CN113069431A - 一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法，酸性敏感的两亲性聚合物物理包裹具有活性氧敏感的聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子和光敏剂,得到一种粒径可变的纳米诊疗剂；所述酸性敏感的两亲性聚合物具有式VI所示结构：

Description

一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种粒径可变的纳米诊疗剂及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病，并且恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年提高。近年来，采用纳米技术制备用于恶性肿瘤诊断和治疗的纳米诊疗剂受到广泛研究。为使纳米诊疗剂更好的发挥诊断和治疗作用，需要对纳米诊疗剂的结构和功能进行一定的设计，使其可对肿瘤组织具有较好的靶向性、药物递送及治疗过程具有一定的可控性、发挥诊疗功能之后能及时排出体外以避免长期潜在毒性。在纳米诊疗剂的设计上，粒径是一个极其重要的因素。不同粒径的纳米诊疗剂在血液循环过程、肿瘤组织渗透及保留过程、代谢过程等具有显著差异。例如，粒径在10-100nm之间的粒子易于通过“增强渗透和保留效应”实现在肿瘤组织的富集；粒径较大的粒子具有更好的组织滞留效果，但在血液循环中易于被肝脾等器官捕获而难以有效到达肿瘤；粒径小于10nm的粒子易于代谢迅速排出体外，但肿瘤滞留效果不佳。由此可以看出，在不同的递送阶段，对纳米诊疗剂粒径的需求是不同。
近年来，研究人员开发了纳米诊疗剂，可对肿瘤微环境或外部刺激实现响应来增加粒径，从而增强其在肿瘤的聚集并提高肿瘤成像或治疗的效果。然而粒径变大后的纳米诊疗剂代谢缓慢，在完成诊疗相关功能后仍会滞留体内，可能带来长期毒性风险。因此，需要开发新的智能纳米诊疗剂，其能够在肿瘤部位实现聚集，以达到增强的滞留效果；在发挥诊疗功能后，又可实现第二次粒径变化，转变为小粒径颗粒实现快速代谢，以降低生物组织毒性。但目前尚未报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供了一种粒径可变的纳米诊疗剂。
本发明的第二个目的是提供一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种粒径可变的纳米诊疗剂在制备诊断治疗肿瘤药物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种粒径可变的纳米诊疗剂，是酸性敏感的两亲性聚合物物理包裹具有活性氧敏感的聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子和光敏剂,得到一种粒径可变的纳米诊疗剂；
所述酸性敏感的两亲性聚合物具有式VI所示结构：
Figure BDA0003006618070000021
其中：
m1为1-5之间的整数；
n1为1-300之间的整数；
X为O或NH；
R1为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；
R2为-H、-CH3或-CH2CH3；
R3为
Figure BDA0003006618070000022
中至少一种；
所述聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子是聚合物前药分子中的邻苯二酚基团与氧化铁纳米粒子表面的铁离子螯合，所述聚合物前药的结构如式(I)所示；
Figure BDA0003006618070000023
其中：m为1-300之间的整数；n为1-300之间的整数；R为喜树碱或喜树碱衍生物，所述喜树碱的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003006618070000031
喜树碱衍生物中第一种喜树碱衍生物如式(III)所示、第二种喜树碱衍生物如式(IV)所示、第三种喜树碱衍生物如式(V)所示；
Figure BDA0003006618070000032
所述喜树碱或第一种喜树碱衍生物、第二种喜树碱衍生物、第三种喜树碱衍生物通过羟基与聚合物连接。
所述氧化铁纳米粒子为四氧化三铁纳米粒子或三氧化二铁纳米粒子。
所述光敏剂为焦脱镁叶绿酸-a，2-((1’-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a，二氢卟吩e6，或具有式(VII)所示结构的化合物：
Figure BDA0003006618070000033
上述一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子分散于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的分散液A；
2)将光敏剂溶于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的溶液B；
3)将酸性敏感的两亲性聚合物溶于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的溶液C；
4)将分散液A，溶液B和溶液C按照体积比1：0.1～10：0.1～10的比例混合，得到分散液D，在超声波作用下，按照分散液D与去离子水体积比1：1～10的比例将分散液D滴加到去离子中，通过透析除去第二种有机溶剂，得到粒径可变的纳米诊疗剂。
所述步骤1)，2)与3)中第二种有机溶剂相同。
第二种有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的优点：
本发明粒径可变的纳米诊疗剂对肿瘤微环境的弱酸性刺激响应，形成大粒径聚集体；在激光照射下，光敏剂产生的活性氧打断聚合物前药的敏感性硫酮化学键，刺激活性药物成分的释放发挥诊疗功能，同时，大粒径聚集体转变为分散的小粒径纳米粒子，提高其代谢速率。
附图说明
图1为一种聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子结构示意图。
图2是实施例1中所述的聚合物前药的核磁共振氢谱。
图3是实施例5制备的一种粒径可变的纳米诊疗剂(简称纳米诊疗剂)在不同条件下的透射电子显微镜图像，其中：A为纳米诊疗剂电子显微镜图像；B为采用pH＝6.7溶液处理纳米诊疗剂，形成聚集体的电子显微镜图像；C为聚集体经光照处理之后的电子显微镜图像。
图4是实施例5制备的纳米诊疗剂在不同条件下的体外药物释放曲线。
图5是实施例5制备的纳米诊疗剂在体内经不同处理后的代谢情况。
具体实施方式
本发明中涉及到的聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子为：
一种聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子，聚合物前药分子中的邻苯二酚基团与氧化铁纳米粒子表面的铁离子螯合，所述聚合物前药的结构如式I所示；
Figure BDA0003006618070000051
其中：m为1-300之间的整数；n为1-300之间的整数；R为喜树碱或喜树碱衍生物，所述喜树碱的结构如式II所示：
Figure BDA0003006618070000052
喜树碱衍生物中第一种喜树碱衍生物如式III所示、第二种喜树碱衍生物如式IV所示、第三种喜树碱衍生物如式V所示；
Figure BDA0003006618070000053
所述喜树碱或第一种喜树碱衍生物、第二种喜树碱衍生物、第三种喜树碱衍生物通过羟基与聚合物连接。
氧化铁纳米粒子为四氧化三铁纳米粒子或三氧化二铁纳米粒子。
上述聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药溶于有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的溶液A；
2)将氧化铁纳米粒子均匀分散于有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL分散液B；
3)按体积比为(0.1～10):1的比例将溶液A和分散液B混合，在20～60℃、氮气或氩气保护下搅拌反应1～24h；离心，收集沉淀物为聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子。
步骤1)和步骤2)中的有机溶剂相同，为四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明
实施例1
聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
1)将20mg聚合物前药(I-1，结构式I中的m＝7，n＝7，R为喜树碱，喜树碱通过羟基与聚合物连接)溶于2mL四氢呋喃中，制成浓度为10mg/mL的溶液A；
2)将2mg粒径6nm的四氧化三铁纳米粒子均匀分散于2mL四氢呋喃中，制成浓度为1mg/mL分散液B；
3)按体积比为1:1的比例将溶液A和分散液B混合，在50℃、氩气保护下搅拌反应5h；离心，收集沉淀物为聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子。
本领域普通技术人员可知，通过上述反应，聚合物前药分子中的邻苯二酚基团与氧化铁纳米粒子表面的铁离子螯合，得到一种聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子，见图1。所述聚合物前药的核磁共振氢谱见图2。
实施例2
聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药(I-2，结构式I中的m＝30，n＝10，R为第一种喜树碱衍生物III，第一种喜树碱衍生物通过酚羟基与聚合物连接)溶于二甲基亚砜中，制成浓度为0.1mg/mL的溶液A；
2)将粒径6nm的四氧化三铁纳米粒子均匀分散于二甲基亚砜中，制成浓度为10mg/mL分散液B；
3)按体积比为10:1的比例将溶液A和分散液B混合，在20℃、氩气保护下搅拌反应24h；离心，收集沉淀物为聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子。
实施例3
聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药(I-3，结构式I中的m＝50，n＝5，R为第二种喜树碱衍生物IV，第二种喜树碱衍生物通过酚羟基与聚合物连接)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，制成浓度为10mg/mL的溶液A；
2)将粒径6nm的四氧化三铁纳米粒子均匀分散于N,N-二甲基甲酰胺中，制成浓度为0.1mg/mL分散液B；
3)按体积比为0.1:1的比例将溶液A和分散液B混合，在60℃、氩气保护下搅拌反应1h；离心，收集沉淀物为聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子。
实施例4
聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药(I-4，结构式I中的m＝20，n＝4，R为第三种喜树碱衍生物V，第三种喜树碱衍生物通过羟基与聚合物连接)溶于四氢呋喃中，制成浓度为5mg/mL的溶液A；
2)将粒径6nm的四氧化三铁纳米粒子均匀分散于四氢呋喃中，制成浓度为5mg/mL分散液B；
3)按体积比为1:1的比例将溶液A和分散液B混合，在50℃、氮气保护下搅拌反应5h；离心，收集沉淀物为聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子。
实施例5
一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子(实施例1制备)分散于四氢呋喃中，制成浓度为5mg/mL的分散液A；
2)将光敏剂溶于四氢呋喃中，制成浓度为0.5mg/mL的溶液B；
3)将酸性敏感的两亲性聚合物溶于四氢呋喃中，制成浓度为2.5mg/mL溶液C；
4)将分散液A，溶液B和溶液C按照体积比1：0.5：2.5的比例混合，得到分散液D，在超声波作用下，按照分散液D与去离子水体积比1：2的比例将分散液D滴加到去离子中，通过透析除去第二种四氢呋喃,得到粒径可变的纳米诊疗剂。
本实施例的光敏剂如式VII所示：
Figure BDA0003006618070000071
本实施例的酸性敏感的两亲性聚合物如式VI-1所示：
Figure BDA0003006618070000081
mPEG为聚乙二醇单甲醚的缩写，mPEG重均分子量为5000。
实施例6
一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子(实施例2制备)分散于二甲基亚砜中，制成浓度为0.1mg/mL的分散液A；
2)将光敏剂(2-((1’-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a(HPPH))溶于二甲基亚砜中，制成浓度为0.2mg/mL的溶液B；
3)将酸性敏感的两亲性聚合物(VI-2，结构式VI中的m1＝2，n1＝100，X为NH，R1为重均分子量1000的聚乙二醇单甲醚，R2为-H，R3为
Figure BDA0003006618070000082
)溶于二甲基亚砜中，制成浓度为10mg/mL的溶液C；
4)将分散液A，溶液B和溶液C按照体积比1：0.1：0.1的比例混合，得到分散液D，在超声波作用下，按照分散液D与去离子水体积比1：1的比例将分散液D滴加到去离子中，通过透析除去二甲基亚砜，得到粒径可变的纳米诊疗剂。
实施例7
一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子(实施例3制备)分散于N,N-二甲基甲酰胺中，制成浓度为10mg/mL的分散液A；
2)将光敏剂(焦脱镁叶绿酸-a(Ppa))溶于N,N-二甲基甲酰胺中，制成浓度为0.1mg/mL的溶液B；
3)将酸性敏感的两亲性聚合物(VI-3，结构式VI中的m1＝1，n1＝80，X为O，R1为重均分子量10000的聚乙二醇单甲醚，R2为-CH2CH3，R3为
Figure BDA0003006618070000091
与
Figure BDA0003006618070000092
各占50％)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，制成浓度为0.1mg/mL的溶液C；
4)将分散液A，溶液B和溶液C按照体积比1：10：10的比例混合，得到分散液D，在超声波作用下，按照分散液D与去离子水体积比1：10的比例将分散液D滴加到去离子中，通过透析除去N,N-二甲基甲酰胺，得到粒径可变的纳米诊疗剂。
实施例8
一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子(实施例4制备)分散于二甲基亚砜中，制成浓度为10mg/mL的分散液A；
2)将光敏剂(二氢卟吩e6)溶于二甲基亚砜中，制成浓度为10mg/mL的溶液B；
3)将酸性敏感的两亲性聚合物(VI-4，结构式VI中的m1＝1，n1＝200，X为O，R1为重均分子量2000的聚乙二醇单甲醚，R2为-CH3，R3为
Figure BDA0003006618070000093
)溶于二甲基亚砜中，制成浓度为10mg/mL的溶液C；
4)将分散液A，溶液B和溶液C按照体积比1：0.1：1的比例混合，得到分散液D，在超声波作用下，按照分散液D与去离子水体积比1：5的比例将分散液D滴加到去离子中，通过透析除去二甲基亚砜，得到粒径可变的纳米诊疗剂。
上述实施例5-8的制备方法使酸性敏感的两亲性聚合物物理包裹活性氧敏感聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子和光敏剂,得到纳米粒子。
实施例9
粒径变化测试:
选取实施例5制备的一种粒径可变的纳米诊疗剂(简称纳米诊疗剂)，通过透射电镜观测其形貌，如图3A所示，纳米诊疗剂粒径大概在90纳米左右；将纳米诊疗剂的pH调至6.7，孵育30分钟，再通过透射电镜观测其形貌，如图3B所示，纳米诊疗剂形成粒径大于300纳米的聚集体；将上述聚集体分散液用白光照射10分钟(波长400-800纳米,功率150mW/cm2)，再通过透射电镜观测其形貌，如图3C所示，纳米诊疗剂分散为粒径小于20纳米的单分散纳米粒子。
实施例10
药物释放实验：
实验分4组。
第1组：将1mL实施例5制备的纳米诊疗剂分散于1mL pH＝7.4的缓冲溶液，避光条件下放置10分钟后，转移至截留分子量为3500的透析袋中。然后将透析袋置于20mL pH＝7.4的缓冲液中。放入摇床中(温度37℃，摇速120转/分钟)进行透析。在不同的时间点(1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、24小时和48小时)，取1mL透析袋外的缓冲液进行定量分析，测定喜树碱浓度，并加入等量的新鲜缓冲液。然后计算药物释放量并绘制药物释放曲线。
第2组：将1mL实施例5制备的纳米诊疗剂分散于1mL pH＝7.4的缓冲溶液，用白光照射10分钟(波长400–800纳米,功率150mW/cm2)后，转移至截留分子量为3500的透析袋中。然后将透析袋置于20mL pH＝7.4的缓冲液中。放入摇床中(温度37℃，摇速120转/分钟)进行透析。在不同的时间点(1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、24小时和48小时)，取1mL透析袋外的缓冲液进行定量分析，测定喜树碱浓度，并加入等量的新鲜缓冲液。然后计算药物释放量并绘制药物释放曲线。
第3组：将1mL实施例5制备的纳米诊疗剂分散于1mL pH＝6.7的缓冲溶液，避光条件下放置10分钟后，转移至截留分子量为3500的透析袋中。然后将透析袋置于20mL pH＝6.7的缓冲液中。放入摇床中(温度37℃，摇速120转/分钟)进行透析。在不同的时间点(1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、24小时和48小时)，取1mL透析袋外的缓冲液进行定量分析，测定喜树碱浓度，并加入等量的新鲜缓冲液。然后计算药物释放量并绘制药物释放曲线。
第4组：将1mL实施例5制备的纳米诊疗剂分散于1mL pH＝6.7的缓冲溶液，用白光照射10分钟(波长400–800纳米,功率150mW/cm2)后，转移至截留分子量为3500的透析袋中。然后将透析袋置于20mL pH＝6.7的缓冲液中。放入摇床中(温度37℃，摇速120转/分钟)进行透析。在不同的时间点(1小时、2小时、4小时、7小时、12小时、24小时和48小时)，取1mL透析袋外的缓冲液进行定量分析，测定喜树碱浓度，并加入等量的新鲜缓冲液。然后计算药物释放量并绘制药物释放曲线。
如图4所示，无光照组几乎观察不到药物释放，而施加光照可显著提高药物的释放速率。
实施例11
体内代谢实验：
对皮下荷载CT26肿瘤的小鼠随机分为5组。尾静脉注射150μL纳米诊疗剂(用生理盐水将实施例5纳米诊疗剂调节成1mg/mL分散液)。在注射24小时后，处死第一组，取肿瘤组织。将第三组和第五组小鼠使用白光(150mW/cm2)照射肿瘤组织10分钟，第二组和第四组不做任何处理。在注射48小时后，分别处死第二组和第三组小鼠，取肿瘤组织。在注射72小时后，分别处死第四组和第五组小鼠，取肿瘤组织。对取得的肿瘤组织进行称重记录，并浸入装有3mL新鲜配置的王水的10mL玻璃小瓶中，放置一天。然后再放入水浴锅中加热至70℃，煮制组织溶解。然后用去离子水稀释，低速离心，去掉未溶解的组织。然后用容量瓶进行定容，使用电感耦合质谱进行测量铁离子浓度。计算纳米诊疗剂在肿瘤组织的代谢情况。如图5所示，与非光照组相比，光照处理可加速纳米诊疗剂的代谢。

Claims (6)

1.一种粒径可变的纳米诊疗剂，其特征在于，酸性敏感的两亲性聚合物物理包裹具有活性氧敏感的聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子和光敏剂,得到一种粒径可变的纳米诊疗剂；
所述酸性敏感的两亲性聚合物具有式(VI)所示结构：
Figure FDA0003006618060000011
其中：
m1为1-5之间的整数；
n1为1-300之间的整数；
X为O或NH；
R1为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；
R2为-H、-CH3或-CH2CH3；
R3为
Figure FDA0003006618060000012
中至少一种；
所述聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子是聚合物前药分子中的邻苯二酚基团与氧化铁纳米粒子表面的铁离子螯合，所述聚合物前药的结构如式(I)所示；
Figure FDA0003006618060000013
其中：m为1-300之间的整数；n为1-300之间的整数；R为喜树碱或喜树碱衍生物，所述喜树碱的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003006618060000021
喜树碱衍生物中第一种喜树碱衍生物如式(III)所示、第二种喜树碱衍生物如式(IV)所示、第三种喜树碱衍生物如式(V)所示；
Figure FDA0003006618060000022
所述喜树碱或第一种喜树碱衍生物、第二种喜树碱衍生物、第三种喜树碱衍生物通过羟基与聚合物连接。
2.根据权利要求1所述的一种粒径可变的纳米诊疗剂，其特征在于所述氧化铁纳米粒子为四氧化三铁纳米粒子或三氧化二铁纳米粒子。
3.根据权利要求1所述的一种粒径可变的纳米诊疗剂，其特征在于所述光敏剂为焦脱镁叶绿酸-a，2-((1’-正己氧基)乙基)-2-二乙烯基-焦脱镁叶绿酸-a，二氢卟吩e6，或具有式(VII)所示结构的化合物：
Figure FDA0003006618060000023
4.权利要求1-3之的一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将聚合物前药修饰的氧化铁纳米粒子分散于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的分散液A；
2)将光敏剂溶于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的溶液B；
3)将酸性敏感的两亲性聚合物溶于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.1mg/mL～10mg/mL的溶液C；
4)将分散液A，溶液B和溶液C按照体积比1：0.1～10：0.1～10的比例混合，得到分散液D，在超声波作用下，按照分散液D与去离子水体积比1：1～10的比例将分散液D滴加到去离子中，通过透析除去第二种有机溶剂，得到粒径可变的纳米诊疗剂。
5.根据权利要求4所述的一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法,其特征在于，所述步骤1)，2)与3)中第二种有机溶剂相同。
6.根据权利要求5所述的一种粒径可变的纳米诊疗剂的制备方法,其特征在于，所述第二种有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。
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