KR20080011302A - 경피 흡수 촉진제 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 과제는, 여러가지 활성 성분을 경피 흡수시키기 위한 경피 흡수 촉진제를 제공하는 것이다. 지금까지 외용 의약품이나 화장품의 기재(基材)로서 이용되어 온 리오트로픽 액정(lyotropic liquid crystal)을 유효 성분으로 하는 본 발명의 경피 흡수 촉진제에 의하면, 고분자 물질이나 수용성 물질의 경피 흡수성을 향상할 수 있다.
Description
본 발명은, 여러가지 활성 성분을 경피 흡수시키기 위한 경피 흡수 촉진제에 관한 것이다.
경피 투여는, 경구투여나 주사에 의한 투여와 비교해서 간편하고, 효력의 지속성이나 부작용 발현의 경감 등의 이점도 고려할 수 있는 점에서 뛰어난 투여 방법이다. 그러나, 경피 투여에 의해서 활성 성분을 체내에 침투시키기 위해서는, 활성 성분을 생체의 일차 배리어를 구성하는 피부를 투과시키지 않으면 안되기 때문에, 그 생물학적 이용능(약물이 혈류에 흡수되는 양)은 본래 낮은 것이다. 따라서, 활성 성분의 생물학적 이용능의 개선을 도모하기 위해서, 디프로필렌글리콜, 헥실렌글리콜, 이소파라핀, 라우릴황산나트륨, 라우릴알코올의 에틸렌옥사이드 부가물, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 탄산프로필, 피롤리돈카르본산나트륨, 요소, 유산, 유산나트륨, 레시틴, 디메틸술폭시드, 피롤리돈카르본산에스테르, 니코틴산에스테르, N-메틸프롤린에스테르, 올레인산콜레스테릴에스테르, 아민옥사이드 등을 경피 흡수 촉진제로서 외용제재에 배합하는 것이 행해진다.
본 발명자들은, 지금까지 활성 성분을 경피 흡수시키기 위한 연구 개발을 정 력적으로 행해 오고 있으며, 그 성과로서 각화 세포(케라티노사이트)의 분화·증식을 촉진시킴으로써 피부의 재생을 촉진시키는 작용을 가진 레티노인산을 나노미터 수준의 캡슐(나노 입자)에 봉입하여 피부 표면에 도포하는 것에 의해, 상기와 같은 경피 흡수 촉진제를 배합하지 않고 레티노인산을 효율적이고 서서히 경피 흡수시킬 수 있는 것을 발견하였다(비특허문헌 1 및 비특허 문헌 2).
비특허 문헌 1 : 경피 딜리버리를 위한 신규 나노테크놀로지, 야마구치 요코, Bio 벤처, 제4권, 제6호, 62페이지-64페이지, 2004년
비특허 문헌 2: Y.Yamaguchi, T.Nagasawa, N.Nakamura, M.Takenaga, M.Mizoguchi, S.Kawai, Y.Mizushima, R.Igarashi, Successful treatment of photo-damaged skin of nano-scale atRA particles using a novel transdermal delivery, 104, 29-40, 2005
[발명이 해결하고자 하는 과제]
상기의 레티노인산 봉입 나노 입자는, 레티노인산이 가진 피부에 대한 자극이 적고, 레티노인산을 경피 흡수시키는 방법으로서 임상 응용이 기대되는 바이지만, 여러가지 활성 성분을 경피 흡수시키기 위한 방법의 탐구는 의의가 있는 것이다.
따라서, 본 발명은, 여러가지 활성 성분을 경피 흡수시키기 위한 경피 흡수 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은, 상기의 점에 비추어 예의 검토를 거듭한 결과, 외용 의약품이나 화장품의 기재(基材)로서 공지인 리오트로픽 액정(lyotropic liquid crystal)(예를 들면 일본특허 제2547151호나 일본특허 제3459253호 등)이 여러가지 활성 성분에 대해서 경피 흡수 촉진 작용을 가지는 것을 발견하였다.
상기의 지견에 기초해서 이루어진 본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 청구항 1에 기재된 바와 같이, 리오트로픽 액정을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 2에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 1에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 리오트로픽 액정이 계면활성제 5중량%∼80중량%와 물 5중량%∼80중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 3에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 2에 기재된 경피 흡수 촉진제로서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제 및/또는 레시틴인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 4에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 3에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌알킬에테르(polyoxyethylene alkyl ether), 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester) 및 폴리옥시에틸렌 경화피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)로부터 선택되는 적어도 l개인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 5에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 2에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 리오트로픽 액정이 유분 1중량%∼80중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 6에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 5에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 유분이 스쿠알란(squalane)인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 7에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 2에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 리오트로픽 액정이 다가 알코올 1중량%∼55중량%를 더 포함하는 것인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 8에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 7에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 다가 알코올이 글리세린인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 9에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 2에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 리오트로픽 액정이 보조 계면활성제 0.01중량%∼10중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 10에 기재된 경피 흡수 촉진제는, 청구항 9에 기재된 경피 흡수 촉진제에 있어서, 보조 계면활성제가 콜레스테롤인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 경피 흡수 조성물은, 청구항 11에 기재된 바와 같이, 리오트로픽 액정에 활성 성분이 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 12에 기재된 경피 흡수 조성물은, 청구항 11에 기재된 경피 흡수 조성물에 있어서, 활성 성분이 유기 화합물, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA로부터 선택되는 적어도 1개인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 13에 기재된 경피 흡수 조성물은, 청구항 11에 기재된 경피 흡수 조성물에 있어서, 활성 성분이 분자량 1000 이상의 고분자 물질 또는 수용성 물질인 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 14에 기재된 경피 흡수 조성물은, 청구항 11에 기재된 경피 흡수 조성물에 있어서, 활성 성분이 2가 금속 무기산염 미립자의 내부에 봉입된 형태로 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 청구항 15에 기재된 경피 흡수 조성물은, 청구항 11에 기재된 경피 흡수 조성물에 있어서, 활성 성분이 리오트로픽 액정에 대해서 중량비로 0.01%∼50% 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 한다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 지금까지 외용 의약품이나 화장품의 기재로서 이용되어 온 리오트로픽 액정의 신규 의약 용도로서의 경피 흡수 촉진제가 제공되고, 본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 여러가지 활성 성분을 경피 흡수시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1에 있어서의 혈중 레티노인산 농도의 변화를 나타내는 그래프,
도 2는 실시예 2에 있어서의 4종류의 샘플을 각각 도포했을 때의 HB-EGF 생성량의 변화를 나타내는 그래프,
도 3은 실시예 3에 있어서의 4종류의 샘플을 각각 도포했을 때의 HB-EGF 생성량의 변화와 아무것도 도포하지 않은 피부의 HB-EGF 생성량을 나타내는 그래프,
도 4는 실시예 4에 있어서의 5종류의 샘플을 각각 도포했을 때의 피부의 단 면 사진과 아무것도 도포하지 않은 피부의 단면 사진,
도 5는 실시예 5에 있어서의 혈중 인슐린 농도의 변화를 나타내는 그래프,
도 6은 실시예 6에 있어서의 투여량에 대한 전체 혈중의 나이아신아미드(niacinamide) 비율의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 그래프,
도 7은 실시예 7에 있어서의 5종류의 샘플의 레티노인산의 잔존율의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 그래프,
도 8은 실시예 8에 있어서의 4종류의 샘플의 레티놀 팔미트산염의 잔존율의 시간경과에 따른 변화를 나타내는 그래프,
도 9는 실시예 9에 있어서의 SOD를 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 피부의 단면 사진,
도 10은 실시예 9에 있어서의 SOD를 물에 분산시킨 분산액을 도포한 피부의 단면 사진,
도 11은 실시예 9에 있어서 물만을 도포한 피부의 단면 사진,
도 12는 실시예 10에 있어서의 6종류의 샘플을 각각 도포했을 때의 피부의 단면 사진,
도 13은 실시예 11에 있어서의 FITC로 형광 표지된 올리고-DNA를 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 피부의 형광 단면 사진,
도 14는 실시예 11에 있어서의 FITC로 형광 표지한 올리고-DNA를 물에 분산시킨 분산액을 도포한 피부의 형광 단면 사진,
도 15는 실시예 12에 있어서의 FITC로 형광 표지한 덱스트란(분자량 4000)을 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 피부의 형광 단면 사진, 및
도 16은 실시예 13에 있어서의 FITC로 형광 표지한 덱스트란(분자량 70000)을 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 피부의 형광 단면 사진과 FITC로 형광 표지한덱스트란(동일)을 물에 분산시킨 분산액을 도포한 피부의 형광 단면 사진이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 리오트로픽 액정을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 것이다. 본 발명에 있어서의 리오트로픽 액정(lyotropic liquid crystal)이란, 계면활성제(분자내에 친수성 부분과 소수성(친유성) 부분을 가진 양 친매성 분자)와 물의 공존계에 있어서, 양자의 혼합 비율과 온도에 의해서 액정 상태(결정과 같이 그 분자 배열에 일정한 규칙성을 유지하면서 액체와 같은 유동성을 겸비한 상태)를 형성하는 것을 의미한다. 리오트로픽 액정은, 원리적으로는, 소수성 부분(알킬기 등의 소수성기)끼리를 서로 향하게 한 결정 구조를 취하는 고체상태의 계면활성제에 소정의 온도 범위에서 물을 첨가해 나가면, 해당 부분이 열운동에 의해 규칙성을 잃어 액체 상태가 되지만, 이번에는 친수성 부분이 수소결합에 의해 서로 작용하여 긴 주기를 유지하여 회합 구조(헥사고날 구조나 라멜라 구조 등)를 취하는 것으로 이해할 수 있다(필요하면「스즈키 토시유키, 액정, 제2권, 194-201페이지, 1998년」를 참조).
리오트로픽 액정의 구성 성분이 되는 계면활성제는, 물과의 공존계에 있어서, 물과의 혼합 비율과 온도에 의해서 액정 상태(특히 면간격이 10㎚∼800㎚의 주 기 구조가 바람직하다)를 형성할 수 있는 것이면 특별히 제한되는 것이 아니고, 비이온성 타입, 음이온성 타입, 양이온성 타입, 양성 타입 중의 어느 타입의 계면활성제여도 좋고, 또한, 레시틴(난황 레시틴이나 대두 레시틴 등)이나 사포닌 등의 천연 유래의 계면활성제여도 좋다. 계면활성제는 단일의 것을 단독으로 이용해도 좋고, 복수 종류를 혼합하여 이용해도 좋다.
비이온성 계면활성제로서는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬페놀에테르, 알킬글루코시드, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 자당지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 지방산알칸올아미드(fatty acid alkanolamide), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다. 음이온성 계면활성제로서는, 비누(지방산의 나트륨염이나 칼륨염 등), 알킬벤젠술폰산염(나트륨염 등), 고급 알코올황산에스테르염(나트륨염 등), 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염(나트륨염 등), α-술포지방산에스테르, α-올레핀술폰산염(나트륨염 등), 모노알킬인산에스테르염(나트륨염 등), 알칸술폰산염(나트륨염 등)등을 들 수 있다. 양이온성 계면활성제로서는, 알킬트리메틸암모늄염(클로라이드 등), 디알킬디메틸암모늄염(클로라이드 등), 알킬디메틸벤질암모늄염(클로라이드 등), 아민염(초산염이나 염산염 등)등을 들 수 있다. 양성 계면활성제로서는, 알킬아미노지방산염(나트륨염 등), 알킬베타인, 알킬아민옥시드 등을 들 수 있다. 리오트로픽 액정에서 차지하는 계면활성제의 비율은 5중량%∼80중량%가 바람직하고, 7중량%∼70중량%가 보다 바람직하며, 10중량%∼65중량%가 더 바람직하다. 계면활성제의 HLB값은 8이상이 바람직하고, 10이상이 보다 바람직하고, 12이상이 더 바람직하다.
리오트로픽 액정의 구성 성분이 되는 물로서는, 증류수 등을 이용할 수 있다. 물에는 물과 상용성이 있는 에탄올이나 이소프로판올 등의 유기용매가 포함되어 있어도 좋다. 리오트로픽 액정에서 차지하는 물의 비율은 5중량%∼80중량%가 바람직하고, 10중량%∼60중량%가 보다 바람직하며, 13중량%∼50중량%가 더 바람직하다.
리오트로픽 액정은, 계면활성제와 물 외에 유분을 포함해도 좋다. 유분을 포함함으로써 액정 구조는 각질층의 세포간 지질이 형성하는 라멜라 구조에 근사한 것이 되어, 피부 표면에 도포했을 때에 세포간 지질 구조의 상전이를 일으키기 쉽게 되고, 그 결과로서, 뛰어난 활성 성분에 대한 경피 흡수 촉진 작용을 발휘한다. 유분으로서는, 소맥배아유나 옥수수유나 해바라기유나 피마자유나 대두유 등의 식물유, 실리콘유, 이소프로필미리스테이트(isopropyl myristate)나 글리세릴 트리옥타노에이트(glyceryl trioctanoate)나 디에틸렌글리콜모노프로필렌 펜타에리스리톨에테르(diethylene glycol monopropylene pentaerythritol ether)나 펜타에리스리틸테트라옥타노에이트(pentaerythrityl tetraoctanoate) 등의 에스테르유, 스쿠알란, 스쿠알렌, 유동 파라핀, 폴리부텐 등을 들 수 있다. 유분은 단일의 것을 단독으로 이용해도 좋고, 복수 종류를 혼합하여 이용해도 좋다. 리오트로픽 액정에서 차지하는 유분의 비율은 1중량%∼80중량%가 바람직하고, 5중량%∼70중량%가 보다 바람직하며, 10중량%∼65중량%가 더 바람직하다.
또한, 리오트로픽 액정은, 다가 알코올을 포함해도 좋다. 다가 알코올을 포함함으로써 액정 구조의 형성 용이화(상영역의 확대)나 안정화를 도모할 수 있다. 다가 알코올로서는, 폴리에틸렌글리콜이나 폴리알킬렌글리콜 등의 폴리알킬렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-프로판디올, 2-부텐-1,4-디올, 펜탄-1,5-디올, 2,2-디메틸프로판-1,3-디올, 3-메틸펜탄-1,5-디올, 펜탄-1,2-디올, 2,2,4-트리메틸펜탄-1,3-디올, 2-메틸프로판-1,3-디올, 헥실렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 다가 알코올은 단일의 것을 단독으로 이용해도 좋고, 복수 종류를 혼합하여 이용해도 좋다. 리오트로픽 액정에서 차지하는 다가 알코올의 비율은 1중량%∼55중량%가 바람직하고, 3중량%∼52중량%가 보다 바람직하며, 5중량%∼50중량%가 더 바람직하다.
또한, 리오트로픽 액정은, 콜레스테롤 등을 보조 계면활성제로서 포함해도 좋다. 보조 계면활성제를 포함함으로써 다종 다양한 계면활성제를 이용했을 경우에도 계면막 곡율의 저감화를 도모할 수 있고, 따라서, 액정 구조의 형성 용이화나 안정화를 도모할 수 있다. 리오트로픽 액정에서 차지하는 보조 계면활성제의 비율은 0.01중량%∼10중량%가 바람직하다.
리오트로픽 액정은, 그 구성 성분이 되는 계면활성제나 물을, 소정의 온도에 있어서 소정의 비율로 혼합함으로써 조제할 수 있다. 필요에 따라서 구성 성분을 혼합전이나 혼합후에 일시적으로 가온하는 조작을 실시해도 좋다.
본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 활성 성분의 물리화학적 특성에 의존하지 않고, 여러가지 활성 성분을 경피 흡수시킬 수 있다. 여기서 '활성 성분'이란, 사람을 포함한 포유동물에 대해서 각종 질환의 예방이나 치료, 건강·미용의 유지나 개선을 도모하기 위한 약제가 될 수 있는 것을 의미하고, 구체적으로는, 비타민류, 프로스타글란딘(prostaglandin)류, 항암제, 성장 호르몬류, 각종 성장 인자, 백신 항원, 유용 단백질을 코드하는 유전자를 비롯하여, 유기 화합물, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA 등을 들 수 있다. 본 발명의 경피 흡수 촉진제에 대해서 특별히 언급해야 할 사항은, 분자량이 1000이상의 고분자 물질(분자량의 상한은 제한되는 것은 아니지만 예를 들면 50만∼100만이다)이나, 나이아신아미드(니코틴산아미드) 등의 수용성 물질(수용성 물질은 예를 들면 '물에 분산시켰을 때에 파장 450㎚에 있어서 투과도(1/흡광도)가 70%∼100%의 범위 내에 있고 외관 관찰에 있어서 거시적인 분리가 인정되지 않는 것'으로 정의할 수 있다)등의, 지금까지 피부를 투과시켜 체내에 침투시킬 수 없는, 또는, 곤란하다고 여겨져 왔던 성분의 경피 흡수를 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 지금까지 외용 의약품이나 화장품의 기재(基材)로서 이용되어 온 리오트로픽 액정을 유효 성분으로 하므로, 리오트로픽 액정에 활성 성분을 배합함으로써 경피 흡수 조성물로 제조 할 수 있다. 활성 성분의 배합량은, 리오트로픽 액정에 대해서 중량비로 예를 들면 0.01%∼50%이다. 예를 들면, 리오트로픽 액정에 케라티노사이트의 분화·증식 촉진 작용을 가진 물질, 멜라닌 색소 생성 억제 작용을 가진 물질, 각질층의 세포간 지질의 합성 촉진 작용을 가진 물질 등을 배합함으로써, 피부의 노화나 얼룩의 발생 등을 효과적으로 억제할 수 있는 피부 재생 촉진 조성물로 제조 할 수 있다. 여기서, 케라티노사이트의 분화·증식 촉진 작용을 가진 물질로서는, 레티날, 3-디히드로레티날, 레티노인산, 3-디히드로레티노인산, 레티노인산 유사물, 레티놀, 레티놀지방산에스테르, 3-디히드로 레티놀지방산에스테르 등을 들 수 있다. 멜라닌 색소 생성 억제 작용을 가진 물질로서는, 아스코르빈산글루코시드, 알부틴, 슈퍼 옥사이드·디스뮤타아제(SOD) 등을 들 수 있다. 각질층의 세포간 지질의 합성 촉진 작용을 가진 물질로서는, 나이아신아미드 등을 들 수 있다. 이들 물질은, 그 자체를 리오트로픽 액정에 균일 분산시켜 액정 구조의 상간에 넣어 배합해도 좋고, 2가 금속 무기산염 미립자, 예를 들면, 직경이 100㎚∼1000㎚의 탄산칼슘 미립자, 탄산마그네슘 미립자, 탄산아연 미립자, 인산칼슘 미립자, 인산마그네슘 미립자, 인산아연 미립자 등의 내부에 봉입하고(그 방법은 필요하면 국제 공개 제02/096396호 팸플릿을 참조), 이들 물질이 봉입된 미립자(나노 입자)를 리오트로픽 액정에 균일 분산시켜 액정 구조의 상간에 넣어 배합해도 좋다. 또한, 리오트로픽 액정의 면상(계면막)에 2가 금속 이온과 그 반대이온(counterion)을 흡착시켜 막의 점탄성(viscoelasticity)을 상승시킴으로써, 상간에 넣어진 물질의 물리화학적 안정성을 향상시킬 수 있다. 한편, 본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 미리 피부표면에 도포해 두고, 거기에 활성 성분을 나중에 첨가함으로써 경피 흡수시키도록 하여 이용할 수도 있다.
본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 그대로 외용 제재로서 피부 표면에 도포해도 좋고, 연고 기제나 크림 기제나 로션 기제에 분산시켜 피부 표면에 도포해도 좋다. 한편 제재로 만들때에는, 방부제나 보습제나 항산화제 등의 공지의 성분을 적절히 첨가해도 좋은 것은 물론이다.
실시예 1:
(공정 1)
표 1에 기재된 3종류의 처방으로 이루어진 활성 성분으로서 레티노인산(전체 트랜스체, 이하 동일)이 봉입된 나노 입자를 이하와 같이 하여 조제하였다.
비커에 레티노인산, 에탄올, 1N 수산화나트륨 수용액을 넣고, 레티노인산을 균일하게 용해시켰다. 계속해서, 글리세린과 카오 주식회사의 비이온성 계면활성제인 상품명:에멀겐(Emulgen) 2020G-HA(폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르)를 첨가하여, 약 10분간 교반하였다. 그 다음에, 증류수를 첨가하여 약 10분간 교반을 계속함으로써, 레티노인산과 비이온 계면활성제의 혼합 미셀을 얻었다. 그 후, 5M 염화마그네슘 수용액 또는 5M 염화칼슘 수용액을 첨가하여 약 1시간 교반을 계속하였다. 마지막으로, 1M 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 약 1시간 교반하여, 직경이 100㎚∼1000㎚의 탄산마그네슘 박막 또는 탄산칼슘 박막에 레티노인산이 봉입된 나노 입자를 얻었다.
처방 1 | 처방 2 | 처방 3 | |
레티노인산 | 140㎎ | 280㎎ | 560㎎ |
에탄올 | 400μL | 800μL | 1600μL |
1N산화나트륨수용액 | 560μL | 1120μL | 2240μL |
글리세린 | 5mL | 5mL | 5mL |
증류수 | 17.72mL | 16.76mL | 14.28mL |
비이온성 계면활성제 | 2mL | 2mL | 2mL |
5M의 MgCl2 또는 Cacl2의 수용액 | 46.5μL | 93μL | 186μL |
1M 탄산나트륨수용액 | 46.5μL | 93μL | 186μL |
(공정 2)
17mL의 증류수가 들어간 비커에 31mL의 글리세린을 첨가하여 이것을 균일하게 용해시켰다. 그 다음에, 28mL의 에멀겐 2020G-HA를 첨가하여 이것을 균일하게 분산시켰다. 이때, 액의 점성이 상승하므로, 그 현상을 각 원료의 균일 분산의 기준으로 하였다. 계속해서, 20mL의 스쿠알란을 첨가하여 이것을 균일하게 혼합한 후, 10mL의 스쿠알렌을 더 첨가하여 약 5분간 교반을 계속했다. 5mL의 스쿠알란을 더 첨가하여 교반을 계속하면, 액의 점성이 서서히 상승하여, 순간적으로 겔화하였다. 이 현상을 액정 형성의 기준으로 하였다. 그 후에도 몇 분간 교반을 계속하여 리오트로픽 액정(계면활성제 28.0중량%, 물 16.0중량%, 유분 25.0중량%, 다가 알코올 31.0중량%)을 얻었다. 이 리오트로픽 액정에 대해, 공정 1에서 얻은 나노 입자를, 레티노인산의 배합량이 리오트로픽 액정에 대해서 중량비로 0.1%(조성 1), 0.2%(조성 2), 0.4%(조성 3)가 되도록 배합하여, 레티노인산이 봉입된 나노 입자가 분해하는 경우 없이 균일 분산한 리오트로픽 액정을 얻었다. 한편 이상의 조작은, 모두 차광하에서 행하며, 비이온성 계면활성제는 약 60℃에서 융해시키고 나서 이용하였다(이하 동일).
Wistar 래트(연령 7주, 수컷)의 등 부위의 털을 깎고, 털을 깎은 부분을 미온수로 세정한 후, 2㎝×5㎝의 면적에, 상기의 조성 1의 레티오인산 봉입 나노입자를 배합한 리오트로픽 액정(레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자 배합 액정과 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자 배합 액정)을 각각 30㎎ 도포하여, 혈중 레티노인산 농도를 측정하였다. 또한, 비교예로서 동일한 투여량의 레티노인산을 피하 주사하여, 혈중 레티노인산 농도를 측정하였다. 또한, 레티노인산 봉입 나노 입자를 배합한 리오트로픽 액정 대신에, 레티노인산 봉입 나노 입자(레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자)를 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 바셀린과, 레티노인산 자체를 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 바셀린을 각각 도포하여, 혈중 레티노인산 농도를 측정했다. 결과를 도 1에 나타낸다. 한편 도 1의 (A)∼(E)는 이하와 같다.
(A) 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 결과
(B) 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 결과
(C) 레티노인산을 피하 주사한 결과
(D) 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 배합한 바셀린을 도포한 결과
(E) 레티노인산 자체를 배합한 바셀린을 도포한 결과
도 1로부터 명백하듯이, 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정 및 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우의 혈중 레티노인산 농도는, 레티노인산을 피하 주사했을 경우의 혈중 레티노인산 농도에 필적하기 때문에, 리오트로픽 액정에는 경피 흡수 촉진 작용이 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 2:
ddY 마우스(연령 7주, 수컷)의 등 부위의 털을 깎고, 털을 깎은 부분을 미온수로 세정한 후, 1.5㎝×1.5㎝의 면적에, 이하의 4종류의 샘플을 각각 30㎎ 도포하였다. 도포일부터 1일 후, 2일 후, 3일 후의 피부 재생 기능을 담당하는 HB-EGF(헤파린결합 표피성장인자(heparin-binding EGF-like growth factor))의 생성량의 변화를 측정함으로써(측정 방법의 상세한 내용은 필요하면 비특허 문헌 2를 참조), 각각의 레티노인산의 경피 흡수성에 대한 효과를 평가하였다. 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 명백하듯이, 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자 및 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 리오트로픽 액정에 배합했을 경우, 바셀린에 배합했을 경우와 비교해서, 도포일부터 2일 후와 3일 후의 HB-EGF 생성량이 많기 때문에, 리오트로픽 액정의 경피 흡수 촉진 작용에 의해서 레티노인산의 경피 흡수성이 향상한 것을 알 수 있었다.
(가) 실시예 1의 조성 1의 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정(Mg-atRA/액정)
(나) 실시예 1의 조성 1의 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정(Ca-atRA/액정)
(다) 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 바셀린(㎎-atRA/바셀린)
(라) 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 바셀린(Ca-atRA/바셀린)
실시예 3:
실시예 2와 동일하게 하여, 이하의 4종류의 샘플의 도포에 의한 HB-EGF의 생성량의 변화를 측정함으로써, 각각의 레티노인산의 경피 흡수성에 대한 효과를 평가하였다. 결과를 아무것도 도포하고 있지 않은 피부의 HB-EGF 생성량과 함께 도 3에 나타낸다. 도 3으로부터 명백하듯이, 리오트로픽 액정에 레티노인산을 배합함으로써, 그 배합 형태에 의하지 않고 레티노인산의 경피 흡수성이 향상하여, HB-EGF 생성량이 증가하였다. 또한, 리오트로픽액정 자체에도 HB-EGF 생성 증가 작용이 인정되어, 리오트로픽 액정이 피부 재생 촉진제의 유효 성분이 될 수 있는 것을 알 수 있었다.
(가) 실시예 1의 조성 1의 레티노인산 봉입 탄산 마그네슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정(Mg-atRA/액정)
(나) 실시예 1의 공정 1에서 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 조제할 때에 얻어진 레티노인산과 비이온 계면활성제의 혼합 미셀을 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 리오트로픽 액정(atRA 미셀/ 액정)
(다) 레티노인산 자체를 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 리오트로픽 액정(atRA/액정)
(라) 실시예 1의 공정 2에서 얻어진 리오트로픽 액정(액정만)
실시예 4:
멜라닌 색소 생성 세포를 가진 유색 몰모트(Weiser Maples, 연령 5주, 수컷)의 등 부위의 털을 깎고, 털을 깎은 부위를 미온수로 세정한 후, 2㎝×5㎝의 면적에, 이하의 5종류의 샘플을 30㎎ 도포하였다. UVA, UVB, UVA+UVB의 양쪽 어느 하나의 조사(irradiation)하에서 도포일부터 3일 후, 샘플을 도포한 부분의 피부를 채취하여, 절편을 포르말린으로 고정한 후, 파라핀에 파묻고, 멜라닌 색소를 검게 염색하여 나타내는 폰타나 매손법(Fontana-Masson method)으로 염색하여, 피부 재생 촉진 작용을 평가하였다. 각각의 샘플을 도포한 피부의 단면 사진을 아무것도 도포하지 않는 피부의 단면 사진과 함께 도 4에 나타낸다. 도 4로부터 명백하듯이, 각종 형태로 레티노인산을 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우 및 리오트로픽 액정 자체를 도포했을 경우에 있어서, 표피의 두꺼움이 인정되었다.
(가) 실시예 1의 조성 1의 레티노인산 봉입 탄산 마그네슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정(Mg-atRA/액정)
(나) 실시예 1의 공정 1에서 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 조제할 때에 얻어진 레티노인산과 비이온 계면활성제의 혼합 미셀을 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 리오트로픽 액정(atRA 미셀/액정)
(다) 레티노인산 자체를 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 리오트로픽 액정(atRA/액정)
(라) 실시예 1의 공정 2에서 얻어진 리오트로픽 액정(액정만)
(마) 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 실시예 1의 조성 1의 액정과 레티노인산의 배합량이 같아지도록 배합한 바셀린(Mg-atRA/바셀린)
실시예 5:
인슐린을 0.5%, 1%, 3%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정(리오트로픽 액정 자체는 실시예 1의 공정 2에서 얻어진 것)을 조제하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 혈중 인슐린 농도를 측정하였다. 또한, 비교예로서 인슐린을 0.2㎎/200μL 피하 주사하여, 혈중 인슐린 농도를 측정하였다. 결과를 도 5에 나타낸다. 한편, 도 5의 (A)∼(D)는 이하와 같다.
(A) 인슐린을 0.5%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 결과
(B) 인슐린을 1%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 결과
(C) 인슐린을 3%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 도포한 결과
(D) 인슐린을 0.2㎎/200μL 피하 주사한 결과
도 5로부터 명백하듯이, 인슐린을 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우의 초기의 혈중 인슐린 농도는, 인슐린을 피하 주사했을 경우의 초기의 혈중 인슐린 농도에는 미치지 않지만, 그 후, 인슐린을 피하 주사했을 경우에는 혈중 인슐린 농도는 급격하게 감소하는데 비하여, 인슐린을 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우에는 혈중 인슐린 농도는 비교적 높게 유지되었다. 이 결과로부터, 인슐린을 리오트로픽 액정에 배합함으로써, 인슐린을 서서히 경피 흡수시킬 수 있는 것을 알 수 있었다.
실시예 6:
Wistar 래트(연령 7주, 수컷)의 등 부위의 털을 깎고, 털을 깎은 부위을 미온수로 세정한 후, 2㎝×2㎝의 면적에, (A) 14C 나이아신아미드를 2%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정(리오트로픽 액정 자체는 실시예 1의 공정 2에서 얻어진 것), (B) 14C 나이아신아미드를 2%의 비율(중량비)로 배합한 수성 겔(카르복시비닐폴리머, 닛코케미컬즈 주식회사의 상품명 '카보폴(Carbopol)')의 2종류의 샘플을, 30㎎ 도포하였다. 도포하고 나서 15분후∼6시간 후에 채혈하여, 혈액 200μL에 포함되는 14C의 방사 활성을 측정함으로써, 투여량에 대한 전체 혈중의 나이아신아미드의 비율(%)을 산출하였다. 결과를 도 6에 나타낸다. 도 6으로부터 명백하듯이, 나이아신아미드를 리오트로픽 액정에 배합함으로써, 나이아신아미드가 혈중에 받아들여지기 쉬워지는 것, 그 혈중농도는 장시간에 걸쳐서 비교적 높게 유지되는 것을 알 수 있었다. 이상의 결과는, 나이아신아미드는 수용성 물질이므로, 통상, 경피 흡수시키는 것이 매우 곤란한 물질이지만, 리오트로픽 액정의 경피 흡수 촉진 작용에 의해서 피부 표면으로부터 침투하여, 진피내의 모세혈관을 통해서 혈중으로 흡수된 것으로 생각할 수 있었다.
실시예 7:
이하의 5종류의 샘플을 40℃에서 보존했을 경우의, 레티노인산의 잔존율의 시간경과에 따른 변화를 조사하였다. 결과를 도 7에 나타낸다. 도 7로부터 명백하듯이, 레티노인산 봉입 2가 금속 무기산염 미립자를 리오트로픽 액정에 배합함으로써, 조제후 60일 경과한 시점에서도 레티노인산은 안정적으로 잔존하는 것을 알 수 있었다.
(A) 레티노인산 봉입 탄산 아연 미립자를 레티노인산의 배합량이 리오트로픽 액정에 대해서 중량비로 0.1%가 되도록 배합한 리오트로픽 액정
(B) 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 동일하게 배합한 리오트로픽 액정
(C) 레티노인산 봉입 인산 칼슘 미립자를 동일하게 배합한 리오트로픽 액정
(D) 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 동일하게 배합한 리오트로픽 액정
(E) 레티노인산 자체를 레티노인산의 배합량이 리오트로픽 액정에 대해서 중량비로 0.1%가 되도록 배합한 바셀린
주: (B)의 샘플은 실시예 1의 조성 1의 레티노인산 봉입 탄산칼슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정에 상당하고, (D)의 샘플은 실시예 1의 조성 1의 레티노인산 봉입 탄산마그네슘 미립자를 배합한 리오트로픽 액정에 상당한다. (A)와 (C)의 샘플은 (B)와 (D)의 샘플의 조제 방법에 준하여 조제하였다.
실시예 8:
이하의 4종류의 샘플을 40℃에서 보존했을 경우의, 레티놀 팔미트산염의 잔존율의 시간경과에 따른 변화를 조사하였다. 결과를 도 8에 나타낸다. 도 8로부터 명백하듯이, 레티놀 팔미트산염을 리오트로픽 액정에 배합함으로써, 조제후 30일 경과한 시점에서도 레티놀 팔미트산염은 안정적으로 잔존하는 것을 알 수 있었다.
(A) 레티놀 팔미트산염을 0.1%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정(리오트로픽 액정 자체는 실시예 1의 공정 2에서 얻어진 것)
(B) 레티놀 팔미트산염의 0.1%(w/w) 에탄올 용액
(C) (B)의 에탄올 용액에 산화 방지제(BHT)를 첨가한 에탄올 용액
(D) 실시예 1의 공정 1의 레티노인산이 봉입된 나노 입자의 조제 방법에 준하여 조제한 레티놀 팔미트산염이 봉입된 나노 입자(레티놀 팔미트산염 함량 0.1중량%)
실시예 9:
멜라닌 색소 생성 세포를 가진 유색 몰모트(Weiser Maples, 연령 5주, 수컷)의 등 부위의 털을 깎고, 털을 깎은 부위를 미온수로 세정한 후, 1.5㎝×1.5㎝의 면적에, 멜라닌 색소 생성 억제 작용을 가진 SOD(분자량 32000)를 0.1%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 30㎎ 도포하여, 실시예 4에 기재된 방법으로 표피에 대한 영향을 조사하였다. 피부의 단면 사진(폰타나 매손 염색)을 도 9에 나타낸다. 또한, SOD를 0.1%의 비율(중량비)로 물에 분산시킨 분산액을 30μL 도포했을 경우의 피부의 단면 사진(폰타나 매손 염색)을 도 10에, 물만을 30μL 도포했을 경우의 피부의 단면 사진(폰타나 매손 염색)을 도 11에 나타낸다. 도 9∼도 11로부터 명백하듯이, SOD를 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우, SOD를 물에 분산시킨 분산액이나 물만을 도포했을 경우와 비교하여, 표피 내의 멜라닌 색소량이 현저하게 감소하였다(검은색의 점이나 면적이 적은 것으로 판정). 이것은 SOD가 각질층을 투과하여 표피 내에 도달했기 때문으로 생각할 수 있었다. 한편 SOD를 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우에 인정되는 표피의 두꺼움은, 리오트로픽 액정 자체의 피부 재생 촉진 작용에 의한 것이라고 생각할 수 있었다.
실시예 10:
실시예 9와 동일하게 하여, 이하의 6종류의 샘플의 표피에 대한 영향을 조사하였다. 피부의 단면 사진(폰타나 매손 염색)을 도 12에 나타낸다. 도 12로부터 명백하듯이, 멜라닌 색소 생성 억제 작용을 가진 알부틴을 리오트로픽 액정에 배합하여 도포함으로써, 표피 내의 멜라닌 색소량이 현저하게 감소하였다. 또한, 리오트로픽 액정만을 도포했을 경우에도 표피의 두꺼움이 인정되었기 때문에, 리오트로픽 액정 자체에 피부 재생 촉진 작용이 있는 것이 확인되었다.
(가) α-알부틴(분자량 272, 에자키글리코 주식회사(Ezaki Glico Co., Ltd.))을 2%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정
(나) β-알부틴(분자량 272, 주식회사 하야시바라(Hayashibara Co., Ltd.))을 2%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정
(다) 리오트로픽 액정만
(라) α-알부틴을 2%의 비율(중량비)로 물에 분산시킨 분산액
(마) β-알부틴을 2%의 비율(중량비)로 물에 분산시킨 분산액
(바) 물만
실시예 11:
ddY 마우스(연령 7주, 수컷)의 등 부위의 털을 깎고, 털을 깎은 부위를 미온수로 세정한 후, 1.5㎝×1.5㎝의 면적에, 플루오레세인 이소티오시아네이트(fluorescein isothiocyanate)(FITC)로 형광 표지한 올리고-DNA(분자량 8899)를 2%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 30㎎ 도포하였다. 도포하고 나서 2시간 후, 샘플을 도포한 부분의 피부를 채취하여, 동결 절편을 조제하여 형광 관찰을 실시하였다. 피부의 형광 단면 사진을 도 13에 나타낸다. 또한, FITC로 형광 표지한 올리고-DNA를 2%의 비율(중량비)로 물에 분산시킨 분산액을 30μL 도포했을 경우의 피부의 형광 단면 사진을 도 14에 나타낸다. 도 13과 도 14로부터 명백하듯이, 올리고-DNA는 리오트로픽 액정에 배합하여 도포됨으로써, 도포하고 나서 2시간 후에 표피 내에 침투하였다.
실시예 12:
실시예 11과 동일하게 하여, FITC로 형광 표지한 덱스트란(분자량 4000)을 5%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우의 피부 투과성을 조사하였다. 피부의 형광 단면 사진을 도 15에 나타낸다. 도 15로부터 명백하듯이, 덱스트란은 리오트로픽 액정에 배합하여 도포됨으로써, 15분후에는 표피 내에 침투하고, 시간이 지남에 따라 보다 내부에 침투하였다.
실시예 13:
실시예 11과 동일하게 하여, FITC로 형광 표지한 덱스트란(분자량 70000)을 5%의 비율(중량비)로 배합한 리오트로픽 액정을 도포했을 경우의 피부 투과성을 조사하였다. 또한, FITC로 형광 표지한 덱스트란(동일)을 5%의 비율(중량비)로 물에 분산시킨 분산액을 30μL 도포했을 경우의 피부 투과성도 조사하였다. 각각의 피부의 형광 단면 사진을 도 16에 나타낸다. 도 16으로부터 명백하듯이, 덱스트란은 리오트로픽 액정에 배합하여 도포됨으로써, 15분후에는 표피 내에 침투하고, 시간이 지남에 따라 보다 내부에 침투하였다.
실시예 14:
스쿠알란 16.819중량%, 대두 레시틴 8.931중량%, 콜레스테롤 4.466중량%, POE(60) 경화 피마자유 15.026중량%, 글리세린 38.897중량%, 증류수 15.860중량%로 이루어지는 리오트로픽 액정을 조제하였다. 이 리오트로픽 액정을 미리 피부 표면에 도포해 두고, 거기에 레티노인산을 나중에 첨가함으로써, 레티노인산의 경피 흡수성을 향상시킬 수 있었다.
제재예 1:
실시예 14의 리오트로픽 액정에 시중에 판매되는 방부제를 첨가하여 제재화하였다.
제재예 2:
실시예 14의 리오트로픽 액정을 자가(自家) 조제한 로션 기제(유액)에 배합하여, 시판의 방부제를 첨가하여 로션제로 제재화하였다. 로션 기제는, 대두 레시틴, 콜레스테롤, PEG4000, 환상 실리콘, 카보폴(고분자 겔화제), 켈트롤(Keltrol)(고분자 겔르화제), 증류수를 혼합하여 유화함으로써 조제하였다.
본 발명은, 지금까지 외용 의약품이나 화장품의 기재(基材)로서 이용되어 온 리오트로픽 액정의 신규 의약 용도로서의 경피 흡수 촉진제를 제공할 수 있는 점에서 산업상의 이용 가능성을 가진다.
Claims (15)
- 리오트로픽 액정(lyotropic liquid crystal)을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 1 항에 있어서, 리오트로픽 액정이 계면활성제 5중량%∼80중량%와 물 5중량%∼80중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 2 항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제 및/또는 레시틴인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 3 항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌알킬에테르(polyoxyethylene alkyl ether), 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 경화피마자유(polyoxyethylene hydrogenated castor oil)로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 2 항에 있어서, 리오트로픽액정이 유분 1중량%∼80중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 5 항에 있어서, 유분이 스쿠알란(squalane)인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 2 항에 있어서, 리오트로픽 액정이 다가 알코올 1중량%∼55중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 7 항에 있어서, 다가 알코올이 글리세린인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 2 항에 있어서, 리오트로픽 액정이 보조 계면활성제 0.01중량%∼10중량%를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 제 9 항에 있어서, 보조 계면활성제가 콜레스테롤인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 촉진제.
- 리오트로픽 액정에 활성 성분이 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 활성 성분이 유기 화합물, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클 레오티드, DNA, RNA로부터 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 활성 성분은 분자량이 1000 이상의 고분자 물질 또는 수용성 물질인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 활성 성분은 2가 금속 무기산염 미립자의 내부에 봉입된 형태로 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 활성 성분이 리오트로픽 액정에 대해서 중량비로 0.01%∼50% 배합되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 조성물.
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