生物膜通透性差等问题是必要的，对于实际临床应用也具有一定的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用液晶乳化体系以增强皮肤屏障功能和改善药物活性组分API水溶性差，生物膜通透性差等问题的经皮给药药物制剂，从而改善目前晶型药物所存在的涂抹性肤感差、水溶性差、透皮吸收率低等不足之处。
基于上述研究，本发明提供了一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法。本发明的创新点主要为：一、基于特殊的类似人体皮肤角质层结构的层状液晶结构，既可以增强人体皮肤屏障功能，也可实现对于低生物相容性，水溶性差的药物活性成分的包载；二、可以通过调节油相组成及其含量占比而改变晶型药物在乳液内部是否结晶及具体晶体结构；三、本发明制备得到的液晶包覆晶型药物的载药乳液在药物缓释性能方面有着明显的提升，较常规乳液而言，其在药物缓释过程中增加了晶型药物的晶体溶解以及药物跨越层状液晶层释放的过程，实现了多重缓释效果。
本发明的技术方案如下：
一种液晶包覆晶型药物的载药乳液，所述液晶乳液包含下述重量份数的原料：
晶型药物 0.0001-2.5份
液晶乳化剂 1.0-5.0份
油脂 10.0-60.0份
增稠剂 0.1-0.5份
防腐剂 0.1-0.5份
纯化水加至 100.0份。
根据本发明所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，所述的液晶乳化剂包含卵磷脂类液晶乳化剂、蔗糖酯类乳化剂、糖苷类乳化剂、植物甾醇类和高级脂肪醇类乳化剂中的一种或几种。
根据本发明所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，所述的油脂组分为饱和肉豆蔻酸异丙酯(Isopropyl myristate,IPM)，棕榈酸异辛酯(2-Ethylhexyl palmitate,2EHP)，辛酸/癸酸甘油三酯(Caprylic/capric triglyceride,GTCC)，角鲨烷中的一种或多种。这些油相组分的基本作用如下：
1、饱和肉豆蔻酸异丙酯(IPM)是一种皮肤穿透促进剂，其被广泛应用于化妆品中，可起到保湿和滋润皮肤的作用，其可在渗入皮肤深处的同时，一并将制剂中的活性成分带入其中。
2、棕榈酸异辛酯(2EHP)是一种皮肤柔软剂，其皮肤渗透性强，同时具有较强的抑汗功效与皮肤亲和力，性能稳定。
3、辛酸/癸酸甘油三酯(GTCC)是一类高清爽无味油脂，与人体皮肤兼容性良好，可起到润滑和促使肌肤柔软的效果，同时也有一定过滤紫外光的功能。
4、角鲨烷是一类化学稳定性高，具有较好皮肤亲和性的动物油脂，其作为最接近人体皮脂的一类脂质，具有高度滋润性和保湿性，可抑制皮肤脂质的过氧化，增进细胞的新陈代谢，帮助修复破损细胞。
根据本发明所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，所述的增稠剂为卡波姆类增稠剂，需在体系中加入氢氧化钠溶液以调节体系酸碱性，其中卡波姆添加量与10％氢氧化钠溶液的比值为1：2。
本发明中的药物组分为常见药物活性分子(active pharmaceuticalingredient,API)中的晶型药物。所述的晶型药物进一步优选为酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬以及紫草素。
根据本发明所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，所述的防腐剂为水杨酸、苯基苯酚、苯氧乙醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇中的一种或几种；
根据本发明所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，所述的药物结晶可以通过调节油脂种类及相应含量占比而改变晶型药物在乳液内部是否结晶及其具体晶体结构。
在优选的实施例中，所述液晶包覆晶型药物的载药乳液，其所述的液晶乳化剂选择卵磷脂类液晶乳化剂(包括但不限于Nikkomulese LC(NIKKOL公司，日本)和Prolipid(ISP公司，美国))。卵磷脂作为细胞膜的主要成分，其拥有特殊的自组装两亲性结构，具体表现出自组装、乳化和润湿等特性，同时，其也具有优异的生物相容性，基于此已被广泛用于药物载体研究中。
在优选的实施例中，所述液晶包覆晶型药物的载药乳液，其所述的晶型药物为选用临床常用晶型消炎药物酮洛芬、布洛芬、氟比洛芬以及紫草素。其中具体实施例以酮洛芬药物作为药物模型，其作为一种人体中花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代谢的双重抑制剂，通过同时抑制环氧合酶(cyclooxygenase)和脂氧合酶(lipoxygenase)代谢途径的进行而起到优异的清热，止疼，抗炎效果，基于此而被临床上广泛使用。
在更加具体的实施例中，所述液晶包覆晶型药物的载药乳液，其包含下述重量份数的原料：
酮洛芬 0.4-1.8份
卵磷脂液晶乳化剂 1.0-5.0份
角鲨烷 15.0-60.0份
增稠剂 0.1-0.5份
防腐剂 0.1-0.5份
纯化水加至 100.0份。
更为优选的，所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，其包含下述重量份数的原料：
酮洛芬 1.2份
卵磷脂液晶乳化剂 3.0份
角鲨烷 45.0份
增稠剂 0.2份
防腐剂 0.5份
纯化水加至 100.0份。
本发明还提供一种所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液的制备方法，包括下述步骤：
1)称取一定量液晶乳化剂和油脂作为油相，并将其进行预热；
2)称取增稠剂若干加入纯化水中作为水相，并将其进行预热；
3)油相溶解后，均质水相，并在均质条件下直接加入油相；
4)将乳液在室温下搅拌降温；并向乳液中加入防腐剂，并继续搅拌至室温，封装即可。
本发明还提供了一种上述的液晶包覆晶型药物的载药乳液的生产方法，进一步，包含下述步骤：
(1)称取下述重量份数的原料，即油相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卵磷脂液晶乳化剂 1.0-5.0份
油脂 10.0-60.0份
酮洛芬药物 0.0001-2.5份
(2)称取下述重量份数原料，即水相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
增稠剂 0.1-0.5份
加纯化水至 100.0份
(3)当油水两相均溶解并且达到设定温度(依据油相组成设定)，开始均质水相，并在均质(均质速率需依据相应油水两相配比于6000-8000rpm范围内进行调节)条件下直接加入油相，均质5-8min；
(4)将乳液从恒温水浴锅中取出，在控制外界温度为25-28℃，转速为300-500rpm的条件下机械搅拌降温；在温度降至45-50℃时，向乳液中加入0.1-0.5份的防腐剂并且继续搅拌至室温，封装即可。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述述的载药乳液和任选的药学上可接受的载体。
本发明还提供一种所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液在制备药物组合物中的用途。
本发明所制备得到的载药层状液晶乳液与常规乳液相比，无论是在皮肤安全性、药物包载率以及药物活性成分缓释方面都有明显的提升，这主要归因于类似人体皮肤角质层的层状液晶结构和额外的晶型药物晶体溶解及其渗透跨膜的缓慢释放过程的共同结果。
本发明提供的一种液晶包覆晶型药物的载药乳液作为人体经皮给药药物载体，具体实施例可作为新型酮洛芬药物剂型，可增强皮肤屏障功能，改善酮洛芬药物水溶性差，细胞膜通透性差等缺点。同时，由于层状液晶载体的存在，该剂型也克服了常规乳液中晶型药物活性组分API释放过快的问题。此外，其内部晶型药物结晶的存在也进一步使其药物释放速率有所降低，上述各项的共同作用下起到在实际人体经皮给药过程中液晶载药乳液制剂中药物活性组分API缓慢释放和增强人体皮肤吸收的效果。
本发明液晶包覆晶型药物的载药乳液对比释放如图9示意图：本发明增强皮肤屏障功能、改善药物活性组分API水溶性差、生物膜通透性差和起到药物活性组分多重缓释效果主要是基于以下几方面原因：1.载药乳液中层状液晶结构层间存在丰富结合水，乳滴内部油性内核可以增溶水溶性差的药物活性组分API；2.实施例采用卵磷脂类液晶乳化剂，其中卵磷脂分子作为细胞膜的主要成分，其生物相容性优异，以之作为药物载体，可增加相关药物制剂的生物膜通透性；3.本发明制备得到的液晶包覆晶型药物的载药乳液在药物缓释性能方面有着明显的提升，较常规乳液而言，其在药物缓释过程中增加了晶型药物晶体溶解及药物跨越层状液晶层释放的过程，实现了多重缓释效果。
常规载药乳液产品中未含晶型药物结晶，在实际临床应用中，乳液产品中药物成分通常直接释放，而由于药物活性组分API通常存在水溶性差，细胞通透性低等不足，进而导致该类产品实际应用过程中其治疗效果较差。本发明所制备的液晶包覆晶型药物的载药乳液，其中不仅存在层状液晶结构，与此同时，其液晶结构内部还存在特殊的晶型药物结晶，这也使得本发明在实际药物释放过程中还增加了晶型药物晶体吸热溶解的过程，即其药物释放速率进一步降低，实现药物缓释的效果以更好的被人体所吸收。从图1-5可以观察到，实施例中酮洛芬药物以晶型药物晶体形式存在于乳剂之中，同时依据油相种类及占比不同，分别以针状、片状等不同晶型药物结晶形式存在，图11也显示了布洛芬药物、氟比洛芬药物和紫草素的相关载药层状液晶乳液偏光测试结果，其中也存在类似的液晶织构内晶型药物的特殊结构。
本发明的有益技术效果：
(1)本发明采用液晶乳化体系，其乳滴疏水内核中可以增溶包载水溶性差的药物活性成分，相关包载率近100％，改善药物活性组分API常见的水溶性差的缺点。
(2)液晶包覆晶型药物的载药乳液液晶结构中含有大量的结合水，具有优异的锁水保湿性能，同时类似人体皮肤角质层的层状液晶结构的存在使得载药乳液在使用过程中可以很好地在人体皮肤上铺展，具有高皮肤安全性，可增强人体皮肤屏障功能，克服药物活性组分API常见低生物膜通透性的不足。
(3)通过调节油脂种类以及相应含量占比能可控制的改变晶型药物在乳液内部的是否结晶及其晶体结构。
(4)通过可调控形成的晶型药物结晶内核/液晶/水相特殊结构，使得所制备的载药层状液晶乳液在药物缓释方面，与常规的液晶载药乳液相比，增加了药物晶体溶解的过程，使得所包覆药物得以更加缓慢地释放，而实现了药物活性组分“多重缓释”的目的，克服常规制剂类产品透皮吸收率低的缺点。
附图说明
图1为以IPM为油相的载药层状液晶乳液偏光测试结果。
图2为以2EHP为油相的载药层状液晶乳液偏光测试结果。
图3为以GTCC为油相的载药层状液晶乳液偏光测试结果。
图4为以角鲨烷为油相的载药层状液晶乳液偏光测试结果。
图5为不同角鲨烷与药物配比下的载药层状液晶乳液偏光测试结果。
图6为载药层状液晶乳液离心前后稳定性测试结果。
图7为载药层状液晶乳液45℃条件下高温测试结果(标尺为100μm)。
图8为含药物结晶的载药层状液晶乳液与空白层状液晶乳液的DSC测试结果。
图9为含药物结晶的载药层状液晶乳液与常规乳液的药物缓释测试结果。
图10为载药层状液晶乳液流变测试结果。
图11为不同晶型药物(布洛芬药物、氟比洛芬药物和紫草素)载药层状液晶乳液偏光测试结果。
图12为紫草素载药层状液晶乳液实际使用效果图。
具体实施方式
以下提供本发明一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法的具体实施方式。
【实施例1】
一种载药层状液晶乳液，包括下述重量份数的原料：
卵磷脂液晶乳化剂 1.0份
饱和肉豆蔻酸异丙酯 10.0份
酮洛芬药物 0.4份
卡波U21 0.2份
10％氢氧化钠 0.4份
1,2-己二醇 0.5份
纯化水 87.5份
上述配方的实施步骤为：
(1)称取下述重量份数的原料，即油相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卵磷脂液晶乳化剂 1.0份
饱和肉豆蔻酸异丙酯 10.0份
酮洛芬药物 0.4份
(2)称取下述重量份数原料，即水相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卡波U21 0.2份
加水至 100.0份
(3)当油水两相均溶解并且达到设定温度(依据油相组成设定)，开始均质水相，并在均质(均质速率需依据相应油水两相配比于6000-8000rpm范围内进行调节)条件下直接加入油相，均质5-8min；
(4)将乳液从恒温水浴锅中取出，在控制外界温度为25-28℃，转速为300-500rpm的条件下机械搅拌降温，同时加入0.4份10％氢氧化钠溶液；在温度降至45-50℃时，向乳液中加入0.5份1,2-己二醇并且继续搅拌至室温，封装即可。
制备得到的样品偏光测试结果如图1所示，体系中形成比较完整的液晶织构，粒度大小较为均一，且密度较高。
【实施例2】
同实施例1操作，仅改变油脂为棕榈酸异丙酯，制备得到载药层状液晶乳液，其偏光测试结果如图2所示。
【实施例3】
同实施例1操作，仅改变油脂为辛酸/癸酸甘油三酯，制备得到载药层状液晶乳液，其偏光测试结果如图3所示。
【实施例4】
同实施例1操作，仅改变油脂为角鲨烷，制备得到载药层状液晶乳液，其偏光测试结果如图4所示，测试发现以角鲨烷为油相时，液晶织构内部存在晶型药物结晶现象。
【实施例5-9】
基于实施例1-4的测试结果，我们选择实施例4中的角鲨烷作为体系油相，进行含晶型药物结晶的载药层状液晶乳液的制备及配方优化筛选，同实施例4操作一致，本实施例中改变油相(角鲨烷)和药物占比(见表1)，制备得到载药层状液晶乳液以及筛选相应乳液的最优配方配比，具体操作如下：
一种含药物结晶的载药层状液晶乳液，包括下述重量份数的原料：
卵磷脂液晶乳化剂 3.0份
角鲨烷 30.0-60.0份
酮洛芬药物 1.0-2.5份
卡波U21 0.2份
10％氢氧化钠 0.4份
1,2-己二醇 0.5份
纯化水加至 100.0份
上述配方的实施步骤为：
(1)称取下述重量份数的原料，即油相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卵磷脂液晶乳化剂 3.0份
角鲨烷 30.0-60.0份
酮洛芬药物 1.0-2.5份
(2)称取下述重量份数原料，即水相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卡波U21 0.2份
加水至 100.0份
(3)当油水两相均溶解并且达到设定温度(依据油相组成设定)，开始均质水相，并在均质(均质速率需依据相应油水两相配比于6000-8000rpm范围内进行调节)条件下直接加入油相，均质5-8min；
(4)将乳液从恒温水浴锅中取出，在控制外界温度为25-28℃，转速为300-500rpm的条件下机械搅拌降温，同时加入0.4份10％氢氧化钠溶液；在温度降至45-50℃时，向乳液中加入0.5份1,2-己二醇并且继续搅拌至室温，封装即可。
表1
Figure BDA0002996620390000091
注：传统乳液是为了说明问题而设计的对比配方，对比实施例。
其偏光测试结果如图5所示，上表实施例5-9记载的配比均出现乳滴内部晶型药物结晶现象，随着配方中药物组分和油相占比的改变，乳滴大小及分散度均有一定的影响，综合乳滴分散性、液晶数量、大小、结构完整度、密度分布等多方面综合考虑，选择较优配比下的含晶型药物结晶的载药层状液晶乳液(3乳45油1.2药物)进行乳液稳定性测试(图6)和高温稳定性测试(图7)，测试结果显示，相应乳液产品经过3000r/min离心0.5h后未出现分层现象，在高温45℃条件下储存1h内，仍旧存在较多完整液晶织构，内部药物晶体结构变得更加无序，说明该乳液产品在皮肤温度附近，液晶织构可以稳定的保存，而在进一步高温条件下，分子热运动加剧，破坏原本药物晶型结构中分子的有序排布，使得分子排列变得无序。后续对样品进行高温40℃放置3个月处理后，产品外观及产品恢复室温后的其中的液晶织构基本无变化，说明乳液制剂中液晶结构稳定性优良，且经过较长高温时间存放可保持原本性状。
此外，该配比下的载药层状液晶乳液也进一步进行了与空白液晶乳液之间的差示扫描量热分析测试(DSC)，以进一步确定晶型药物在乳滴内部的物理存在形态，测试结果如图8所示，从图中可以发现除43℃左右的液晶吸热峰以外，对于含晶型药物结晶的载药层状液晶乳液在63℃下还明显存在一吸热峰，推测为包载于液晶织构内部的酮洛芬药物结晶熔化所产生的，证明了酮洛芬药物在层状液晶乳液内部液晶织构中确实以晶型药物结晶形式存在。
【实施例10】
为了进一步确认所制备得药物制剂产品的缓释性能，选择上述配方优化中的最优配比实施例6(3乳45油1.2药物)平行制备了的含晶型药物结晶的载药层状液晶乳液(3乳45油1.2药物)、相同配比下以辛酸/癸酸甘油三酯为油相的载药层状液晶乳液(仅改变体系油相组分为辛酸/癸酸甘油三酯)、常规载药乳液(仅改变体系乳化剂组分为吐温20)的三种载药乳液，具体配方见下表2：
具体操作如下(以含晶型药物结晶层状液晶乳液的制备为例)：
一种含晶型药物结晶的载药层状液晶乳液，包括下述重量份数的原料：
卵磷脂液晶乳化剂 3.0份
角鲨烷 45.0份
酮洛芬药物 1.2份
卡波U21 0.2份
10％氢氧化钠 0.4份
1,2-己二醇 0.5份
纯化水加至 100.0份
上述配方的实施步骤为：
(1)称取下述重量份数的原料，即油相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卵磷脂液晶乳化剂 3.0份
角鲨烷 45.0份
酮洛芬药物1.2份
(2)称取下述重量份数原料，即水相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
卡波U21 0.2份
加水至 100.0份
(3)当油水两相均溶解并且达到设定温度(依据油相组成设定)，开始均质水相，并在均质(均质速率需依据相应油水两相配比于6000-8000rpm范围内进行调节)条件下直接加入油相，均质5-8min；
(4)将乳液从恒温水浴锅中取出，在控制外界温度为25-28℃，转速为300-500rpm的条件下机械搅拌降温，同时加入0.4份10％氢氧化钠溶液；在温度降至45-50℃时，向乳液中加入0.5份1,2-己二醇并且继续搅拌至室温，封装即可。
表2
Figure BDA0002996620390000111
采用体外透析法，对上述三种乳液进行载药乳液在37℃模拟人体生理温度条件下的累积释药量测试，每隔一定时间间隔测试相关乳液样品中药物释放量，以研究载药层状液晶乳液的释放动力学。具体体外药物缓释测试结果如下图9所示，通过对比发现，三种载药乳液的药物释放速率分布为常规乳液>无药物结晶液晶乳液>含药物结晶液晶乳液，这主要是由于液晶织构及晶型药物结晶的存在，常规乳液由于缺乏液晶结构，其中包载的药物直接释放，因此释放速率最快；而液晶乳液由于液晶结构的存在，药物增加了透过层状液晶层的步骤，其释放速率有所下降；而本发明所制备的产品在上述基础上增加了额外的药物晶体溶解及其渗透跨液晶层的缓慢释放过程，使得酮洛芬药物的释放速率进一步降低，而起到了药物活性组分“多重缓释”的效果。
上述本发明实施例得到的液晶包覆晶型药物的载药乳液，包覆药物活性组分为油溶性组分，成品中乳滴分散于水中，产品制备好后，体系中未出现药物活性组分沉淀和乳液分层现象，结合物质相似相容原理，基于该实验现象，本产品中药物活性组分包载率近100％。
在实际乳液应用过程中，人体皮肤上产品的肤感这一指标对其而言也非常重要，一般可以通过测试乳液的流变性能来进行乳液产品肤感分析，我们对载药液晶乳液产品进行了剪切流变测试，结果见附图10，测试结果显示乳液产品其具有明显的剪切稀化特性，粘度随着剪切力的增加而迅速下降，这说明其在一般储存条件下，因不受外界剪切力作用，粘度较高，利于实际保存和储运，而在实际产品应用过程中，随着手指摩擦剪切，产品粘度下降，易于在皮肤表面铺展，实际涂抹肤感良好。
基于实施例1-10，后续继续对晶型药物布洛芬、氟比洛芬和紫草素等临床常用外敷消炎药物进行了相同实施例的制备，发现均存在上述层状液晶内包覆晶型药物的特殊现象，具体如下图11所示，说明本发明相关实施例制备方法对于常用晶型药物具有普适性，均可增加皮肤屏障功能、改善药物活性组分API水溶性差、生物膜通透性差等问题。
对本发明进行了实际临床应用测试，其中所用的实施例所含药物活性组分为紫草素，紫草素具有抗炎、抗菌等作用，临床上已被广泛研究作为油剂治疗常见的皮炎，湿疹症状，基于此，我们也探究了本发明的紫草素载药层状液晶乳液对上述症状的作用研究，在做完基础的皮肤清洁后，取本发明所制备得紫草素载药层状液晶乳液适量涂抹于皮炎，湿疹患处至吸收，每天早晚各涂抹1次。
本发明乳液的实际使用效果如图12所示。从中可以看出，本发明的液晶包覆晶型药物的载药乳液具体实施例紫草素载药层状液晶乳液对皮炎、湿疹等症状能够起到一定的治疗效果，使用后相关皮炎、湿疹的症状均有改善。
上述事实例为本发明液晶包覆晶型药物的载药乳液的具体实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种液晶包覆晶型药物的载药乳液，其特征在于，所述液晶包覆晶型药物的载药乳液包含下述重量份的原料：
晶型药物 0.0001-2.5份
液晶乳化剂 1.0-5.0份
油脂 10.0-60.0份
增稠剂 0.1-0.5份
防腐剂 0.1-0.5份
纯化水加至100.0份；
所述油脂为角鲨烷，液晶乳化剂为卵磷脂液晶乳化剂；
其中，液晶乳化剂：油脂：晶型药物=3:30-60:1.2-2.4。
2.如权利要求1所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，其特征在于，所述的晶型药物为常见药物活性分子中的晶型药物，并可通过调节油脂种类及相应含量占比而改变晶型药物在乳液内部是否结晶及其具体晶体结构。
3.如权利要求1所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，其特征在于，所述的增稠剂为卡波姆类增稠剂，需要在体系中加入氢氧化钠溶液以调节体系pH，其中卡波姆的添加量与10%氢氧化钠的比值为1:2。
4.如权利要求1所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液，其特征在于，所述的防腐剂为水杨酸、苯基苯酚、苯氧乙醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇中的一种或几种。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-4中任一项所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液和任选的药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-4中任一项所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液在制备药物组合物中的用途。
7.如权利要求1-4中任一项所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液的制备方法，包括下述步骤：
1)称取一定量液晶乳化剂和油脂作为油相，并将其进行预热；
2) 称取增稠剂若干加入纯化水中作为水相，并将其进行预热；
3) 油相溶解后，均质水相，并在均质条件下直接加入油相；
4) 将乳液在室温下搅拌降温；并向乳液中加入防腐剂，并继续搅拌至室温，封装即可。
8.如权利要求1所述的液晶包覆晶型药物的载药乳液的制备方法，包括下述步骤：
（1）称取下述重量份数的原料，即油相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
液晶乳化剂 1.0-5.0份
油脂 10.0-60.0 份
晶型药物 0.0001-2.5份
（2）称取下述重量份数原料，即水相，并将其置于75-80℃的恒温水浴锅中预热；
增稠剂 0.1-0.5份
加纯化水至100.0份
（3）当油水两相均溶解并且达到设定温度后，开始均质水相，并在均质条件下直接加入油相，均质5-8min；
（4）将乳液从恒温水浴锅中取出，在控制外界温度为25-28℃，转速为300-500rpm的条件下机械搅拌降温；在温度降至45-50℃时，向乳液中加入0.1-0.5份的防腐剂并且继续搅拌至室温，封装即可。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114246990B (zh) * 2021-12-17 2022-12-27 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 一种载药介孔硅酸钙改性的pmma骨水泥的制备方法及其产品和应用
CN115381723B (zh) * 2022-08-15 2023-07-28 华东理工大学 一种水包油包多元醇的多重液晶乳液及其制备方法、应用
CN118355902A (zh) * 2023-01-19 2024-07-19 石河子大学 一种具有液晶结构的农药乳液及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003212716A (ja) * 2002-01-23 2003-07-30 Hifu Rinsho Yakuri Kenkyusho Kk 液晶型乳化組成物
CN101184475A (zh) * 2005-04-28 2008-05-21 独立行政法人科学技术振兴机构 经皮吸收促进剂
CN103705459A (zh) * 2012-09-29 2014-04-09 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂及其制备方法
JP2017190292A (ja) * 2016-04-12 2017-10-19 ポーラ化成工業株式会社 乳化組成物
CN107260568A (zh) * 2017-06-12 2017-10-20 广东三好科技有限公司 一种含有卵磷脂的液晶乳状液及其制备方法
CN109172526A (zh) * 2018-10-29 2019-01-11 山东师范大学 一种溶致液晶药物载体及制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003212716A (ja) * 2002-01-23 2003-07-30 Hifu Rinsho Yakuri Kenkyusho Kk 液晶型乳化組成物
CN101184475A (zh) * 2005-04-28 2008-05-21 独立行政法人科学技术振兴机构 经皮吸收促进剂
CN103705459A (zh) * 2012-09-29 2014-04-09 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂及其制备方法
JP2017190292A (ja) * 2016-04-12 2017-10-19 ポーラ化成工業株式会社 乳化組成物
CN107260568A (zh) * 2017-06-12 2017-10-20 广东三好科技有限公司 一种含有卵磷脂的液晶乳状液及其制备方法
CN109172526A (zh) * 2018-10-29 2019-01-11 山东师范大学 一种溶致液晶药物载体及制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A novel drug delivery system —— Drug crystallization encapsulated liquid crystal emulsion;Jiajie Hu et al.;《International Journal of Pharmaceutics》;20210813;第1-8页 *
Drug nanocrystallisation within liposomes;Tang Li et al.;《Journal of Controlled Release》;20181028;第288卷;第96-110页 *
Lecithin based lamellar liquid crystals as a physiologically acceptable dermal delivery system for ascorbyl palmitate;Mirjam Gosenca et al.;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;20130503;第114-122页 *

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