CN107308457A - 一种具有肿瘤微环境响应性降解的深层穿透纳米递药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有肿瘤微环境响应性的纳米递药系统及其制备方法和用途。本发明由可降解的透明质酸、树枝状高分子、化疗药物组成。骨架为透明质酸(HA)，小粒径树枝状高分子材料为化疗药物载体。其制备方法包括树枝状高分子内核的制备以及可响应的肿瘤靶向纳米粒的制备。本发明中HA不仅可实现肿瘤靶向，降低递药系统对正常组织的毒副作用；同时，HA在肿瘤微环境中高表达的透明质酸酶作用下发生响应性粒径降解，释放出小粒径载药纳米粒，实现肿瘤深层穿透，增加药物在肿瘤部位的滞留和蓄积从而提高疗效。

Description

一种具有肿瘤微环境响应性降解的深层穿透纳米递药系统
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种具有肿瘤微环境响应性的纳米递药系统及其制备方法。本发明由可降解的透明质酸、树枝状高分子材料、化疗药物组成。骨架为透明质酸（HA），其具有靶向性和肿瘤微环境敏感的可降解性。以小粒径树枝状高分子材料为化疗药物载体，将其与HA通过静电作用和化学键作用，制成具有肿瘤靶向以及肿瘤微环境响应性降解的纳米递药系统，该系统具有优越的肿瘤滞留性和深层穿透能力。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康和生命的第二大疾病，且治疗较困难、总体的生存率偏低。目前临床上针对肿瘤治疗的最常用手段为化学疗法、放射疗法，但化疗药物普遍选择性较低，且毒副作用较大，使得研究者们将目光转向具备高效低毒的纳米药物传递系统。纳米药物通过肿瘤具有增强的渗透性和滞留效应（enhanced permeability andretention effect, EPR 效应）被动蓄积至肿瘤组织；而在纳米表面进行特异性抗体或配体修饰即能使该系统获得主动靶向性，从而同时利用主动靶向性和被动靶向性将更多的载药系统递送至肿瘤部位。
然而仅仅将纳米药物蓄积至肿瘤部位是远远不够的，致密的肿瘤间质和异常的肿瘤血管所产生的肿瘤间质高压，阻碍了纳米载药系统传递至肿瘤的核心部位，使得治疗效果也不够理想。实验表明，较小粒径的纳米粒具有更好的穿透效果，但较小粒径在血液循环中容易被机体清除；较大粒径的纳米粒具有更好的滞留效果但其穿透效果较差，因此粒径可变的纳米递药系统显得极高的研究价值。利用肿瘤微环境的内部刺激如pH值，高表达的基质金属蛋白酶以及透明质酸酶（Hyaluronidase, HAase）等促使纳米载药系统的粒径响应性从大变小从而达到高蓄积高渗透的目的，在本发明中，基于肿瘤微环境高表达的HAase设计了一种酶响应性粒径可智能化降解的纳米载药递药系统，该系统以大粒径应用，具有较好的肿瘤滞留性；进入肿瘤后在透明质酸酶作用下降解而释放出较小粒径的树枝状高分子聚合物，从而粒径显著降低，具有良好的深层穿透能力，将药物传递至常规药物无法到达的肿瘤核心区域。
树枝状高分子聚树枝状高分子聚合物（Dendrimer）是新型的纳米级高分子材料，其高度分枝，呈单分散性。聚酰胺-胺树枝状分支物（PAMAM）和树枝状聚赖氨酸（DGL）末端具有大量的游离氨基，具有易于修饰靶向分子和药物等功能分子的特点，且该类树枝状高分子载体表面的氨基在生理条件下呈质子化，带正电荷，可作为理想的药物载体。合物（Dendrimer）是新型的纳米级高分子材料，其高度分枝，呈单分散性。聚酰胺-胺树枝状分支物（PAMAM）和树枝状聚赖氨酸（DGL）末端具有大量的游离氨基，具有易于修饰靶向分子和药物等功能分子的特点，且该类树枝状高分子载体表面的氨基在生理条件下呈质子化，带正电荷，可作为理想的药物载体。
发明内容
本发明的目的是构建一种具有肿瘤靶向以及肿瘤微环境响应性降解的纳米递药系统，利用其在肿瘤微环境响应性降解后，具有更深层穿透肿瘤组织的效果以达到抑制肿瘤生长的目的。
本发明由可降解的透明质酸、树枝状高分子、化疗药物组成。透明质酸首先可以特异性识别肿瘤细胞高表达的CD44，实现主动靶向，其次，透明质酸在肿瘤微环境中高表达的透明质酸酶下发生响应性粒径降解，释放出小粒径纳米粒，达到深层穿透的目的。
本发明中，所述树枝状高分子材料与所载化疗药物的摩尔比为1:1 ~ 1:50；树枝状高分子材料与透明质酸的分子比为1:0.1~1:20所制得纳米递药系统的粒径为100~600nm。
本发明的目的之一是提供一种集肿瘤靶向和可降解性于一体的透明质酸，所述透明质酸分子量为10 kDa -200 kDa。
本发明中，树枝状高分子材料为纳米级合成高分子，高度分枝，呈单分散性，其含有丰富的氨基；本发明的一个实施例选用的高分子材料为聚酰胺-胺型树枝状分枝物和树枝状聚赖氨酸。
本发明的目的之一是提供一种制备树枝状高分子材料包载化疗药物的方法，包括以下步骤：
（1）取树枝状高分子材料与化疗药物，置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂溶解；
（2）加入适量三乙胺；
（3）室温避光反应 36 h；在磷酸盐缓冲体系中透析除去有机溶剂和未反应的化疗药物；
（4）0.22 μm 微孔滤膜过滤即得包载化疗药物的树枝状高分子材料内核。
附图说明
图1： 载阿霉素的DGL-HA复合纳米递药系统（DDH）粒径降解的透射电镜图。
图2：4T1细胞对载阿霉素的PAMAM-HA复合纳米递药系统（DPH）的摄取。
图3：载长春新碱的DGL-HA复合纳米递药系统对乳腺癌的治疗效果。
具体实施方式
为了便于理解，以下将通过具体实施例对本发明中的纳米递药系统在治疗和诊断方面的应用进行详细地描述。但是本领域技术人员应当理解，本发明不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1、DOX-DGL-HA的制备
（1）取3.7 mg 盐酸阿霉素（DOX•HCl）于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）搅拌30min进行溶解；
（2）加入与DOX•HCL等摩尔量的三乙胺避光搅拌过夜；
（3）取10 mg DGL，DMF溶解后加入到上述反应体系，继续反应36 h；
（4）磷酸盐缓冲体系中透析除去有机溶剂和未反应的化疗药物；
（5） 0.22 μm 微孔滤膜过滤即得包载DOX的树枝状高分子材料内核，测得其粒径为20~ 50 nm，电位为+ 50 mV ~ + 55 mV。
（6）取2.9 mg HA溶于100 μL的去离子水中，涡旋下加入逐滴上述反应体系中，DGL与HA质量比为1: 5~1:50，优选的，质量比为1:16，滴加完成后持续涡旋30 S，稀释为适宜浓度测得其粒径为300 ± 50nm，电位为-29 ± 10mV。
实施例2、PTX-DGL-HA的制备
（1）取5.4 mg 紫杉醇（PTX）于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）搅拌30 min进行溶解；
（2）取 10 mg DGL，DMF溶解后加入到上述反应体系，持续反应36 h；
（3）磷酸盐缓冲体系中国透析除去有机溶剂和未反应药物；
（4）0.22 μm 微孔滤膜过滤即得包载PTX的树枝状高分子材料内核；
（5）取2.9 mg HA溶于100 μL的纯水中，涡旋下加入逐滴上述反应体系中，DGL与HA质量比为1:5~1:50，优选的，质量比为1:16，滴加完成后持续涡旋30 S。
实施例3、GC-PAMAM-HA的制备
（1）取1.9 mg 盐酸吉西他滨（GC·HCl）于反应瓶中，加入二甲亚砜（DMSO）搅拌30 min进行溶解；
（2）加入与GC·HCl等摩尔量的三乙胺避光搅拌过夜；
（3）取12.4 mg PAMAM （G 4.0），加入DMF溶解后加入到上述反应体系，继续反应36 h；
（4）在磷酸盐缓冲体系中透析除去有机溶剂和未反应的化疗药物；
（5）0.22 μm 微孔滤膜过滤即得包载GC的树枝状高分子材料内核；
（6）取2.9 mg HA溶于100 μL的去离子水中，涡旋下加入逐滴上述反应体系中，PAMAM与HA质量比为1:5~1:50，优选的，质量比为1:16，滴加完成后持续涡旋30 S。
实施例4、MTX-PAMAM-HA的制备
（1）取2.9 mg 甲氨蝶呤（MTX）于反应瓶中，加入0.1当量的氢氧化钠溶液搅拌30 min进行溶解；
（2）取12.4 mg PAMAM （G 4.0），加入去离子水溶解后加入到上述反应体系，继续反应36 h；
（4）在磷酸盐缓冲体系中透析除去未连接上的化疗药物甲氨蝶呤（MTX）；
（5）0.22 μm 微孔滤膜过滤即得包载MTX的树枝状高分子材料内核；
（6）取2.9 mg HA溶于100 μL的纯水中，涡旋下加入逐滴上述反应体系中，PAMAM与HA质量比为1:5~1:50，优选的，质量比为1:16，滴加完成后持续涡旋30 S。
实施例5、体外粒径降解试验
取制备好的载阿霉素的DGL-HA复合纳米递药系统（DDH）溶液，加入透明质酸酶，150IU/mL，于37 ℃条件下，孵育3 h后，于透射电镜下进行观察。
由图1可以看出，孵育3 h后，粒径迅速降解，该纳米递药系统在透明质酸酶存在下，可以迅速的发生粒径的变化，有助于深层穿透。
实施例6、4T1细胞摄取实验
体外细胞摄取试验，考察载阿霉素的PAMAM-HA复合纳米递药系统（DPH）的靶向性及促进细胞摄取能力。
将小鼠4T1乳腺癌细胞以密度为1*105/孔接种于12孔板中，培养24 h，细胞用含有样品（游离阿霉素溶液、载阿霉素的内核PAMAM纳米粒（DP）和载阿霉素的PAMAM-HA复合纳米递药系统（DPH），相同的最终阿霉素浓度为5 μg/mL）的新鲜培养基孵育一定时间后（37℃），用冷的PBS冲洗4次后，直接用共聚焦显微镜定性观察或将其消化后用流式细胞仪进行定量检测。
由图2可以看出在4T1细胞中，由于DP表面带正电可以显著增强细胞的摄取，同时由于4T1细胞高表达CD44，使得细胞对DPH摄取进一步增强。
实施例7、载长春新碱的DGL-HA复合纳米递药系统对乳腺癌的治疗效果
构建荷异位4T1乳腺癌小鼠。接种肿瘤第8天，将小鼠随机分为4组：生理盐水组，长春新碱组（VCR）、载长春新碱-DGL组（VD）以及载长春新碱的DGL-HA复合纳米递药系统（VDH），给药剂量为1 mg/kg（以长春新碱计），三天给药一次，给药三次，观察荷瘤鼠的肿瘤体积，并采用SPSS10.0进行分析。
如图3所示，VCR和VD均未能显著抑制荷瘤鼠的肿瘤体积，相对于生理盐水组并未有显著性差异。对于VCR组，由于累积剂量偏低（3 mg/kg），达不理想的治疗效果；对于VD组，由于粒径小且带正电荷，容易被机体清除，故没有较好的治疗效果；对于VDH组，由于同时具有主动靶向和被动靶向的能力，使得大部分药物递送至肿瘤部位，并由于具有较大的粒径，使得该递药系统能有效的滞留于肿瘤部位，同时，由于肿瘤部位高表达透明质酸酶，该递药系统发生响应性粒径降解，使得小粒径载药纳米粒得以释放后穿透至肿瘤深层，将有限的药物更多的递送至肿瘤深层而获得较好的治疗。

Claims (5)

1.一种纳米递药系统，该纳米递药系统特征在于由透明质酸、树枝状高分子材料、化疗药物组成。
2.所述树枝状高分子材料与所载化疗药物的摩尔比为1:1 ~ 1:50；树枝状高分子材料与透明质酸的分子比为1:0.1~1:20。
3.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于所述的透明质酸分子量为10 kDa- 200 kDa，包括但并不限于透明质酸，也包括其他透明质酸的衍生物，如酯化改性（包括对透明质酸的羟基和羧基改性）、接枝改性（即将小分子物质或聚合物截止到透明质酸的主链或侧链上）以及疏水改性等。
4.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于所述的树枝状高分子材料中心有核、内部有空腔、单分散性以及高度支化，其种类包括但不限于卟啉类树枝状高分子、芳醚树枝状分子、二茂铁基树枝状分子、树枝状聚赖氨酸、聚酰胺-胺树枝状分支物（polyamidoamine dendrimer），及其衍生物。
5.根据权利要求1所述的纳米递药系统，其特征在于所述的化疗药物为具有抗肿瘤效果的化学药物，包括但不限于细胞毒类药物（如氮介、环磷酰胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、阿糖胞苷、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、羟基脲、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、羟喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、紫杉醇、多西紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱等）、影响激素平衡类药物（如依西美坦、来曲唑、比卡鲁胺等）、生物反应调节剂（如伊马替尼、吉非替尼、厄罗替尼等）、单克隆抗体（如曲妥珠单抗、利妥昔单抗等）以及作用于新生血管生成抑制剂等其他类药物（如舒尼替尼、索拉菲尼、贝伐单抗和西地尼布等）。
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