JP5142989B2 - 脂質とスチレン及びマレイン酸の共重合体とを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、疎水性物質の可溶化に、特に化粧品又は医薬の分野において有用な疎水性活性薬剤の可溶化に、並びにペプチド及びタンパク質の、これらの構造及びこれらのその他の物質との相互作用の研究のための可溶化に有用な組成物に関する。
スチレン/無水マレイン酸又は対応するマレイン酸の酸加水分解生成物及び半エステルは、コーティングとしての使用を含む産業上及び家庭での適用に、並びに乳化剤及び分散剤の目的のために、広く使用されてきたが、これらの重合体は、個人看護及び生物医学的製品における適用が制限されてきた。
油溶性活性薬剤を高濃度で水性媒体に組み込むことができると共に、同時に生じる溶液を通る光の通過を中断させない、すなわち実質的に透明なままの、十分小さな巨大分子複合体を形成することができる安定な非刺激性の製剤化の補助を行うことが明らかに必要である。
(i)より安定であり
(ii)より刺激が少なくなり
(iii)より多くの活性薬剤を充填することができ
(iv)油溶性活性薬剤を実質的に透明な水溶液として製剤化することができ
(v)皮膚を介した浸透の増強が容易になり
(vi)膜タンパク質及び/又はペプチドを、天然の膜を綿密に模倣する環境において可溶化することができる。
また、本発明に従って、脂質とスチレン及びマレイン酸の共重合体とを含む組成物であって、スチレン対マレイン酸単量体単位の比は、1:1よりも大きく、重合体及び脂質は、巨大分子集合体の形態である、組成物が提供される。このような組成物は、本発明の組成物の例である。
本発明に有用な加水分解されたスチレン/無水マレイン酸共重合体は、交互ではなく、すなわちスチレン及びマレイン酸残基が交互の関係に配置されない。
多数のスチレン/無水マレイン酸共重合体半エステルが市販されている。これらのエステルを本発明に使用するために加水分解してもよい。このような半エステルは、SMA1440、SMAI 7352、SMA2625、SMA3840及びSMA3190として知られるSartomer Inc.製品を含む。
本発明の一つの実施態様において、スチレン及びマレイン酸(又はその塩)の共重合体は、4,500〜12,000の範囲の平均分子量を有し、かつ約2:1、3:1又は4:1、特に約2:1又は約3:1のスチレン対マレイン酸の比を有する。
本発明の一つの実施態様において、重合体及び脂質巨大分子集合体は、6.5〜7.5の間のpHにて水溶液中で安定である(例えば、体に対する一般的適用のための典型的製剤に使用するために適切)。
本発明の一つの実施態様において、重合体及び脂質巨大分子集合体は、7.1〜7.8の間、特に7.3〜7.6の間のpHにて水溶液中で安定である(例えば、眼に対する適用のための典型的な製剤に使用するために適切)。
本発明の一つの実施態様において、脂質は、単一の純粋成分である。
本発明の一つの実施態様において、脂質は、成分の混合物である。
1つの適切な脂質抽出物は、ダイズに由来し:少なくとも92%のホスファチジルコリン、最大3%のリゾホスファチジルコリン及び最大2%の油を含み;そのうちのアシル鎖の14〜20%は、パルミチルであり、3〜5%は、ステアリルであり、8〜12%は、オレイン酸であり、62〜66%はリノール酸であり、及び6〜8%は、リノレン酸である。第2の適切な脂質抽出物は、ダイズに由来し:少なくとも90%の水素付加されたホスファチジルコリン、最大4%の水素付加されたリゾホスファチジルコリン及び最大2%の油及びトリグリセリドを含み;そのうちのアシル鎖の少なくとも80%は、ステアリルであり、及び少なくとも10%は、パルミチルである。
比較的低い相転移温度を有する脂質(純粋脂質又は脂質混合物)を利用すると、加熱のない場合の本発明の組成物の製造が容易になり得るので、これが望ましい。
化粧品として、及び医薬としての適用のためには、典型的には脂質(例えば、純粋脂質又は脂質混合物)は、適宜、化粧品として及び/又は医薬としての適用に使用するために承認されたものである。
本発明に使用するための特定の純粋脂質又は脂質混合物の適合性は、本明細書に提供されるガイダンスに基づいて、当業者によるルーチン試験によって決定されるであろう。
高リゾ-PC含量をもとから含む脂質混合物(脂質抽出物など)は、一般に共界面活性物質として更にリゾ-PCの添加から多大な利益を得ることはない。従って、共界面活性物質の必要は、リゾ-PCの十分な量をもとから含む脂質混合物を選択することにより、簡単に回避することができる。
本発明のその他の組成物は、1:1を超えるスチレン対マレイン酸単量体の比を有するスチレン/マレイン酸共重合体の溶液を、脂質を含む水性エマルションと混合すること、必要に応じて、重合体/脂質巨大分子集合体を形成するように、生じる混合物のpHを調整することによって適切に調製してもよい。
共界面活性物質は、存在するときには、典型的には水性エマルションの形成の前に脂質と混合されるであろう。
(i)スチレン及びマレイン酸の共重合体の水溶液を調製する工程であって、スチレン及びマレイン酸の共重合体は、交互ではない工程;
(ii)水性脂質エマルションを調製する工程;
(iii)水性脂質エマルション及び共重合体の水溶液を混合する工程;
(iv)必要に応じて、重合体/脂質巨大分子集合体が形成するように混合物のpHを調整する工程、
を含む方法が提供される。
望ましい場合、更に水を除去する任意の工程を行ってもよい。
(i)スチレン及びマレイン酸の共重合体の水溶液を調製する工程であって、スチレン対マレイン酸単量体単位の比は、1:1よりも大きい工程;
(ii)水性脂質エマルションを調製する工程;
(iii)共重合体の水性脂質エマルション及び水溶液を混合する工程;
(iv)必要に応じて、重合体/脂質巨大分子集合体が形成するように混合物のpHを調整する工程、
を含む方法が提供される。
望ましい場合、更に水を除去する任意の工程を行ってもよい。
水は、減圧下での回転蒸発及び高温度(例えば、65〜75℃)にてなどのその他の手段によって除去してもよい。
本発明の組成物の1つの使用は、可溶化剤としてのものである。
乏しい水溶解度を示す多数の活性薬剤は、トリテルペノイド又はステロイド核周辺に基づいている。これらの薬剤の多くは、強力な生物活性を有し、化粧品及び医薬に広く使用されている。
セラミド(例えば、セラミドIIIA)を含む内因性皮膚脂質は、乏しい水溶解度を有し、皮膚モイスチャライザー及び白化薬として有用である。Sederma、FranceからのセラミドHO3などの、その他のセラミドには、セラミドIIIB及び合成セラミドを含む。
抗菌性活性薬剤には:エリスロマイシン、ネオマイシン(例えば、サルフェートとして)などの抗菌性物質;シクロピロックスオラミン、ピロクトンオラミン(これらのそれぞれが、ピリドン抗真菌薬の例である)、クロトリマゾール、フルコナゾール、エコナゾール、ケタコナゾール及びニスタチン(特に、ピロクトンオラミン、クロトリマゾール、ケタコナゾール及びニスタチン)などの抗真菌薬を含む。
Sabinsa Corporation USAからのコスモペリン(登録商標)は、油溶性透過増強剤である。
油溶性抗酸化剤は、Whyte Chemicals UKからのNDGA(ノルジヒドログアヤレト酸)である。
活性薬剤のなおさらなる種類には、メラロイコール(melaleucole)油及びハッカ油を含む精油、並びにArriva Fragrances(UK)によって供給されるユニセックスブーケ(Unisex Bouquet)(AFL-3607/A)、アプリコサル(Apricosal)(AFL-3607/E)及びFougere(AFL-3607/D)を含む芳香剤がある。
活性薬剤のもう一つの種類には、色素がある。
本発明の組成物と組み合わせても、及び可溶化してもよい活性薬剤の量は、典型的には重合体の重量の0.001〜50%及び脂質の範囲、特に0.001〜25%(例えば、5〜20%)の範囲であろう。
本発明の組成物を含む水性製剤が提供され、これは、活性薬剤を更に含む。
本発明の組成物と類似の様式において、本発明の水性製剤(これは、活性薬剤を含む)は、一般に凍結乾燥し、必要に応じて再構成してもよい。従って、本発明の組成物を含み、更に凍結乾燥された形態である(例えば、粉末、樹脂又は薄片、特に粉末又は薄片として)活性薬剤を含む製剤も提供される。
本発明の組成物は、特に皮膚への活性薬剤の送達のために適切であると考えられる。
また、本発明の組成物及び活性薬剤を含む医薬品製剤は提供され、これは、医薬として許容し得る担体又は賦形剤を更に含む。
従って、治療に使用するための本発明の組成物も提供される。
NMRに加えて、ペプチド及びタンパク質を調査するための当業者に周知の多くのその他の適切な分光技術がある(X線結晶学、赤外分光法及び円二色性を含む)。
従って、膜ペプチド又はタンパク質の可溶化のための本発明の組成物の使用が提供される。また、膜ペプチド又はタンパク質を更に含む本発明の組成物が(例えば、乾燥又は水性形態で)提供される。
また、膜ペプチド又はタンパク質の可溶化のための方法であって、前記膜ペプチド又はタンパク質を含む本発明の組成物を形成することを含む方法が提供される。
(i)本発明の組成物に膜タンパク質又はペプチドを可溶化する工程;
(ii)候補薬剤を試験して可溶化された膜タンパク質又はペプチドと相互作用するかどうかを決定する工程、
を含む候補薬剤を膜タンパク質又はペプチドとの相互作用についてのスクリーニング方法が提供される。
また、本発明の組成物は、事実上免疫原性であるペプチド又はタンパク質(例えば、抗原)を可溶化するために使用してもよいことが想定され得る。或いは、W095/11700は、免疫原性を増強し、及びワクチンにおける抗原の免疫応答を改善するためのワクチンアジュバントとして使用するための水中油型サブミクロンエマルション(SME)を開示する点に留意されたい。また、本発明の組成物は、粒子ワクチンアジュバントとして有用であろう。
4つの一般に使用される界面活性物質が多数の脂質混合物を可溶化する能力を、本発明の可溶化組成物と比較する目的で試験した。
(方法)
適当量の2倍強度の脂質エマルションをおよそ50℃まで加熱することによって調製し、一様なエマルションが形成されるまで撹拌した。次いで、混合物を10分間ホモジナイズした。界面活性物質を水に添加して、2倍強度の保存液を形成し、次いで、これに撹拌及び加熱下で等量の脂質エマルションを滴状に添加した。
一旦混合物を調製したら、これらを視覚的に調べて、界面活性物質成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
ドデシル硫酸ナトリウム(CAS Ref 151-21-3)は、頭字語でSDSといわれることが多く、最も広く使用されている陰イオン性界面活性物質の1つであり、例えば、これは、多くの汎用の洗浄剤に使用される。SDSは、研究室試薬用粉末として利用した。
ホスホリポン(登録商標)90Hは、本明細書において略語90Hによって称され、Phospholipid GmbH(Germany)から入手可能で、少なくとも90%のホスファチジルコリン含量の水素付加されたダイズレシチン抽出物であり、医薬及び化粧品として使用のために承認されている。これは、一般に乳化剤として使用され、リポソームを形成することが公知である。
4つの一般に使用される界面活性物質が乏しい水溶性を有する例示的な活性薬剤を可溶化する能力を、本発明の可溶化組成物と比較する目的で試験した。
(方法)
適当量の界面活性物質及び活性薬剤を水に添加し、次いでこれをおよそ50℃まで暖めて、撹拌した。次いで、混合物を10分間ホモジナイズした。
一旦混合物を調製したら、これらを視覚的に調べて、界面活性物質成分が活性薬剤を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
4つの界面活性物質(SDS、Mackanate、F127及びS LPC)は、比較実施例1において上に記述した通りであった。
(活性薬剤)
本明細書においてTECAと称されるセンテラ・アシアテラの滴定された抽出物は、Roche Nicholas Laboratory SA-Serdex Division(France)(現在は、Bayer Sante Familiale)から入手可能である。TECAは、54〜66%(すなわち、およそ60%)の遊離ゲニン(アジア酸及びマデカシック酸)と36〜44%(すなわち、およそ40%)のアジアチコシドとの混合物であり、コラーゲン合成、創傷治癒、抗しわ、調色及び抗セルライト治療を調節するのに有用である。医薬品等級(95%の純度)が利用され、粉末として供給された。
3つの脂質組成が乏しい水溶性を有する例示的な活性薬剤を可溶化する能力を、本発明の可溶化組成物と比較する目的でテストした。
(方法)
適当量の脂質及び活性薬剤を水に添加し、次いでこれをおよそ50℃まで暖めて一様なエマルションが形成されるまで撹拌した。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。
一旦混合物を調製したら、これらを視覚的に調べて、脂質成分が活性薬剤を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
3つの脂質組成(90H、Pro H及びEm930)は、比較実施例1において上に記述した通りであった。
(活性薬剤)
例示的な活性薬剤のTECAは、比較実施例2に記述した通りであった。
例示的なブロック状スチレン/マレイン酸共重合体(すなわち、加水分解されたスチレン/無水マレイン酸共重合体)が乏しい水溶性を有する例示的活性薬剤を可溶化する能力を、本発明の可溶化組成物と比較する目的で試験した。
ブロック状スチレン/マレイン酸重合体の2倍強度の水性保存液を調製した。これに等量の2倍強度のTECAの水性エマルションを添加して、所望の濃度の両成分を含む最終混合物を提供した。この混合物をおよそ50℃に暖め、更に20分間撹拌し、10分間ホモジナイズした。
一旦混合物を調製したら、これらを視覚的に調べて、重合体成分が活性薬剤を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
SMA3000 HNaは、Sartomer Inc.から得た。これは、加水分解されたSMA3000のナトリウム塩型(すなわち、スチレン/マレイン酸ナトリウム塩)であり、3:1の比のスチレン対マレイン酸単量体単位を含む。重合体は、樹脂として供給される。
(活性薬剤)
例示的な活性薬剤のTECAは、比較実施例2において記述した通りであった。
下記の表4は、実験の結果を要約する。
脂質及び界面活性物質の混合物が乏しい水溶性を有する例示的活性薬剤を可溶化する能力を、本発明の可溶化組成物と比較する目的で試験した。
(方法)
適当量の脂質、界面活性物質及び活性薬剤を水に添加し、次いでこれをおよそ50℃に暖め、一様なエマルションが形成されるまで撹拌した。次いで、混合物を10分間ホモジナイズした。
一旦混合物を調製したら、これらを視覚的に調べて、脂質及び界面活性物質が活性薬剤を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
F127及びS LPCは、比較実施例1において上に記述した通りであった。
SDSは、比較実施例1において上に記述した通りであった。
(脂質)
90Hは、比較実施例1において上に記述した通りであった。
(活性薬剤)
例示的な活性薬剤のTECAは、比較実施例2において記述した通りであった。
SDSは、強力な界面活性物質であり、これが、高濃度にてTECA及び脂質を可溶化できることは驚くべきことでない。しかし、2.5% w/wの濃度にて、SDSは、活性薬剤及び脂質の透明かつ無色の溶液を形成することができない。
例示的なブロック状スチレン/マレイン酸共重合体(すなわち、加水分解したスチレン/無水マレイン酸共重合体)及び界面活性物質の混合物が乏しい水溶性を有する例示的な活性薬剤を可溶化する能力を、本発明の可溶化組成物と比較する目的で試験した。
ブロック状スチレン/マレイン酸重合体の2倍強度の水性保存液を調製した。これに等量の2倍強度の界面活性物質及びTECAの水性エマルションを添加して、所望の濃度のそれぞれの成分を含む最終混合物を提供した。この混合物を暖めて、更に20分間撹拌した。
一旦混合物を調製したら、これらを視覚的に調べて、重合体及び界面活性物質が活性薬剤を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
SMA3000 HNaは、比較実施例4において記述した通りであった。
(界面活性物質)
F127及びS LPCは、比較実施例1において記述した通りであった。
(活性薬剤)
例示的な活性薬剤、TECAは、比較実施例2において記述した通りであった。
下記の表6は、実験の結果を要約する。
従来技術の交互スチレン/マレイン酸共重合体及び脂質が生理学的pHにおいて安定な巨大分子複合体を形成する能力を調査した。
脂質の保存エマルションを所望の終濃度の2倍に調製した。脂質を適当量の水に添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌して50℃に加熱した。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。
生じる混合物のpHを、混合物が透明かつ無色の溶液を形成するまで塩酸を使用して低下させた(次いで、このpH値を記録した)。その後、pHを、水酸化ナトリウム溶液を使用して慎重におよそpH 7.0に上げた。次いで、溶液を解析前に4℃にて1時間貯蔵した。
混合物を視覚的に調べて、重合体成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
AIdと呼ばれる重合体は、Aldrich Chemical Company(USA)、カタロ番号43,529-5から入手可能である。この重合体は、スチレン及びマレイン酸の1:1の交互共重合体であり、水性濃縮物として供給される。
(脂質)
Pro Hは、比較実施例1において記述した通りであった。
(実施例1-重合体/脂質巨大分子複合体の形成におけるブロック状スチレン/マレイン酸共重合体の使用)
例示的なブロック状のチレン/マレイン酸共重合体(すなわち、加水分解されたブロック状スチレン/無水マレイン酸共重合体)を、これらが巨大分子重合体/脂質複合体の形成を示す純粋な脂質を可溶化する能力について試験し、交互スチレン/マレイン酸共重合体の例と比較した。
膜形成脂質の保存エマルションは、所望の終濃度の2倍に調製した。脂質を適当量の水に添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌しておよそ50℃に加熱した。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。
次いで、重合体/脂質混合物を撹拌して、およそ50℃に加熱しながら等量の重合体溶液に滴状添加することによって重合体/脂質混合物を調製した。
混合物を視覚的に調べて、重合体成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
AIdは、比較実施例7において記述した通りであった。
SMAI000Pは、比較実施例7において記述した通りであった。
SMA3000Pは、Sartomer Inc.から得られ、3:1の比のスチレン対無水マレイン酸単量体単位(すなわち、ブロック状共重合体)を含む。重合体は、非加水分解性の無水物として、粉末形態で供給される。
DLPC(ジラウリルホスファチジルコリン)(CAS Ref 18194-25-7)は、Sigma-Aldrichから99%の純度にて得られた。
DPPC(ジパルミチルホスファチジルコリン)(CAS Ref 63-89-8)は、Sigma-Aldrichから99%の純度にて得られた。
DPPG(ジパルミチルホスファチジルグリセロール)(CAS Ref 67232-81-9)は、Sigma-Aldrichから99%の純度にてナトリウム塩として得られた。
本発明にしたがった混合物と比較した従来技術の混合物の成績の定量的比較のために、代表試料を実施例1にて説明した一般的手順に従って調製し(共界面活性物質の添加を伴う)、濁度計(Hach-Lange 製のNephla)を使用して調べた。濁度計を使用前に公知の標準物質(0及び40FNU)で較正した。
この補足実験に利用した成分の完全な記述は、実施例のいずれにおいても利用できる。
実施例1の結果及びブロック状スチレン/マレイン酸重合体が生理学的pHにて作動することができるという知識を考慮して、本発明に使用するための天然の脂質抽出物の範囲の適合性を試験した。卵或いはダイズ由来の多数の市販の脂質組成物を解析した。
膜形成脂質の保存エマルションは、所望の終濃度1%の2倍(すなわち、2%)に調製した。脂質を適当量の水に添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌しておよそ50℃に加熱した。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。
即時に透明かつ無色の溶液を生成しなかったこれらの混合物について、透明かつ無色の溶液がより低いpHにて形成され得るかどうかを決定するために、混合物のpHを下げた。
混合物を視覚的に調べて、重合体成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
SMA2000Pは、Sartomer Inc.から得られ、2:1の比のスチレン対無水マレイン酸単量体単位(すなわち、ブロック状共重合体)を含む。重合体は、非加水分解性の無水物として粉末形態で供給される。
SMA3000Pは、実施例1において記述した通りであった。
エピクロン200(Ep200)は、少なくとも92%の純度のダイズホスファチジルコリンである。これは、医薬適用(非経口のものを含む)の乳化剤として使用され、リポソームを形成することが公知である。Ep200は、Degussa Texturant Systems UK Ltd.から入手可能である。
エピクロン145V(EpI45V)は、ホスファチジルコリンと共に少なくとも45%の純度に濃縮された脱脂されたダイズレシチンである。EpI45Vは、Degussa Texturant Systems UK Ltd.から入手可能である。
エムルメチク950(Em950)は、少なくとも94%のホスファチジルコリンを含む精製された水素付加されたダイズ抽出物である。これは、乳化剤として使用され、リポソームを形成する。Em950は、Lucas Meyer Cosmetics SAから入手可能である。
エムルメチク900(Em900)は、ホスファチジルコリンと共に少なくとも45%の純度に濃縮された脱脂された精製されたダイズ抽出物である。これは、乳化剤として使用され、リポソームを形成する。Em900は、Lucas Meyer Cosmetics SAから入手可能である。
エピクロン130P(Ep130P)は、ホスファチジルコリンと共に少なくとも30%の純度に濃縮された脱脂されたダイズレシチン画分である。これは、乳化剤として使用され、医薬使用のために承認されている。Ep130Pは、Degussa Texturant Systems UK Ltd.から入手可能である。
Pro Hは、比較実施例1に記述した通りであった。
リポソーム0041(Lip 0041)は、精製されたダイズレシチンリポソームの製剤であり、プロピレングリコール及び水と共に10%のリン脂質を含む。Lip 0041は、Lipoid GmbHから入手可能である。
S 100は、少なくとも94%のホスファチジルコリンを含む精製されたダイズ抽出物である。これは、Lipoid GmbHから入手可能である。
SL 80は、69%のホスファチジルコリンを含む精製されたダイズ抽出物である。これは、Lipoid GmbHから入手可能である。
90 Hは、比較実施例1に記述した通りであった。
Nat 8539は、ダイズ抽出物に由来する予め製剤化されたリポソーム組成物であり、これは、73〜79%のホスファチジルコリンを含み、残りがエタノールである。
種々の脂質混合物と共に調製されるときの本発明に従った混合物の透明性及び安定性の定量的証明のために、実施例2にて説明した一般的手順に従って試料を調製し、濁度計(Hach-Lange 製のNephla)を使用して調べた。濁度計を、使用前に公知の標準物質(0及び40FNU)で較正した。
これらの実験の結果を下記の表9aに示してある。
ブロック状スチレン/マレイン酸共重合体は、重合体/脂質巨大分子複合体の形成に使用するのに適していること、及びこれが広範な単量体比に適用するという驚くべき知見を確認するために、多数の異なる市販の重合体の例を試験した。
保存エマルションは、所望の終濃度1%の2倍(すなわち、2%)に調製した。脂質を適当量の水に添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで、撹拌しておよそ50℃に加熱した。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。
混合物のpHを調整して、巨大分子集合物が形成される臨界レベル、及び生じる透明かつ無色の溶液が生理学的pHにてそのままであるかどうかを決定した。
混合物を視覚的に調べて、重合体成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
SMA2000Pは、実施例2において記述した通りであった。
SMA3000Pは、実施例1において記述した通りであった。
SMA3000HNaは、比較実施例4において記述した通りであった。
SMA4000HNaは、Sartomer Inc.から得られ、4:1の比のスチレン対無水マレイン酸単量体単位(すなわち、ブロック状共重合体)を含む。重合体は、樹脂として加水分解されたナトリウム塩の形態で供給される。
(脂質)
Em930は、比較実施例1において記述した通りであった。
生理学的pHでのスチレン対マレイン酸の比の範囲での、本発明に従った混合物の能力の定量的比較のために、代表試料を実施例3にて説明した一般的手順に従って調製し、濁度計(Hach-Lange製のNephla)を使用して調べた。濁度計は、使用前に2つの公知の標準物質(0及び40FNU)で較正した。
試料調製の最終工程(すなわち、生理学的pHへの調整)の後、試料をWhatman541濾紙で濾過して、濁度測定を妨げ得る任意の粗雑物を除去した。濾過直後に、最初の濁度測定を行った。混合物を最初の測定後に4℃にて貯蔵して、後の時点にて再び測定した。
上で証明したように、ブロック状スチレン/マレイン酸共重合体は、ある範囲の脂質と相互作用して巨大分子重合体/脂質複合体を形成することができる。示した実施例では光の通過に対する有意なレベルの妨げがなかったにも関わらず、しかしながら、溶液が光の通過を妨げることなく完全に透明であることを保証する手段として、共界面活性物質の添加を試験した。
共界面活性物質及び膜形成脂質の保存エマルションは、所望の終濃度の2倍に調製した。共界面活性物質を加熱(およそ50℃)及び撹拌しながら水に溶解した。次いで、脂質を添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌及び加熱を続けた。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。
混合物のpHを調整して、巨大分子集合物が形成される臨界レベル、及び生じる透明かつ無色の溶液が生理学的pHにてそのままであるかどうかを決定した。
混合物を視覚的に調べて、重合体成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
SMA3000HNaは、比較実施例4において記述した通りであった。
SMA4000HNaは、実施例3において記述した通りであった。
(脂質)
Em930は、比較実施例1において記述した通りであった。
(界面活性物質)
F127及びS LPCは、比較実施例1において記述した通りであった。
下記の表11は、実験の結果を要約する。
共界面活性物質の存在しない混合物と共に共界面活性物質を含む本発明に従った混合物の能力の定量的な比較のために、代表試料を実施例4にて説明した一般的手順に従って調製し、濁度計(Hach-Lange製のNephla)を使用して調べた。濁度計は、使用前に2つの公知の標準物質(0及び40FNU)で較正した。
試料調製の最終工程(すなわち、生理学的pHへの調整)の後、試料をWhatman541濾紙で濾過して、濁度測定を妨げ得る任意の粗雑物を除去した。濾過直後に、最初の濁度測定を行った。混合物を最初の測定後に4℃にて貯蔵して、後の時点にて再び測定した。
上で証明したように、ブロック状スチレン/マレイン酸共重合体は、ある範囲の脂質と相互作用して巨大分子重合体/脂質複合体を形成することができる。このような重合体/脂質複合体は、乏しい水溶解度を有する活性薬剤の可溶化に有用であると期待されてもよい。従って、本発明に従った組成物を、乏しい水溶解度を有する例示的活性薬剤のある範囲で試験して、化粧品及び医薬品の分野における組成物の潜在的用途を例証した。
共界面活性物質及び膜形成脂質の保存エマルションは、所望の終濃度の2倍に調製した。共界面活性物質を加熱(およそ50℃)及び撹拌しながら水に溶解した。次いで、脂質を添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌及び加熱を続けた。次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。およそ50℃に再加熱した後、活性成分を、一様なエマルションが形成されるまで、撹拌しながらゆっくり添加した。次いで、最終的なエマルションを更にホ10分間ホモジナイズした。
混合物のpHを調整して、巨大分子集合物が形成される臨界レベル、及び生じる透明かつ無色の溶液が生理学的pHにてそのままであるかどうかを決定した。
混合物を視覚的に調べて、重合体成分及び界面活性物質成分が脂質成分を水性媒体に可溶化したかどうかを決定した。裸眼に有意な目に見える混濁がない場合、混合物の透明性は、透明であると分類したが、一方で、光の通過に有意な目に見える妨げがある場合、混合物は、濁っていると分類した。
更に、一定の実施例では、凍結乾燥し、次いで水中に再構成し(撹拌及び暖めながら)、巨大分子集合物がこれらの取扱い条件下で安定なままであるかどうかを決定した。再構成後、溶液を再び透明性について試験した。
SMA3000HNaは、比較実施例4において記述した通りであった。
SMA2000Pは、実施例3において記述した通りであった。
SMA3000Pは、実施例1において記述した通りであった。
脂質90H、Pro H及びEm930は、比較実施例1において記述した通りであった。
(界面活性物質)
F127及びS LPCは、比較実施例1において記述した通りであった。
TECAは、比較実施例2において記述した通りであった。
アセチルヘキサペプチド3としても知られるアルギレリン(登録商標)(Argir)は、Lipotec SA(Spain)から入手可能である。
L-アスコルビルパルミタート(Asc-P)は、ビタミンモノパルミタート誘導体(CAS Ref 137-66-6)である。これは、DSM(Switzerland)から入手可能である。
Nikkol VC-IP(VC-IP)は、ビタミンCテトラパルミタート誘導体(CAS Ref 183476-82-6)である。VC-IPは、Nikko Chemicals Co Ltd(Japan)から入手可能である。
β-カロテン(β-Car)は、プロビタミンAであり、DSM Nutritional Products Ltd.により、30% FS等級(油として)として供給される。CAS Ref 7235-40-7。
コレステロール(Chol)、CAS Ref 57-88-5は、>95%のBP/Ph Eur等級にて使用した。Cholは、Merck KGaAから入手可能である。
パルミチン酸レチノール(Ret-P)は、ビタミンAパルミタート、CAS Ref 79-81-2である。Ret-Pは、1グラムあたり1,700,000IUにて、DSM(Switzerland)によって供給された。
凍結乾燥されたこれらの試料のうち、全てが凍結乾燥前と同じ濃度にて水に容易に再構成した。加工の際のこの安定性は、市販への応用において価値があり、凍結乾燥させた製剤の移動により、輸送及び取扱いコストが有意に減少するであろう。
乏しい水溶解度を有する例示的な活性薬剤の範囲に対する可溶化剤としての本発明の組成物の能力の定量的証明のために、代表試料を実施例5にて説明した一般的手順に従って調製し、濁度計(Hach-Lange製のNephla)を使用して調べた。濁度計は、使用前に2つの公知の標準物質(0及び40FNU)で較正した。
試料調製の最終工程(すなわち、生理学的pHへの調整)の後、試料をWhatman541濾紙で濾過して、濁度測定を妨げ得る任意の粗雑物を除去した。濾過直後に、最初の濁度測定を行った。混合物を最初の測定後に4℃にて貯蔵して、後の時点にて再び測定した。
Sanofi Aventis Pharma SA(France)によって供給されるヒドロコルチゾン(HC)Ph.Eur./USP/JP等級。CAS 50-23-7。
Sanofi Aventis Pharma SA(France)によって供給されるデキサメサゾン(DEX)Ph.Eur./USP/JP。CAS 50-02-2。
Sigma-Aldrich(UK)によって供給される酪酸ヒドロコルチゾン(HC But.)ヒドロコルチゾン17-ブチラート。CAS 13609-67-1。
Sanofi Aventis Pharma SA(France)によって供給される酢酸コルチゾン微粒子型(Cort.A.)Ph.Eur./USP/JP等級。
Rona, Merck KGaA.(Germany)によって供給されるユウソレクス(Eusolex)2292(オクチルメトキシシニマート)。CAS 5466-77-3。
Sabinsa Corp.(U.S.A)によって供給されるダイズ(Glycine Soja)のダイズイソフラボン50% CG(Soy Iso.)抽出物。
Sabinsa Corp.(U.S.A)によって供給されるリコライス CG、カンゾウ(Glycyrrhiza glabra)の抽出物。CAS 84775-66-6。
Flamma S.p.A(Italy)によって供給されるMinoxidil。CAS 38304-91-5。
SM Biomed Sdn Bhd.(Malaysia)によって供給される硫酸エリスロマイシン(Erythro.)。CAS 114-07-8。
Nicholas Piramal India Limited(India)によって供給されるケタコナゾール(Ketaconazole)(Keta.)Ph. Eur等級。CAS 65277-42-1。
Sabinsa Corp.(U.S.A)によって供給されるボスウェリア・サッラータ(Boswellia serrata)のボスウェリン(Boswellin)(登録商標)CG抽出物。CAS 97952-72-2。
MMP Inc.(U.S.A)によって供給されるコレステロール硫酸カリウム(Chol. Sulphate)。CAS 6614-96-6。
SNP Natural products Pty Ltd.(Australia)によって供給されるメラロイコール(Melal.) テルピネン-4-オール。CAS 562-74-3。
Sabinsa Corp.(U. S.A)によって供給されるピペル・ニグラム(Piper nigrum)のコスモペリン(登録商標)(Cosm.)(テトラヒドロピペリン)抽出物。
Maruzen Pharmaceuticals Co. Ltd.(Japan)によって供給されるグリシルリザ・グラブラ(Glycyrrhiza glabra)のPT-40(ポリオール可溶性カンゾウ抽出物P-T(40))抽出物。CAS 84775-66-6。
Antibiotice S.A.(Romania)によって供給されるニスタチンBP/Eur.Ph.等級。CAS 1400-61-9。
Induchem(Switzerland)によって供給されるユニソール(Unisol)S-22(樟脳3-ベンジリデン)。CAS 15087-24-8。
Farchemia S.R.L.(Italy)によって供給されるクロトリマゾール(Clot.)USP/Ph.Eur.等級。CAS 23593-75-1。
Sederma S.A.S(France)によって供給されるセラミドH03(Cera. H03)。CAS 131276-37-4。
Arriva Fragrances(UK)によって供給されるユニセックスブーケ(AFL-3607/A)。
Arriva Fragrances(UK)によって供給されるアプリコサル(AFL-3607/E)。
Arriva Fragrances(UK)によって供給されるペパーミントオイル(Pep-mint Oil)(AFL-3607/C)。
Whyte Chemicals Ltd.(UK)によって供給されるNDGA(ノルジヒドログアヤレト酸)。CAS 500-38-9。
Merck KGaA(Germany)によって供給されるビタミンD3(コレカルシフェロール)Ph.Eur/BP/USP等級。CAS 67-97-0。
Cognis Iberia s.l(Spain)によって供給されるウルティカ・ディオイカ(Urtica dioica)のヘルバリア・ネットル(Herbalia Nettle)抽出物。
Cognis Iberia s.l(Spain)によって供給されるトチノキ(Aesculus hippocastanum)のセイヨウトチノキ(Horse Chestnut)抽出物。
Linnea SA(Switzerland)によって供給されるイチョウ(Ginkgo biloba)のGSF(Ginkgo Biloba Extract G320)抽出物。
Clariant UK Ltd.(UK)によって供給されるオクトピロクス(Octopirox)(ピロクトンオラミン(Piroctone olamine))。CAS 68890-66-4。
化粧品製剤における本発明の重合体/脂質巨大分子集合物の使用を例示するために、本発明の組成物を、コラーゲン刺激薬TECAを可溶化するために使用し、保存剤及び粘度調整剤と混合した。
(方法)
共界面活性物質、膜形成脂質及び活性薬剤の保存エマルションは、所望の終濃度の2倍にて調製した。共界面活性物質は、加熱(およそ50℃)及び撹拌しながら水に溶解した。次いで、脂質を添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌及び加熱を続けた。エマルションは、次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。およそ50℃に再加熱した後、活性成分を、一様なエマルションが形成されるまで撹拌しながらゆっくりと添加した。次いで、最終エマルションを更に10分間ホモジナイズした。
次いで、重合体/脂質混合物を撹拌して、およそ50℃に加熱しながら等量の重合体溶液に滴状添加することによって脂質エマルションを調製した。
(重合体)
SMA3000Pは、実施例1において記述した通りであった。
(脂質)
90Hは、比較実施例1において記述した通りであった。
(界面活性物質)
S LPCは、比較実施例1において記述した通りであった。
TECAは、比較実施例2において記述した通りであった。
(保存剤)
フェノニプ(Phenonip)は、Clariant UK Ltdから入手可能であり、2-フェノキシエタノール及びその他の薬剤(メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン及びイソブチルパラベン)の混合物である。それを、純度60〜80%の液体として利用した。
ケルデント(Keldent)(登録商標)は、キサンガムであり、CP Kelco(UK)から粉末形態で入手可能である。CAS ref 11138-66-2。
カルボポール(登録商標)980NFは、アリルスクロースで架橋されたアクリル酸の重合体であり、粉末形態でNoveon Inc/Surfachem Group Ltd(UK)から入手可能である。
乏しい水溶性を有する活性薬剤TECAの化粧品製剤は、pH 7にて透明かつ無色の水性ゲル中で良好に調製された。
化粧品製剤における本発明の重合体/脂質巨大分子集合物の使用を例証するために、本発明の組成物を、抗酸化剤ビタミンC誘導体Asc-Pを可溶化するために使用し、保存剤及び粘度調整剤と混合した。
(方法)
共界面活性物質、膜形成脂質及び活性薬剤の保存エマルションは、所望の終濃度の2倍にて調製した。共界面活性物質は、加熱(およそ50℃)及び撹拌しながら水に溶解した。次いで、脂質を添加し、続いて一様なエマルションが形成されるまで撹拌及び加熱を続けた。エマルションは、次いで、エマルションを10分間ホモジナイズした。およそ50℃に再加熱した後、活性成分を、一様なエマルションが形成されるまで撹拌しながらゆっくりと添加した。次いで、最終エマルションを更に10分間ホモジナイズした。
次いで、重合体/脂質混合物を撹拌して、およそ50℃に加熱しながら等量の重合体溶液に滴状添加することによって脂質エマルションを調製した。
(重合体)
SMA3000Pは、実施例1において記述した通りであった。
(脂質)
90Hは、比較実施例1において記述した通りであった。
S LPCは、比較実施例1において記述した通りであった。
(活性薬剤)
Asc-Pは、実施例5において記述した通りであった。
フェノニプは、実施例6において記述した通りであった。
(粘度調整剤)
ケルデント(登録商標)及びカルボポール980NFは、実施例6において記述した通りであった。
乏しい水溶性を有する活性薬剤Asc-Pの化粧品製剤は、pH 7にて透明かつ無色の水性ゲル中で良好に調製された。
沈殿したPagP(Hwang P.M. et al. Proc. Nat Acad. Sci. USA 2002 99(21):13560-1 3565による以前に公開されたプロトコルに従って発現し、沈殿として調製した)を0.5 mMの終濃度を与えるように5%のSDSに溶解し、SDSを除去するために50mMリン酸ナトリウム(pH 6)に対して5日間、透析した(3500Daの分子量カットオフ)。β-オクチルグルコピラノシド(β-OG)をゆっくりと添加して、100mMの終濃度を与え、次いでエタノールを1%に添加した。試料(およそ0.5 mM PagPにて約3ml)を50 mM Tris.HCI(pH 8)、200 mM NaCl及び100 mMβ-OG中の2% DMPC(w/w)の10mlの溶液に添加した。β-OGを、Biobeads(Bio-Rad)を使用して2時間にわたって除去し、不透明な溶液を得た。その後、10mlの重合体溶液(実施例1に記述されているように、加水分解したSMA3000P)を重量の5%の濃度にて1:1の比(v/v)で添加し、室温で5分間放置して、巨大分子集合物を形成させた。溶液を濾過し(0.22μm)、次いで標準的なニッケルアフィニティークロマトグラフィー法を使用して精製した。カラム画分を、SDS/PAGEを使用することによって純度について評価した。最も純粋な画分をプールして、次いでサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。
タンパク質高次構造の解析は、遠紫外線円二色性(FarUV CD)及びフーリエ変換赤外分光法(FTI R)を使用して行った。
好塩菌(Halobacterium halobium)由来の凍結乾燥バクテリオロドプシン紫膜(8 mg、Sigma Ltd.)を1mlの50 mM Tris.HCI(pH 8.0)、200mM NaCl及び2% DMPC(w/w)に懸濁し、次いでプローブ超音波処理によって膜に組み込んだ。重合体(実施例1に記述されているように、加水分解したSMA3000P)を重量の5%の濃度にて1:1の比(v/v)で添加し、室温で5分間放置して、巨大分子集合物を形成させた。溶液を濾過し(0.22μm)、次いでサイズ排除クロマトグラフィーによって更に精製した。
高次構造の解析は、FarUV CD、可視CD及びFTIRを使用して行った。
ブレビス菌(Bacilus Brevis)由来の凍結乾燥グラミシジンA(Sigma Ltd.)を20 mg/mlの終濃度に100%のエタノールに可溶化した。次いで、溶液(80μl)を50 mM Tris.HCI(pH 8)及び200 mM NaCl中の重量の3.5%のDMPC/重合体巨大分子集合物溶液(1:2.5 脂質:加水分解したSMA3000Pの比)(920μl)にゆっくりと添加した。試料を65℃にて10分間加熱し、次いで遠心分離(16000×g)して組み込まれなかった材料を除去して、最後にサイズ排除クロマトグラフィーを使用して精製した。
高次構造の解析は、FarUV CDによって行った。
(a)マーカー薬剤を使用する
マーカー薬剤をも組み込む本発明の巨大分子集合物は、すでに述べた組成物と同様に調製されるであろう。マーカー薬剤には、通常光の下で目に見える色素(例えば、D & C Red No.27、2',4',5',7'-テトラブロモ-4,5,6,7-テトラクロロフルオレッセインとしても公知)又は紫外線下で目に見える蛍光マーカーがあり得る。これらのいずれも、本発明の巨大分子集合物の非存在下において水性溶媒に対して乏しい溶解性を有するであろう。放射性標識薬剤などのその他のマーカーも可能であるが、あまり望ましくない。
吸収深度は、皮膚層を除去する皮膚ストリッピング技術を使用することにより、及びそれぞれの層における吸収の程度を解析することにより調査することができる。
乏しい水溶性を有する活性薬剤をも組み込む本発明の巨大分子集合物は、すでに述べた組成物と同様に調製される。薬剤は、検出可能かつ定量化可能な生理反応を引き起こすであろう(例えば、血管拡張薬は、局所的に皮膚発赤を増大させる傾向があり、及び血圧に全身的影響を及ぼすことができ、ステロイドは、ブランチングを引き起こす局部的血管収縮を生じさせることができる)。
明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、状況により他に要求されない限り、「含む」及び「含む」及び「含むこと」などの変形は、言及した整数、工程、整数群又は工程群を意味することだけでなく、その他の整数、工程、整数群又は工程群を除外しないことが理解されるであろう。
本出願の特許請求の範囲は、本明細書に記述されたいかなる特色又は特色の組み合わせに向けられてよい。これらは、製品、組成物、方法又は使用の請求項の形態であってもよく、例証として、及び限定することなく、添付の特許請求の範囲を含み得る。
Claims (20)
- 脂質とスチレン及びマレイン酸の共重合体とを含む組成物であって、該スチレン対マレイン酸単量体単位の比が、1.2:1よりも大きく、該スチレン及びマレイン酸の共重合体は、交互ではなく、かつ該重合体及び脂質は、巨大分子集合体の形態である、前記組成物。
- 前記スチレン及びマレイン酸の共重合体が4,500〜12,000の範囲の平均分子量及び2:1、3:1又は4:1のスチレン対マレイン酸の比を有する、請求項1記載の組成物。
- 前記重合体及び脂質巨大分子集合体が5.0〜7.5の間のpHにて水溶液中で安定である、請求項1記載の組成物。
- 前記脂質が単一の純粋成分である、請求項1記載の組成物。
- 前記脂質が成分の混合物である、請求項1記載の組成物。
- 前記脂質が重量において少なくとも50%の単一頭部基型リン脂質を含む脂質混合物である、請求項5記載の組成物。
- 前記単一頭部基型がホスファチジルコリンである、請求項6記載の組成物。
- 前記脂質抽出物が、重量において、少なくとも92%のホスファチジルコリン、最大3%のリゾホスファチジルコリン及び最大2%の油を含み;そのうちのアシル鎖の14〜20%がパルミチル、3〜5%がステアリル、8〜12%がオレイン酸、62〜66%がリノール酸、及び6〜8%がリノレン酸である、請求項5記載の組成物。
- 前記脂質抽出物が、重量において、少なくとも90%の水素付加されたホスファチジルコリン、最大4%の水素付加されたリゾホスファチジルコリン及び最大2%の油及びトリグリセリドを含み;そのうちのアシル鎖の少なくとも80%がステアリルであり、かつ少なくとも10%がパルミチルである、請求項5記載の組成物。
- 前記脂質に対する共重合体の比が重量基準で1:2よりも大きい、請求項1記載の組成物。
- 共界面活性物質を更に含む、請求項1記載の組成物。
- 前記巨大分子集合体が直径100nm未満である、請求項1記載の組成物。
- 凍結乾燥された形態である、請求項1記載の組成物。
- 請求項1記載の組成物を含む水溶液。
- 透明、かつ安定であり、及び5.0〜7.5の間のpHを有する、請求項14記載の水溶液。
- 活性薬剤を更に含む、請求項1記載の組成物を含む製剤。
- 膜ペプチド又はタンパク質を更に含む、請求項1記載の組成物を含む製剤。
- 可溶化剤としての、請求項1記載の組成物の使用。
- 脂質と活性薬剤とスチレン及びマレイン酸の共重合体との巨大分子集合体の形成を含む、水溶液中で貧水溶解度を有する活性薬剤を可溶化する方法であって、スチレン対マレイン酸単量体単位の比が1.2:1よりも大きい、前記方法。
- 以下の工程を含む、膜タンパク質又はペプチドとの相互作用についての候補薬剤のスクリーニング方法:
(i)膜タンパク質又はペプチドを脂質とスチレン及びマレイン酸の共重合体とを含む組成物に可溶化する工程であって、前記スチレン対マレイン酸単量体単位の比が1.2:1よりも大きく、前記重合体及び脂質が巨大分子集合体の形態である工程;及び
(ii)候補薬剤を、前記可溶化された膜タンパク質又はペプチドと相互作用するかどうかを決定するために試験する工程。
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