JP5285201B2 - レチノイン酸ナノカプセル - Google Patents
レチノイン酸ナノカプセル Download PDFInfo
- Publication number
- JP5285201B2 JP5285201B2 JP2003172493A JP2003172493A JP5285201B2 JP 5285201 B2 JP5285201 B2 JP 5285201B2 JP 2003172493 A JP2003172493 A JP 2003172493A JP 2003172493 A JP2003172493 A JP 2003172493A JP 5285201 B2 JP5285201 B2 JP 5285201B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- retinoic acid
- caco
- molar ratio
- sodium carbonate
- nanoparticles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
特に、2価金属塩に対しモル比で3分の1以下の2価陰イオンを持つ塩を添加してなるレチノイン酸ナノカプセルである。
前記極性の高い有機溶媒には、エタノール,メタノール,アセトン,酢酸エチル,又はジメチルスルホキシドなどがあるが、エタノール及びメタノールは溶解度が高く、皮膚刺激性が少ないため最も好適である。
又、前記2価金属塩には塩化カルシウム,塩化マグネシウム,酢酸亜鉛などがあるが、塩化カルシウムが最も好適である。
又、前記2価陰イオンを持つ塩には炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどがあるが、炭酸ナトリウムであることが最も好適である。
たとえば、塩化カルシウムと炭酸ナトリウムのモル比を1:1とした場合、30分以上経過すると徐々に濁ってきて約3時間ぐらい経過すると沈澱が生じるようになるが、1:0.05〜0.33、特に1:0.2迄の場合は透明で、長時間の攪拌でも沈澱を生じない。
濁ったり、沈澱が生じるのは粒子径が大きいからであり、粒子径が大きい場合は、皮膚透過性が悪くなり、注射する場合でも不都合が生じる。
しかし、透明で沈澱も生じない場合は粒子径が小さくかつ分布が狭いためである。したがって皮膚透過性も良く注射にも不都合が生じないものである。
さらに、前述の如く透明溶液の形態なので粒子が小さい(数〜数100ナノメータのサイズ)こと、炭酸カルシウム膜により刺激性がなく炎症がないということから、皮膚に塗布した場合は、しわとり、皮膚の活性化等に効果があり、外用剤及び化粧品にも用いることが出来るものである。
このような利点を持つ本発明のレチノイン酸ナノカプセルは新たなDDS化の形態としても大いに期待できるものである。
[試薬及び実験方法]
1)試薬 all-trans Retinoic acid(レチノイン酸)
Tween 80
CaCl2
Na2CO3
2)実験方法
(実験方法1)
レチノイン酸ーCaCO 3 ナノカプセルの作製 レチノイン酸13.6 mgを900 μLのエタノールもしくはメタノールに溶解し、0.5 N NaOH 100 μLを加える(この時pH=7〜7.5)。この溶液を母液として100μL採取し、これをTween 80 100μLを含む蒸留水に加えよく攪拌する。約30分後、5 M CaCl2を15 μL加え攪拌し、30分後1 M Na2CO3を15 μL加え更に攪拌する。一昼夜攪拌後、溶液を1晩凍結乾燥する。実験に使用する際は凍結乾燥後のペーストを蒸留水で所定の濃度に再分散させて使用する。
(実験方法2)
レチノイン酸ーCaCO 3 ナノカプセルの作製 レチノイン酸13.6 mgを900 μLのエタノールもしくはメタノールに溶解し、0.5 N NaOH 100 μLを加える(この時pH=7〜7.5)。この溶液を母液として100μL採取し、これをTween 80 100μLを含む蒸留水に加えよく攪拌する。約30分後、5 M CaCl2を15 μL加え攪拌し、30分後1 M Na2CO3を75 μL加え更に攪拌する。一昼夜攪拌後、溶液を1晩凍結乾燥する。実験に使用する際は凍結乾燥後のペーストを蒸留水で所定の濃度に再分散させて使用する。
表1 炭酸ナトリウムを添加した際の、溶液の透過度変化。
横軸は、塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比を、縦軸は280 nmにおける透過性(数値が大きいほうが透明性が高い)を示す。炭酸ナトリウムを添加するに従って、溶液は徐々に濁り初め、最終的には沈殿が観察される。沈殿領域では、添加直後から30分までは透明もしくはやや白濁状態であるが、それ以上の時間の攪拌では沈殿を生じ始め、そのため上清の濁度は上昇する。
in vivo実験(ラットに皮下投与後の血中動態) Wistar rat(♂、7週齢)の皮下にレチノイン酸及びレチノイン酸-CaCO3ナノパーティクル(3Hラベル化したものを使用)を投与した。その後時間ごとに血液を採取、血中のレチノイン酸量をシンチレーションカウンターにて測定した。
レチノイン酸-CaCO3製剤の粒子径及び表面電荷を動的光散乱装置で測定した結果を下記の表2に示す。
表2
レチノイン酸のミセルに比べCaCO3コーティングした粒子は20〜40nm小さくなってる。これはミセル表面にCaCO3膜が形成されたために、表面の吸着(結合)水層が破壊されてしまったために測定値が小さく検出されたと考えられる。
CaCO3膜が形成された証拠の一つとして、ゼータ電位が減少していることからもその結果を反映している。
塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比が1.0の場合は、攪拌時間とともに粒子は見掛け上凝集魂を形成してしまうため、測定された粒子直径は大きい結果が得られている。しかしながら塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比0.2の場合は、凝集しにくいため孤立(単独)に分散化された小さい粒子径が得られている。ゼータ電位も塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比0.2では表面が充分に炭酸カルシウム膜で被覆されていることを示唆している。
上記の図4により、モル比が0.2の場合は長時間の攪拌を続けてもその粒子径はほぼ一定であることがわかる。一方、モル比が1.0の場合は、1時間の攪拌ですでに粒子径分布は非常に広く、平均粒子径もモル比0.2の場合よりも大きい。攪拌を続けることで、粒子はさらに凝集し、最終的に沈殿が生じる。
濁ったり、沈澱が生じるのは粒子径が大きいからであり、粒子径が大きい場合は、皮膚透過性が悪くなり、注射する場合でも不都合が生じる。
しかし、透明で沈澱も生じない場合は粒子径が小さくかつ分布が狭いためである。したがって皮膚透過性も良く注射にも不都合が生じないものである。
図6は、レチノイン酸ーCaCO3ナノパーティクル(炭酸ナトリウムの塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比は1.0)をラットの皮下に投与した際の血中動態の結果を示す図である。レチノイン酸ミセルの場合は、約1時間で血中に放出されてしまうが、レチノイン酸ーCaCO3ナノパーティクルの場合、初期値は抑えられその放出は約7日間続いた。
この結果より、レチノイン酸ーCaCO3ナノパーティクルはレチノイン酸の徐放化製剤として有用であることが見出された。
図7は、皮膚に塗布した場合のラットの血中動態試験の結果であるが、使用した製剤の塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比が0.2の場合である。塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比が1.0の場合よりも、短い時間から血中に効率良く入っていることがわかる。
図9は、レチノイン酸ーCaCO3ナノパーティクルの薬理効果を確認するために、B16メラノーマ細胞に対する増殖抑制効果を実験したものである。レチノイン酸が、B16メラノーマ細胞に対し増殖抑制効果があることはよく知られていることから、この系を使って製剤化したものの活性及び効果を検討した。レチノイン酸ーCaCO3ナノパーティクルは、添加量の増加に伴いレチノイン酸単独よりも高い抑制効果を示すことがわかった。
この図10より、塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比0.2の場合は、塩化カルシウムに対する炭酸ナトリウムのモル比1.0の場合よりも優位に産生量が高いことがわかる。
Claims (8)
- レチノイン酸を極性の高い有機溶媒に溶解し、アルカリを含む水で分散させ、次に非イオン界面活性剤を添加することよりなる混合ミセルに塩化マグネシウムを添加し、2価陰イオンを持つ塩を添加してなるレチノイン酸ナノカプセル。
- 前記極性の高い有機溶媒がエタノール又はメタノールであることを特徴とする請求項1記載のレチノイン酸ナノカプセル。
- 前記2価陰イオンを持つ塩が炭酸ナトリウムであることを特徴とする請求項1記載のレチノイン酸ナノカプセル。
- 前記塩化マグネシウムと2価陰イオンを持つ塩のモル比が1:0.05〜0.33であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のレチノイン酸ナノカプセル。
- 前記塩化マグネシウムと2価陰イオンを持つ塩のモル比が1: 0.2であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載のレチノイン酸ナノカプセル。
- 前記請求項1〜5のいずれかに記載のレチノイン酸ナノカプセルを有効成分とする徐放性製剤。
- 前記請求項1〜5のいずれかに記載のレチノイン酸ナノカプセルを有効成分とする医薬品及び医薬部外品としての外用剤。
- 前記請求項1〜5のいずれかに記載のレチノイン酸ナノカプセルを主成分とする化粧品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003172493A JP5285201B2 (ja) | 2002-09-25 | 2003-06-17 | レチノイン酸ナノカプセル |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002279000 | 2002-09-25 | ||
JP2002279000 | 2002-09-25 | ||
JP2003172493A JP5285201B2 (ja) | 2002-09-25 | 2003-06-17 | レチノイン酸ナノカプセル |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004161739A JP2004161739A (ja) | 2004-06-10 |
JP5285201B2 true JP5285201B2 (ja) | 2013-09-11 |
Family
ID=32827763
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003172493A Expired - Lifetime JP5285201B2 (ja) | 2002-09-25 | 2003-06-17 | レチノイン酸ナノカプセル |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5285201B2 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006118246A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Japan Science And Technology Agency | 経皮吸収促進剤 |
JPWO2007000939A1 (ja) * | 2005-06-28 | 2009-01-22 | 学校法人 聖マリアンナ医科大学 | 局所炎症治療用薬剤 |
KR100757043B1 (ko) | 2006-10-18 | 2007-09-07 | (주)아모레퍼시픽 | 유용성 활성성분의 피부 흡수 증진을 위한 양이온성 고분자나노캡슐 및 이를 함유하는 화장료 조성물 |
JP2010001218A (ja) * | 2006-10-27 | 2010-01-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 皮膚外用組成物および皮膚再生促進剤 |
KR101441523B1 (ko) * | 2007-12-14 | 2014-09-17 | 에자끼구리고가부시키가이샤 | α-리포산 나노입자들 및 이의 제조 방법 |
JP2011241147A (ja) * | 2008-08-29 | 2011-12-01 | Nano Egg:Kk | インドメタシン含有ナノカプセルおよびその製造方法 |
EP2608878A4 (en) | 2010-08-23 | 2017-11-15 | President and Fellows of Harvard College | Acoustic waves in microfluidics |
WO2013006661A2 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | President And Fellows Of Harvard College | Multiple emulsions and techniques for the formation of multiple emulsions |
WO2013032709A2 (en) * | 2011-08-30 | 2013-03-07 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for shell encapsulation |
WO2015200616A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | President And Fellows Of Harvard College | Fluid injection using acoustic waves |
EP3341116B1 (en) | 2015-08-27 | 2022-03-16 | President and Fellows of Harvard College | Sorting method using acoustic waves |
CN110730656B (zh) * | 2017-06-02 | 2022-09-16 | 特一华制药株式会社 | 水难溶性成分增溶胶束及含有该胶束的液体制剂 |
US11701658B2 (en) | 2019-08-09 | 2023-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Systems and methods for microfluidic particle selection, encapsulation, and injection using surface acoustic waves |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4603146A (en) * | 1984-05-16 | 1986-07-29 | Kligman Albert M | Methods for retarding the effects of aging of the skin |
JPS6157236A (ja) * | 1984-08-29 | 1986-03-24 | Agency Of Ind Science & Technol | 含油無機質壁マイクロカプセル及びその製造方法 |
US5721275A (en) * | 1989-06-07 | 1998-02-24 | Bazzano; Gail S. | Slow release vehicles for minimizing skin irritancy of topical compositions |
JP3013445B2 (ja) * | 1990-12-28 | 2000-02-28 | 堺化学工業株式会社 | 球状炭酸カルシウムの製造方法 |
GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
JP3860259B2 (ja) * | 1996-08-02 | 2006-12-20 | 矢橋工業株式会社 | 球状炭酸カルシウムの製造方法 |
JP2000026270A (ja) * | 1998-07-09 | 2000-01-25 | Isehan:Kk | レチノイド類を含有する皮膚外用剤 |
-
2003
- 2003-06-17 JP JP2003172493A patent/JP5285201B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004161739A (ja) | 2004-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5285201B2 (ja) | レチノイン酸ナノカプセル | |
Arora et al. | Amoxicillin loaded chitosan–alginate polyelectrolyte complex nanoparticles as mucopenetrating delivery system for H. pylori | |
Bhattacharyya et al. | Preparation of polyurethane–alginate/chitosan core shell nanoparticles for the purpose of oral insulin delivery | |
DE69736888T2 (de) | Verfahren und zusammensetzungen zur verbesserung der bioadhäsiven eigenschaften von polymeren | |
CA2520475C (en) | Tumor-targeting drug-loaded particles | |
JP4627727B2 (ja) | 多価金属無機塩被覆レチノイン酸ナノ粒子含有組成物 | |
DE69009755T2 (de) | Orale heilmittelform für dauerverabreichung. | |
CN1646171B (zh) | 新型生物材料、其制备和用途 | |
EP1800694A1 (en) | Controlled release gels | |
KR20100017714A (ko) | 서방성의 음하전기를 갖는 저분자 약물 함유 나노 입자 | |
JP4422681B2 (ja) | 多価金属無機塩被覆レチノイン酸ナノ粒子の製造方法および当該製造方法により得られたナノ粒子 | |
Dhawale et al. | Formulation and evaluation porous microspheres of 5-fluorouracil for colon targeting | |
CN107308457A (zh) | 一种具有肿瘤微环境响应性降解的深层穿透纳米递药系统 | |
JP2007099631A (ja) | アニオン性薬物封入ナノ粒子の製造方法及びそれを用いた医薬製剤 | |
WO2005070413A1 (ja) | レチノイン酸を含有する糖尿病治療薬 | |
Tejada et al. | Nanoparticulated systems based on natural polymers loaded with miconazole nitrate and lidocaine for the treatment of topical candidiasis | |
Sriamornsak et al. | Wax-incorporated emulsion gel beads of calcium pectinate for intragastric floating drug delivery | |
CN109106695A (zh) | 一种布洛芬结肠靶向缓释微球的制备方法 | |
CN106389336A (zh) | 液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法 | |
JP2008207137A (ja) | 異なる平均粒径サイズの粒子からなる混合微粒子カプセルの製造方法 | |
WO2010023908A1 (ja) | インドメタシン含有ナノカプセルおよびその製造方法 | |
JP2005247967A (ja) | 高分子電解質複合体およびその製造方法 | |
Anal et al. | Biopolymeric micro-and nanoparticles: Preparation, characterization and industrial applications | |
US8946200B2 (en) | Pharmaceutically active nanosuspensions | |
JP2011068606A (ja) | 徐放性担体及び同徐放性担体を用いた薬剤並びに同薬剤を用いたドラッグデリバリーシステム |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20061016 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20061016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20061016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20061016 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100105 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100316 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100430 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100510 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100817 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130531 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5285201 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |